International Consensus Classification (ICC), diagnostische Kriterien der primären Myelofibrose (PMF)

Klinischer Hintergrund

Die Diagnose einer primären Myelofibrose (PMF) wird nicht anhand eines einzelnen Tests gestellt. Die Erkrankung reicht von einem prämyelofibrotischen Stadium mit diskreter Knochenmarkveränderung und Thrombozytose, das leicht mit einer essenziellen Thrombozythämie (ET) verwechselt wird, bis zu einer ausgeprägten fibrotischen Erkrankung mit Splenomegalie, Anämie und Leukoerythroblastose. Die Entscheidung, ob ein Patient eine PMF oder eine ET hat, ist nicht akademisch: Die beiden Entitäten unterscheiden sich in Thromboserisiko, Progressionsgeschwindigkeit zur Fibrose und Überleben und damit in der Wahl der zytoreduktiven Therapie und der Intensität der Nachsorge [4,5].

Die International Consensus Classification (ICC) wurde 2022 als Aktualisierung der revidierten 4. Auflage der WHO-Klassifikation (WHO-HAEM4R) veröffentlicht, mit dem Ziel, morphologische, klinische und genetische Daten besser zu definierbaren Krankheitsentitäten zu integrieren [1]. Die Kriterien für die PMF beruhen auf einem multiparametrischen Ansatz, bei dem die Knochenmarkmorphologie der Eckpfeiler bleibt, bei dem aber genetische Marker (JAK2, CALR, MPL) und klinische Befunde berücksichtigt werden, um die Klonalität zu sichern und eine reaktive Fibrose auszuschließen [2].

Berechnung der International Consensus Classification

Die diagnostischen Kriterien der ICC für die PMF sind als Checkliste mit drei Hauptkriterien und vier Nebenkriterien aufgebaut. Die Diagnose erfordert, dass alle drei Hauptkriterien erfüllt sind plus mindestens eines von vier Nebenkriterien, möglichst bestätigt bei zwei aufeinanderfolgenden Beurteilungen [1].

Hauptkriterien:

1. Megakaryozytäre Proliferation und Atypie mit Retikulin-/Kollagenfibrose (Grad $\geq$2). Die Megakaryozyten zeigen eine atypische Morphologie (große Zellen mit unregelmäßigen, hyperlobulierten Kernen, häufig in dichten Clustern), und das Mark weist eine Fibrose Grad 2 oder 3 nach dem etablierten semiquantitativen System auf (Grad 0 = normales Retikulin, Grad 3 = ausgeprägte Kollagenfibrose). Für die prämyelofibrotische PMF (pre-PMF) gilt eine Fibrose Grad 0 oder 1, die megakaryozytäre Atypie ist jedoch weiterhin erforderlich.
2. Erfüllt nicht die ICC-Kriterien einer anderen myeloischen Neoplasie (CML, PV, ET, MDS u. a.). Dies ist ein Ausschlusskriterium: BCR::ABL1 darf nicht vorliegen, und die Kriterien für Polycythaemia vera oder essenzielle Thrombozythämie dürfen nicht erfüllt sein.
3. JAK2-, CALR- oder MPL-Mutation liegt vor, oder ein anderer klonaler Marker liegt vor, oder es gibt keine Hinweise auf eine reaktive Markfibrose. Die Klonalität kann also entweder durch den Nachweis einer bekannten Treibermutation gesichert werden oder, falls keine Mutation vorliegt, dadurch, dass eine reaktive Fibrose (Infektion, Autoimmunerkrankung, metastasierender Tumor u. a.) ausgeschlossen werden kann.

Nebenkriterien (mindestens eines erforderlich):

1. Anämie, die nicht durch eine gleichzeitige Erkrankung erklärt werden kann
2. Leukozytose $\geq 11 \times 10^9$/L
3. Palpable Splenomegalie
4. LDH oberhalb der oberen Normgrenze

Die Kriterien wurden nicht aus einem statistischen Modell mit einer definierten Kohorte abgeleitet, sondern in einem Konsensusprozess innerhalb eines klinischen Beratungsgremiums (Clinical Advisory Committee) erarbeitet, das aus Hämatopathologen, Hämatologen, Onkologen und Genetikern bestand. Grundlage waren kumulierte klinische, morphologische und genetische Daten aus früheren WHO-Klassifikationen (2001, 2008, 2016) sowie neue Evidenz zur Rolle der Treibermutationen [1,2]. Die Entität der prämyelofibrotischen PMF wurde bereits in der WHO-Klassifikation 2001 eingeführt und seither schrittweise verfeinert; die ICC 2022 stellt die bisher aktuellste Definition dar [2].

Interpretation in der Praxis

Die Kriterien sind ihrer Natur nach binär: Entweder ist die Diagnose PMF erfüllt oder nicht. Das Ergebnis entscheidet jedoch über zwei klinisch maßgebliche Fragen.

Der Unterschied zwischen pre-PMF und ET ist durch prospektive Daten klinisch gestützt. In einer Kohorte von 131 Patienten mit Thrombozytose, die nach WHO-Kriterien neu klassifiziert wurden, hatte die frühe PMF eine signifikant höhere Thromboserate als die ET, sowohl in der Anamnese (22 % gegenüber 8 %) als auch bei Diagnosestellung (15,2 % gegenüber 1,6 %) [5]. Die prämyelofibrotische PMF wies ein 15-Jahres-Thromboserisiko von 48 % auf, verglichen mit 17 % bei der ET. Dieser Unterschied begründet, warum eine sorgfältige morphologische Klassifikation keine akademische Übung ist.

Ergänzende Hinweise zur Anwendung

Die Treibermutationen JAK2, CALR und MPL kommen auch bei der ET vor und trennen daher PMF und ET nicht voneinander; die Abgrenzung beruht auf der Knochenmarkmorphologie. Die Biopsie sollte deshalb vor Beginn einer zytoreduktiven Therapie entnommen werden. Die Fibrosegradierung folgt dem europäischen Konsensusschema (MF-0 bis MF-3). Bei der Risikostratifizierung der PMF werden zusätzlich zu den klinischen Parametern auch Hochrisikomutationen wie ASXL1, EZH2, SRSF2 und IDH1/2 berücksichtigt (MIPSS70).

Validierung und Leistungsfähigkeit

Anders als ein Vorhersagemodell haben die ICC-Kriterien keine c-Statistik und keine AUC im klassischen Sinn. Ihre Leistungsfähigkeit wird stattdessen an der Reproduzierbarkeit gemessen, das heißt daran, wie gut unabhängige Pathologen zur selben Diagnose gelangen, sowie an der Übereinstimmung mit der parallelen WHO-Klassifikation.

Reproduzierbarkeit. Eine verblindete multizentrische Auswertung mit fünf Expertengruppen berichtete bei 2033 Patienten mit mutmaßlicher ET eine Übereinstimmung von 82 %, sofern standardisierte Anforderungen an Probengewinnung und Probenhandhabung eingehalten wurden [2]. Eine kleinere Kohorte mit 655 Fällen zeigte dagegen nur 63 % Konkordanz, was die Autoren teilweise auf mangelnde Erfahrung mit den Kriterien und unzureichende Probenqualität zurückführen [2]. Eine frühere Studie mit 370 nach PVSG-Kriterien definierten ET-Patienten, die von drei erfahrenen Hämatopathologen beurteilt wurden, fand eine "substantial interobserver variability", insbesondere bei der Megakaryozytenmorphologie und bei der Gesamtdiagnose [3]. Der Retikulingrad war der stärkste Einzelprädiktor für die diagnostische Kategorie. In dieser Kohorte konnten keine Unterschiede bei Überleben, Thrombose oder Transformation zwischen Patienten gezeigt werden, die als pre-PMF beziehungsweise als "echte ET" klassifiziert wurden, was die Autoren als Argument gegen die Validität der morphologischen Unterscheidung werteten [3]. Spätere Studien mit längerer Nachbeobachtung haben jedoch Unterschiede im Thromboserisiko gezeigt [5].

Übereinstimmung mit der WHO-Klassifikation, 5. Auflage. Die WHO veröffentlichte 2022 parallel zur ICC ihre 5. Auflage (WHO-HAEM5). Ein vergleichender Überblick stellt fest, dass die Kriterien für die klassischen MPN (ET, PMF, PV) zwischen ICC und WHO-HAEM5 weitgehend identisch sind [4]. Der einzige deutliche Unterschied besteht darin, dass die WHO-HAEM5 die Leukoerythroblastose als Nebenkriterium für die pre-PMF aufführt, was die ICC nicht tut. Die Autoren des Vergleichs, zu denen mehrere der ursprünglichen Urheber der Kriterien gehören, halten diese Ergänzung für nicht gerechtfertigt [2]. In der Praxis bedeutet dies, dass ein Patient mit Leukoerythroblastose die WHO-HAEM5-Kriterien für die pre-PMF erfüllen kann, ohne die ICC-Kriterien zu erfüllen, im Übrigen sind die Klassifikationen jedoch austauschbar.

Einschränkungen

Morphologische Subjektivität. Das gesamte Kriterienwerk beruht auf der Qualität der Knochenmarkbiopsie und der Erfahrung des Pathologen. Die ICC betont ausdrücklich, dass die Biopsie mindestens 1,5 cm lang, artefaktfrei und im richtigen Winkel zur Kortikalis entnommen sein sowie von Aspirat und Ausstrich begleitet werden soll [2]. Eine unzureichende Biopsie erlaubt weder eine verlässliche Fibrosegradierung noch eine Beurteilung der Megakaryozytenmorphologie. Die Reproduzierbarkeit ist außerhalb von Referenzzentren und in multizentrischen Studien, in denen verschiedene Laboratorien die Proben unterschiedlich handhaben, geringer [2,3].

Ausschluss anderer Neoplasien. Das zweite Hauptkriterium verlangt, dass CML, PV, ET und MDS anhand der jeweiligen ICC-Kriterien aktiv ausgeschlossen werden. Dies setzt den Zugang zur BCR::ABL1-Analyse, zu Hämoglobin- und Hämatokritwerten mit geschlechtsspezifischen Schwellenwerten und zur Beurteilung einer Dysplasie voraus. Eine unvollständige Abklärung kann zu einer falschen PMF-Diagnose führen, insbesondere bei Patienten mit MDS/MPN-Overlap.

Klonalität ohne Treibermutation. Das dritte Hauptkriterium erlaubt die Diagnose auch dann, wenn JAK2, CALR und MPL alle negativ sind, sofern eine reaktive Fibrose ausgeschlossen werden kann. Das ist ein Schwachpunkt: Der "Ausschluss einer reaktiven Fibrose" ist selbst eine klinische Einschätzung ohne objektiven Marker, und das Risiko, dass ein reaktiver Prozess fälschlich als PMF klassifiziert wird, ist real, insbesondere bei niedrigem Fibrosegrad.

Leukoerythroblastose. Wie aus den Fallstricken des Rechners hervorgeht, ist die Leukoerythroblastose ein unterstützender Befund, der nicht zu den vier Nebenkriterien der ICC gehört. Die WHO-HAEM5 führt sie dagegen als Nebenkriterium für die pre-PMF auf [2,4]. Ärztinnen und Ärzte sollten sich bewusst sein, dass dieser Unterschied zwischen den beiden Klassifikationen besteht.

Zwei aufeinanderfolgende Beurteilungen. Die ICC empfiehlt, die Kriterien möglichst zu zwei Zeitpunkten zu bestätigen. In der Praxis bedeutet dies, dass ein einmaliger Befund einer Anämie oder Leukozytose flüchtig sein kann und dass die Diagnose zurückhaltend gestellt werden sollte, wenn die Nebenkriterien grenzwertig oder transient sind.

Quellen

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022;140(11):1200-1228. PMID: 35767897
2. Thiele J, Kvasnicka HM, Gianelli U et al. Evolution of WHO diagnostic criteria in "Classical Myeloproliferative Neoplasms" compared with the International Consensus Classification. Blood Cancer J 2025;15(1):31. PMID: 40038244
3. Wilkins BS, Erber WN, Bareford D et al. Bone marrow pathology in essential thrombocythemia: interobserver reliability and utility for identifying disease subtypes. Blood 2008;111(1):60-70. PMID: 17885079
4. Xiao W, Nardi V, Stein E et al. A practical approach on the classifications of myeloid neoplasms and acute leukemia: WHO and ICC. J Hematol Oncol 2024;17(1):56. PMID: 39075565
5. Rupoli S, Goteri G, Picardi P et al. Thrombosis in essential thrombocytemia and early/prefibrotic primary myelofibrosis: the role of the WHO histological diagnosis. Diagn Pathol 2015;10:29. PMID: 25885405