Mutation-Enhanced International Prognostic Score System (MIPSS70)

Klinischer Hintergrund

MIPSS70 wurde entwickelt, um Patientinnen und Patienten mit primärer Myelofibrose im transplantationsfähigen Alter hinsichtlich ihres Risikos zu stratifizieren und damit den Zeitpunkt der Überweisung zur allogenen Stammzelltransplantation zu steuern. Frühere Modelle wie IPSS und DIPSS beruhen ausschließlich auf klinischen Variablen und enthalten keine molekularen Informationen. Als CALR-Mutationen und Mutationen mit hohem molekularem Risiko (ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1/2) als unabhängige prognostische Faktoren für das Überleben identifiziert wurden, wurde der Bedarf an einem integrierten Modell offensichtlich [2]. Die allogene Transplantation ist die einzige Behandlung mit kurativem Potenzial bei primärer Myelofibrose, ist aber mit erheblicher behandlungsassoziierter Mortalität und Morbidität verbunden, weshalb eine verlässliche Risikostratifizierung entscheidend ist, um den Eingriff zu begründen [2].

Berechnung des MIPSS70

MIPSS70 umfasst neun Variablen: sechs klinische und drei genetische. Der Score wird wie folgt berechnet:

$$\text{MIPSS70} = \mathbf{1}$${[\text{Hb}<10]} + 2\cdot\mathbf{1}{[\text{Leuk}>25]} + 2\cdot\mathbf{1}{[\text{Thrombo}<100]} + \mathbf{1}{[\text{Blasten}\geq 2]} + \mathbf{1}{[\text{Fibrose}\geq 2]} + \mathbf{1}{[\text{Konstitutionelle Symptome}]} + \mathbf{1}{[\text{CALR Typ 1 fehlt}]} + \mathbf{1}{[1\text{ HMR}]} + 2\cdot\mathbf{1}_{[\geq 2\text{ HMR}]}

Hämoglobin wird in g/dL angegeben, Leukozyten- und Thrombozytenzahl in ×10⁹/L, zirkulierende Blasten in Prozent. Mutationen mit hohem molekularem Risiko (HMR) umfassen ASXL1, EZH2, SRSF2 und IDH1/2. Eine Leukozytose über 25×10⁹/L, Thrombozyten unter 100×10⁹/L und zwei oder mehr HMR-Mutationen erhalten aufgrund höherer Hazard Ratios in der Entwicklungskohorte die doppelte Punktzahl (2); die übrigen Variablen ergeben jeweils 1 Punkt [2].

Die Entwicklungskohorte umfasste 805 Patientinnen und Patienten mit manifester primärer Myelofibrose im Alter von ≤70 Jahren, rekrutiert an italienischen Zentren und an der Mayo Clinic (Rochester, MN) [1]. Die Kohorte wurde in zwei unabhängige Trainings- und Validierungsdatensätze geteilt. Mit einem multivariablen Cox-Modell wurden aus 22 Kandidatenvariablen die neun ausgewählt, die unabhängig das Gesamtüberleben vorhersagten [1]. Es wurden drei Risikokategorien definiert: niedrig (0-1 Punkte), intermediär (2-4 Punkte) und hoch (≥5 Punkte) [1, 2].

Interpretation in der Praxis

Patientinnen und Patienten mit niedrigem Risiko haben ein medianes Überleben von knapp drei Jahrzehnten und sollten nach MIPSS70 nicht zur Transplantation überwiesen werden. Bei intermediärem Risiko müssen biologisches Alter, Komorbidität, Spenderverfügbarkeit und Krankheitsprogression individuell abgewogen werden. Ein hohes Risiko entspricht einem 5-Jahres-Überleben von unter 30% ohne Transplantation und stellt nach den Empfehlungen der EBMT/ELN von 2024 eine Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation dar [3]. Die Empfehlungen nennen außerdem ein intermediäres Risiko 2 oder ein hohes Risiko nach DIPSS sowie ein niedriges bzw. intermediäres Risiko nach MTSS (Myelofibrosis Transplant Scoring System) als alternative Indikationen [3].

Validierung und Leistungsfähigkeit

In der Entwicklungsstudie wurde das Modell intern in einer separaten Kohorte validiert, wobei die Risikotrennung erhalten blieb [1]. In der Mayo-Clinic-Kohorte lag das 5-Jahres-Überleben bei 96%, 67% bzw. 34% für niedriges, intermediäres und hohes Risiko, wobei das mediane Überleben nicht erreicht wurde bzw. 6,3 und 3,1 Jahre betrug [2]. Bei Anwendung von MIPSS70 auf Patientinnen und Patienten aller Altersgruppen in der italienischen Kohorte behielt das Modell seine Diskriminationsfähigkeit: Das 5-Jahres-Überleben betrug 91%, 56% bzw. 23% für die drei Risikokategorien [2].

Eine chinesische Validierungsstudie bewertete MIPSS70-plus (das den Karyotyp einbezieht) bei 113 Patientinnen und Patienten mit primärer Myelofibrose und zeigte, dass das Modell DIPSS in der Vorhersagekraft übertraf [4]. GIPSS, ein genetikbasiertes Modell ohne klinische Variablen, schnitt nach konventionellen Maßen der Vorhersagegenauigkeit vergleichbar mit MIPSS70-plus ab [2]. Tefferi schlägt ein stufenweises Vorgehen vor, bei dem man mit GIPSS beginnt und bei Bedarf mit MIPSS70+ Version 2.0 ergänzt; insbesondere kann ein hohes Risiko nach GIPSS direkt als Indikation für die Überweisung zur Transplantation dienen, ohne weitere Risikomodellierung [2].

Einschränkungen

MIPSS70 gilt nur für Patientinnen und Patienten im Alter von ≤70 Jahren mit manifester primärer Myelofibrose. Es kann nicht bei präfibrotischer PMF, bei Post-PV- oder Post-ET-Myelofibrose oder bei Patientinnen und Patienten ohne Zugang zur Next-Generation-Sequenzierung für den CALR- und HMR-Mutationsstatus angewendet werden.

Dem Modell fehlt der Karyotyp. MIPSS70-plus bezieht zusätzlich den ungünstigen Karyotyp ein und unterscheidet vier Risikokategorien, darunter eine Gruppe mit sehr hohem Risiko, deren 5-Jahres-Überleben bei 7% liegt [1, 2]. MIPSS70+ Version 2.0 führt geschlechts- und schweregradadaptierte Hämoglobinschwellen, den Karyotyp mit sehr hohem Risiko und U2AF1 als zusätzliche HMR-Mutation ein und unterscheidet fünf Risikokategorien [2]. Wenn Karyotypdaten verfügbar sind, sollten diese umfassenderen Modelle dem MIPSS70 vorgezogen werden [2].

Das Risiko ist nicht statisch. Der Score sollte bei Krankheitsprogression, steigenden Blasten oder neuem Mutationsstatus neu berechnet werden, mindestens jedoch jährlich, solange keine Transplantation erfolgt ist.

Quellen

1. Guglielmelli P et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol 2018. PMID: 29226763
2. Tefferi A et al. Myelofibrosis Treatment Algorithm 2018. Blood Cancer J 2018. PMID: 30065290
3. Kröger N et al. Indication and management of allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation in myelofibrosis: updated recommendations by the EBMT/ELN International Working Group. Lancet Haematol 2024. PMID: 38061384
4. Yan X et al. Evaluation of the prognostic value of MIPSS70-plus in Chinese patients with primary myelofibrosis. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 2021. PMID: 33677863