Genetically Inspired Prognostic Scoring System (GIPSS) für die primäre Myelofibrose (PMF)

Klinischer Hintergrund

Die primäre Myelofibrose (PMF) ist eine myeloproliferative Neoplasie mit ausgeprägt heterogener Prognose, bei der die mediane Überlebenszeit von unter zwei Jahren bis zu über zwanzig Jahren reichen kann. Die zentrale Behandlungsentscheidung betrifft die Frage, ob der Patientin oder dem Patienten eine allogene Stammzelltransplantation angeboten werden soll. Sie ist die einzige potenziell kurative Therapie, geht aber mit erheblicher transplantationsassoziierter Morbidität und Mortalität einher. Die Entscheidung erfordert eine individuelle Abwägung zwischen dem krankheitsbedingten Risiko und dem Transplantationsrisiko.

Zur Unterstützung dieser Entscheidung wurden mehrere prognostische Modelle entwickelt. IPSS und DIPSS beruhen ausschließlich auf klinischen und laborchemischen Variablen, während MIPSS70 und MIPSS70-plus Mutationsdaten und Karyotyp integrieren. GIPSS (Genetically Inspired Prognostic Scoring System) nimmt eine besondere Nische ein: Es ist das einzige etablierte System, das die Überlebenswahrscheinlichkeit ausschließlich anhand genetischer Marker abschätzt, ohne klinische Variablen. Es ist besonders nützlich, wenn klinische Daten unvollständig sind oder wenn subjektive Beurteilungen von Allgemeinsymptomen vermieden werden sollen, setzt aber voraus, dass sowohl eine Knochenmarkzytogenetik als auch eine Mutationsanalyse (NGS) verfügbar sind [1, 2].

Berechnung des GIPSS

Der GIPSS beruht auf sechs genetischen Variablen, die in der multivariablen Analyse als unabhängige Prädiktoren für ein schlechteres Überleben identifiziert wurden. Der Score wird wie folgt berechnet:

$$\text{GIPSS} = \text{Karyotyp}$${\text{VHR}=2,,\text{ungünstig}=1,,\text{günstig}=0} + \text{Fehlen von Typ-1-/Typ-1-ähnlicher CALR} + \text{ASXL1}{\text{mutiert}=1} + \text{SRSF2}{\text{mutiert}=1} + \text{U2AF1 Q157}{\text{mutiert}=1}

Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 6 und teilt die Patientinnen und Patienten in vier Risikogruppen ein: niedrig (0 Punkte), intermediär-1 (1 Punkt), intermediär-2 (2 Punkte) und hoch (≥3 Punkte).

Die Ableitungskohorte bestand aus 641 Patientinnen und Patienten mit PMF, für die sowohl Zytogenetik als auch Mutationsstatus vorlagen. Sie wurden an der Mayo Clinic, Rochester, USA (n = 488) und an der Universität Florenz, Italien (n = 153) rekrutiert [1]. Das mediane Alter betrug 63 Jahre, und 64 % waren Männer. Die Verteilung der Treibermutationen war: 57 % JAK2, 19 % Typ-1-/Typ-1-ähnliche CALR, 5 % Typ-2-/Typ-2-ähnliche CALR, 7 % MPL und 12 % triple-negativ. Die zytogenetische Risikoverteilung nach dem revidierten dreistufigen System war günstig bei 78 %, ungünstig bei 15 % und sehr hohes Risiko (VHR) bei 7 %. Die Mutationshäufigkeiten betrugen 38 % für ASXL1, 14 % für SRSF2 und 8 % für U2AF1 Q157. EZH2 und IDH1/2 wurden nicht in das Modell aufgenommen, da sie in der multivariablen Analyse nicht signifikant blieben [1].

Die der Punktevergabe zugrunde liegenden Hazard Ratios waren: VHR-Karyotyp HR 3,1 (95 %-KI 2,1 bis 4,3), ungünstiger Karyotyp HR 2,1 (1,6 bis 2,7), Fehlen einer Typ-1-/Typ-1-ähnlichen CALR-Mutation HR 2,1 (1,6 bis 2,9), ASXL1 HR 1,8 (1,5 bis 2,3), SRSF2 HR 2,4 (1,9 bis 3,2) und U2AF1 Q157 HR 2,4 (1,7 bis 3,3) [1].

Interpretation in der Praxis

Die Risikogruppen der Ableitungskohorte korrelierten mit deutlich unterschiedlichem Überleben [1]:

Die aktualisierten Empfehlungen von EBMT/ELN aus dem Jahr 2024 sehen vor, dass bei Patientinnen und Patienten mit DIPSS intermediär-2 oder hohem Risiko bzw. mit hohem Risiko nach MIPSS70/MIPSS70-plus eine allogene Stammzelltransplantation erwogen werden sollte [3]. Der GIPSS wird in diesen Empfehlungen nicht ausdrücklich als primäre Entscheidungsgrundlage für die Transplantation genannt, das Modell kann aber als ergänzende Risikostratifizierung dienen, insbesondere wenn klinische Variablen fehlen. Eine externe Validierung zeigte, dass Patientinnen und Patienten, die nach GIPSS als intermediär-2 oder hohes Risiko klassifiziert wurden und eine allogene Transplantation erhielten, ein besseres Überleben hatten als nicht transplantierte [4].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Der GIPSS wurde in der Ableitungsstudie intern mittels Bootstrap-Resampling (100 Iterationen) validiert, wobei die Konfidenzintervalle der Hazard Ratios zwischen den Risikogruppen stabil blieben [1]. Das Modell wurde zudem getrennt auf die Mayo- und die Florenz-Kohorte sowie auf Patientinnen und Patienten im Alter von ≤70 Jahren (Transplantationsalter) angewendet, wobei die Risikodiskrimination erhalten blieb. In der italienischen Kohorte konnte jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen niedrigem und intermediär-1-Risiko nachgewiesen werden, was auf eine unzureichende Stichprobengröße (n = 153) zurückgeführt wurde [1].

Der Vergleich mit anderen Modellen erfolgte mittels Akaike-Informationskriterium (AIC) und ROC-Analyse für die Vorhersage der 10-Jahres-Mortalität. Der GIPSS schnitt vergleichbar zum MIPSS70-plus und dem DIPSS gegenüber überlegen ab [1].

Eine externe Validierung wurde am Moffitt Cancer Center an 266 molekular charakterisierten Myelofibrose-Patientinnen und -Patienten durchgeführt [4]. Der GIPSS unterschied signifikant zwischen den vier Risikogruppen. In dieser Kohorte wurde eine Gruppe von 39 Patientinnen und Patienten identifiziert, bei denen GIPSS und DIPSS um ≥2 Risikogruppen voneinander abwichen. Patientinnen und Patienten, die durch den GIPSS höher eingestuft wurden (genetisches Hochrisiko), hatten ein schlechteres leukämiefreies Überleben als diejenigen, die durch den DIPSS höher eingestuft wurden (klinisches Hochrisiko). Dies spricht dafür, dass der GIPSS prognostische Information enthält, die der DIPSS nicht erfasst [4]. Diese Studie zeigte außerdem, dass der GIPSS sowohl bei primärer als auch bei sekundärer Myelofibrose funktioniert, obwohl das Modell ursprünglich für die PMF abgeleitet wurde [4].

In einer asiatischen Kohorte des National Taiwan University Hospital wurde der GIPSS zusammen mit mehreren anderen Scoring-Systemen validiert [5]. Der GIPSS zeigte eine überlegene Risikostratifizierung bei vergleichbarem C-Index, aber niedrigeren AIC- und BIC-Werten als andere Modelle, was auf eine bessere Modellanpassung hinweist. Die Konkordanz zwischen den verschiedenen Scoring-Systemen war insgesamt gering (Cohens κ < 0,4), was unterstreicht, dass die Modelle nicht austauschbar sind [5].

Einschränkungen

Der GIPSS verwendet ausschließlich genetische Variablen und berücksichtigt daher keine klinischen und laborchemischen Parameter wie Anämie, Thrombozytopenie, zirkulierende Blasten und Allgemeinsymptome. Das ist zugleich die Stärke und die Einschränkung des Modells. Bei einer Patientin oder einem Patienten mit günstiger Genetik, aber ausgeprägter Zytopenie oder hohem Blastenanteil kann das Risiko vom GIPSS unterschätzt werden. Umgekehrt kann das Risiko bei ungünstiger Genetik und gutem klinischem Zustand überschätzt werden. In der klinischen Praxis sollte der GIPSS daher nicht als alleinige Grundlage für Transplantationsentscheidungen dienen, sondern als Ergänzung zu DIPSS oder MIPSS70, sofern diese Daten verfügbar sind [2, 3].

Das Modell setzt sowohl die Knochenmarkzytogenetik als auch ein NGS-Panel voraus. Die Knochenmarkaspiration misslingt bei der PMF wegen der Fibrose häufig ("Punctio sicca", "dry tap"), was die Bestimmung des Karyotyps erschweren kann. Peripheres Blut kann für die Mutationsanalyse verwendet werden, nicht immer aber für die Zytogenetik, was die Anwendbarkeit einschränken kann [2].

TP53-Mutationen, die bei etwa 5 % der Patientinnen und Patienten mit Myelofibrose vorkommen und mit einem schlechteren Überleben assoziiert sind, sind im GIPSS nicht enthalten [5]. Patientinnen und Patienten mit TP53-Mutation können daher unterschätzt werden, insbesondere wenn sie die im GIPSS enthaltenen Mutationen nicht aufweisen.

Der GIPSS wurde für die PMF abgeleitet, die externe Validierung aus Moffitt zeigte jedoch, dass das Modell auch bei sekundärer Myelofibrose gut abschneidet [4]. Dies sollte dennoch mit Vorsicht interpretiert werden, da die Ableitungskohorte ausschließlich PMF umfasste.

EZH2- und IDH1/2-Mutationen wurden untersucht, aber wegen fehlender unabhängiger prognostischer Signifikanz in der multivariablen Analyse nicht in das Modell aufgenommen [1]. Dies kann eine Folge der geringen Häufigkeit (7 bzw. 4 %) und der damit begrenzten statistischen Power sein und bedeutet nicht, dass die Mutationen biologisch bedeutungslos wären.

Quellen

1. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, m.fl. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia 2018;32(7):1631-42. PMID: 29654267
2. Duminuco A, Nardo A, Giuffrida G, m.fl. Myelofibrosis and Survival Prognostic Models: A Journey between Past and Future. J Clin Med 2023;12(6):2188. PMID: 36983189
3. Kröger N, Bacigalupo A, Barbui T, m.fl. Indication and management of allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation in myelofibrosis: updated recommendations by the EBMT/ELN International Working Group. Lancet Haematol 2024;11(1):e62-e74. PMID: 38061384
4. Kuykendall AT, Talati C, Padron E, m.fl. Genetically inspired prognostic scoring system (GIPSS) outperforms dynamic international prognostic scoring system (DIPSS) in myelofibrosis patients. Am J Hematol 2019;94(1):87-92. PMID: 30390311
5. Chang YS, Wang YH, Wei CH, m.fl. Comprehensive Characterization of Overt Myelofibrosis in an Asian Cohort: Phenotype, Mutation Landscape and Discordance Among Scoring Systems. Hematol Oncol 2025;43(1):e70040. PMID: 39853812