GALAD-Modell für das hepatozelluläre Karzinom (HCC)

Klinischer Hintergrund

Die Überwachung (Surveillance) von Patientinnen und Patienten mit Zirrhose mittels Sonografie und AFP hat eine begrenzte Sensitivität: Bis zu 30 bis 40 Prozent der Tumoren (hepatozelluläres Karzinom, HCC) werden trotz durchgeführter Überwachung erst in einem späten Stadium entdeckt [2]. Das GALAD-Modell kombiniert mehrere Serumbiomarker mit demografischen Variablen zu einer objektiven Wahrscheinlichkeitsberechnung, um die Früherkennung gegenüber AFP allein zu verbessern. Es ergänzt die bildgebende Diagnostik, ersetzt sie aber nicht. Die klinische Frage, die es beantwortet, lautet: Wie hoch ist bei einer Patientin oder einem Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die bzw. der bereits in Überwachung ist, die Wahrscheinlichkeit, dass derzeit ein HCC vorliegt?

Berechnung des GALAD-Modells

Das GALAD-Modell berechnet aus fünf Variablen einen Log-Odds-Wert (Z) und wandelt ihn in eine Wahrscheinlichkeit um:

$$Z = -10{,}08 + 0{,}09 \times \text{Alter} + 1{,}67 \times \text{Geschlecht} + 2{,}34 \times \log_{10}(\text{AFP}) + 0{,}04 \times \log_{10}(\text{AFP-L3$$

Dabei gilt Geschlecht = 1 für Männer und 0 für Frauen; AFP wird in ng/mL angegeben, die AFP-L3-Fraktion in Prozent und DCP (PIVKA-II) in mAU/mL. Die Wahrscheinlichkeit ergibt sich aus der logistischen Funktion:

$$P = \frac{e^Z}{1 + e^Z}$$

Das Modell wurde in einer britischen monozentrischen Fall-Kontroll-Kohorte mit insgesamt 670 Patientinnen und Patienten mit chronischer Lebererkrankung ohne HCC oder mit HCC entwickelt [1]. Das Serum wurde prospektiv gesammelt und mittels logistischer Regression analysiert, um unabhängige Prädiktoren zu identifizieren. Das endgültige Modell wurde in unabhängigen Datensätzen desselben und eines externen Zentrums validiert [1]. Das Akronym GALAD steht für Gender, Age, Lectin-reactive AFP (AFP-L3), AFP und Des-carboxy-prothrombin (DCP).

Interpretation in der Praxis

Da der Rechner eine Wahrscheinlichkeit und keine binäre Klassifikation liefert, wird ein Schwellenwert benötigt, um zu entscheiden, ab wann das Ergebnis eine weitere Abklärung nach sich ziehen soll. Es wurden mehrere Schwellenwerte publiziert, die je nach klinischem Kontext unterschiedlichen Kompromissen zwischen Sensitivität und Spezifität entsprechen:

Der in publizierten Studien am häufigsten verwendete Schwellenwert ist Z = −0,63, entsprechend einer Wahrscheinlichkeit von etwa 35 Prozent [3]. Eine Wahrscheinlichkeit oberhalb dieses Niveaus sollte eine zeitnahe kontrastmittelverstärkte Bildgebung (CT oder MRT) nach sich ziehen, insbesondere wenn die Sonografie unklar oder nicht durchgeführt worden ist. Niedrigere Schwellenwerte bis hinunter zu 20 Prozent ergeben eine höhere Sensitivität auf Kosten der Spezifität und wurden in der prospektiven Phase-III-Studie verwendet, um die Früherkennung zu maximieren [4,5].

Eine Patientin oder ein Patient, die bzw. der zu einem Zeitpunkt unter dem Schwellenwert liegt, muss die regelmäßige Überwachung fortsetzen. Ein heute negativer GALAD-Wert schließt nicht aus, dass bei der nächsten Kontrolle eine Läsion auftritt. In der US-amerikanischen Validierungskohorte verbesserte sich die Leistung, wenn GALAD mit der Sonografie zu einem kombinierten Score (GALADUS) verbunden wurde, AUC 0,98 (95-%-KI 0,96 bis 0,99) [2]; diese Kombination setzt jedoch voraus, dass beide Untersuchungen zum selben Zeitpunkt durchgeführt werden.

Validierung und Leistungsfähigkeit

In einer US-amerikanischen multizentrischen Validierung (Yang et al.) wurden zwei Kohorten analysiert: eine monozentrische Kohorte der Mayo Clinic mit 111 HCC und 180 Kontrollen mit Zirrhose oder chronischer Hepatitis B sowie eine multizentrische Kohorte des Early Detection Research Network (EDRN) mit 233 frühen HCC und 412 Zirrhosekontrollen [2]. In der monozentrischen Kohorte betrug die AUC 0,95 (95-%-KI 0,93 bis 0,97) für alle HCC und 0,92 (95-%-KI 0,88 bis 0,96) für BCLC 0-A. In der EDRN-Kohorte lag die AUC bei 0,88 (95-%-KI 0,85 bis 0,91). GALAD war der Sonografie mit einer AUC von 0,82 signifikant überlegen (P < 0,01) [2]. Subgruppenanalysen zeigten, dass GALAD auch bei Patientinnen und Patienten mit AFP-negativen Tumoren gut abschnitt (Sensitivität 89 Prozent) und dass die Leistung im Gegensatz zur Sonografie weder durch Aszites noch durch eine hohe Child-Turcotte-Pugh-Klasse beeinträchtigt wurde [2].

Eine Metaanalyse von 15 Originalstudien mit insgesamt 19.021 Patientinnen und Patienten und 4.515 HCC-Fällen ergab für alle HCC eine gepoolte Sensitivität von 0,82 (95-%-KI 0,78 bis 0,85), eine Spezifität von 0,89 (95-%-KI 0,85 bis 0,91) und eine AUC von 0,92 (95-%-KI 0,89 bis 0,94) [3]. Für BCLC 0/A lagen die gepoolte Sensitivität bei 0,73 (95-%-KI 0,66 bis 0,79) und die AUC bei 0,86 (95-%-KI 0,82 bis 0,88). Zum Vergleich: AFP allein erkannte nur 38 Prozent der frühen HCC, bei einer AUC von 0,70 (95-%-KI 0,66 bis 0,74) [3]. GALAD schnitt in Subgruppen mit Hepatitis C und nichtviraler Lebererkrankung besser ab als bei Hepatitis B [3].

In der prospektiven HEDS-Kohorte (El-Serag et al.), einer Phase-III-Biomarkerstudie mit 1.485 Patientinnen und Patienten mit Zirrhose, von denen 119 ein HCC entwickelten, betrug die AUARC von GALAD 0,79 [4]. Bei einem Schwellenwert, der einer falsch-positiven Rate von 18,1 Prozent entsprach (Z = −1,36), lagen Sensitivität und Spezifität 6 Monate vor der Diagnose bei 65 bzw. 82 Prozent [4,5]. Das ist deutlich weniger als in den Fall-Kontroll-Studien und spiegelt die tatsächliche klinische Herausforderung der longitudinalen Überwachung wider.

Eine Expertenübersicht der American Gastroenterological Association aus dem Jahr 2026 kommt zu dem Schluss, dass GALAD und ähnliche Biomarkermodelle noch nicht für den breiten klinischen Einsatz bereit sind und dass laufende Studien, unter anderem TRACER, ihre Rolle klären müssen [5].

Einschränkungen

Das GALAD-Modell gilt für Patientinnen und Patienten mit chronischer Lebererkrankung, überwiegend Zirrhose. Es ist weder für Gesunde noch für Patientinnen und Patienten ohne zugrunde liegende Lebererkrankung validiert, mit Ausnahme der chronischen Hepatitis B, bei der einige Studien auch nichtzirrhotische Patientinnen und Patienten eingeschlossen haben [2].

Eine Warfarin-Therapie erhöht DCP unabhängig von einem HCC und kann falsch-positive Ergebnisse verursachen. Patientinnen und Patienten unter Warfarin wurden aus den Validierungsstudien ausgeschlossen [2]. Bei dekompensierter Zirrhose (Child-Turcotte-Pugh C) oder kurzer erwarteter Überlebenszeit ist eine Überwachung nicht sinnvoll und damit auch GALAD nicht.

Die Biomarker sind assayabhängig. GALAD wurde für alle drei Biomarker mit dem Immunoassay-Analysator µTASWako i30 von Wako/Eisai entwickelt, und die Ergebnisse lassen sich ohne unabhängige Validierung nicht auf andere Analyseplattformen übertragen. AFP kann bei Hepatitisexazerbation, Schwangerschaft und Keimzelltumoren der Gonaden erhöht sein, was das Modell beeinflussen kann, auch wenn die Kombination mit AFP-L3 und DCP dies teilweise ausgleicht.

Die meisten Validierungen beruhen auf Fall-Kontroll-Designs, die die Diskrimination im Vergleich zur prospektiven Überwachung systematisch überschätzen. Prospektive Daten zeigen eine AUC von etwa 0,79 [4,5], deutlich weniger als die 0,92 bis 0,95, die in Fall-Kontroll-Kohorten beobachtet werden [2,3].

Internationale Leitlinien (EASL 2018, AASLD 2018) empfehlen bei Zirrhose die sonografische Überwachung im Abstand von sechs Monaten; GALAD ergänzt diese Strategie, ersetzt sie jedoch nicht. AFP-L3 und DCP sind zudem nicht an allen Laborstandorten verfügbar, was den routinemäßigen Einsatz außerhalb spezialisierter Zentren einschränkt.

Quellen

1. Johnson PJ et al. The detection of hepatocellular carcinoma using a prospectively developed and validated model based on serological biomarkers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014. PMID: 24220911
2. Yang JD et al. GALAD Score for Hepatocellular Carcinoma Detection in Comparison to Liver Ultrasound and Proposal of GALADUS Score. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2019. PMID: 30464023
3. Guan MC et al. The Performance of GALAD Score for Diagnosing Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med 2023. PMID: 36769597
4. El-Serag HB et al. HES V2.0 validation and performance compared to GALAD and ASAP in the HEDS cohort. J Hepatol 2026. PMID: 41043723
5. Rich NE et al. AGA Clinical Practice Update on Risk Stratification and Emerging Surveillance Strategies for Hepatocellular Carcinoma: Expert Review. Gastroenterology 2026. PMID: 42017860