Klinischer Hintergrund
Die immunvermittelte Hepatitis gehört zu den häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren, mit einer gepoolten Inzidenz aller Grade von etwa 13 Prozent und einer schweren Hepatitis (Grad 3-4) bei etwa 6 Prozent der behandelten Patientinnen und Patienten [2]. Die Graduierung des Schweregrads bestimmt drei zusammenhängende Entscheidungen: ob der Checkpoint-Inhibitor fortgesetzt, unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt wird und ob eine immunsuppressive Therapie eingeleitet werden soll. Diese Entscheidungen lassen sich nicht allein anhand der Transaminasenwerte als absolute Zahlen treffen, da sie auf die Obergrenze des Normbereichs des Labors bezogen und anschließend in einen CTCAE-Grad übersetzt werden müssen, der das Management gemäß allen aktuellen Leitlinien steuert [1, 2].
Berechnung der CTCAE-Graduierung der immunvermittelten Hepatitis
Die Graduierung beruht auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI CTCAE v5.0) und verwendet zwei Variablen: den höheren Wert von ASAT (AST) oder ALAT (ALT) sowie das Gesamtbilirubin, beide ausgedrückt als Vielfaches der Obergrenze des Normbereichs (× ULN) [2]. Zwei Teilgrade werden getrennt berechnet, und der Gesamtgrad ergibt sich aus dem höheren von beiden.
Für die Transaminasen, wobei als × ULN ausgedrückt wird:
Für das Gesamtbilirubin, wobei als × ULN ausgedrückt wird:
CTCAE ist ein konsensbasiertes Graduierungssystem, das vom National Cancer Institute entwickelt und 2017 auf Version 5.0 überarbeitet wurde. Es ist kein statistisches Vorhersagemodell und besitzt daher keine Ableitungskohorte im herkömmlichen Sinn. Das System ist jedoch der Referenzstandard, den alle großen onkologischen Leitlinien zur Klassifikation der immunvermittelten Lebertoxizität verwenden [1, 2].
Bei bereits vor Therapiebeginn erhöhten Transaminasen definiert CTCAE v5.0 die Grade relativ zum Ausgangswert und nicht zur Obergrenze des Normbereichs; in diesem Fall sollte der individuelle Ausgangswert dokumentiert sein.
Interpretation in der Praxis
Der Schweregrad wird gemäß der ASCO-Leitlinie von 2021 direkt in ein klinisches Management übersetzt [1]:
| CTCAE-Grad | Checkpoint-Inhibitor | Immunsuppressive Therapie | Sonstiges |
|---|---|---|---|
| 1 | Fortsetzen mit engmaschiger Überwachung | Keine | Transaminasen alle 1-2 Wochen kontrollieren |
| 2 | Unterbrechen | Prednisolon 0,5-1 mg/kg/Tag erwägen, wenn der Anstieg anhält | Wieder aufnehmen, wenn Grad ≤ 1 |
| 3 | Unterbrechen | Prednisolon 1-2 mg/kg/Tag | Andere Ursachen ausschließen; Mycophenolatmofetil ergänzen bei unzureichendem Ansprechen innerhalb von 2-3 Tagen [3] |
| 4 | Dauerhaft absetzen | Prednisolon 1-2 mg/kg/Tag | Weitere Immunsuppression erwägen; stationäre Aufnahme |
Die Kortikosteroide sollten über mindestens 4-6 Wochen ausgeschlichen werden [1]. Bei fehlendem Ansprechen auf Kortikosteroide innerhalb von 2-3 Tagen wird die Ergänzung von Mycophenolatmofetil oder Tacrolimus empfohlen [3]. Refraktäre Fälle können Infliximab erfordern [4].
Ein Bilirubingrad, der den Transaminasengrad übersteigt, sollte besondere Aufmerksamkeit erhalten, da er auf einen cholestatischen Schaden oder eine Beteiligung der Gallenwege statt auf eine hepatozelluläre Immunhepatitis hinweisen kann. In diesem Fall sollte eine bildgebende Diagnostik zum Ausschluss einer Gallenwegsobstruktion oder einer sklerosierenden Cholangitis erwogen werden [2].
Validierung und Performance
Da die CTCAE-Graduierung ein Klassifikationssystem und kein Vorhersagemodell ist, gibt es keine C-Statistik und keine Kalibrierung, die berichtet werden könnten. Die klinische Verlässlichkeit des Systems lässt sich stattdessen daran beurteilen, wie gut die Grade mit den Verläufen in verschiedenen Kohorten übereinstimmen und wie stabil die Inzidenzen über Studien hinweg sind.
In einer nationalen niederländischen Kohorte mit 2.561 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die zwischen 2012 und 2019 prospektiv erfasst wurden, betrug die Inzidenz einer Hepatitis vom Grad 3-4 1,8 Prozent unter PD-1-Inhibitoren, 2,6 Prozent unter Ipilimumab und 20,7 Prozent unter der Kombinationstherapie aus Ipilimumab plus Nivolumab [4]. Die Kombinationstherapie war mit einer Hazard Ratio von 10,66 (95-%-KI 7,44-15,28) gegenüber der Monotherapie assoziiert. Die Hepatitis trat unabhängig von Lebermetastasen auf und beeinflusste das progressionsfreie und das Gesamtüberleben nicht negativ [4].
In einer monozentrischen amerikanischen Kohorte mit 1.096 mit Checkpoint-Inhibitoren behandelten Patientinnen und Patienten entwickelten 64 (6 Prozent) eine immunvermittelte Hepatitis, davon hatten 24 (3,1 Prozent) Grad 3 oder höher [3]. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hepatitis betrug 63 Tage. Weibliches Geschlecht, Kombinationstherapie und Erstlinientherapie waren mit einem höheren Risiko assoziiert. Patientinnen und Patienten, die eine Hepatitis entwickelten, hatten ein längeres Gesamtüberleben als diejenigen ohne Hepatitis, was widerspiegelt, dass immunvermittelte Nebenwirkungen an sich ein Marker für eine stärkere Immunantwort sein können [3].
In einer gepoolten Literaturanalyse wurde die Inzidenz einer schweren Hepatitis auf etwa 6 Prozent und die direkt der Hepatitis zugeschriebene Mortalität auf bis zu 5,2 Prozent geschätzt, mit einem rückläufigen Trend nach 2018, wahrscheinlich infolge verbesserter Managementstrategien [2].
Limitationen
Die Graduierung gilt nur, wenn die Hepatitis nach Ausschluss anderer Ursachen dem Checkpoint-Inhibitor zugeschrieben werden kann: Virushepatitis, andere medikamentös induzierte Leberschäden, Gallenwegsobstruktion und Krankheitsprogression in der Leber müssen abgeklärt sein, bevor der Grad als Entscheidungsgrundlage verwendet wird [1, 2].
Die CTCAE-Graduierung bildet Laborwerte zu einem Zeitpunkt ab und berücksichtigt weder die Dynamik des Anstiegs noch den Trend. Eine Patientin oder ein Patient mit Grad 2, der rasch auf Grad 3 zusteuert, kann dringlicher behandelt werden müssen, als es eine einzelne Messung erkennen lässt.
Die Kombinationstherapie mit zwei Checkpoint-Inhibitoren, vor allem Ipilimumab plus Nivolumab, bringt ein ungefähr zehnfach erhöhtes Risiko für eine Hepatitis vom Grad 3-4 im Vergleich zur Monotherapie mit sich [4]. Bei diesen Patientinnen und Patienten sollte die Schwelle für die Unterbrechung der Therapie und den Beginn einer Kortikosteroidtherapie niedriger angesetzt und die Überwachung engmaschiger sein.
Ein cholestatisches Schädigungsmuster mit dominierendem Anstieg von Bilirubin und ALP relativ zu den Transaminasen ist für eine Immunhepatitis weniger typisch und sollte eher zu einer bildgebenden Diagnostik führen als allein zu einem pharmakologischen Management gemäß dem CTCAE-Grad [2].
Die Graduierung wurde für erwachsene Patientinnen und Patienten unter onkologischer Behandlung entwickelt. Die pädiatrische Anwendung und Patientinnen und Patienten mit vorbestehender chronischer Lebererkrankung sind in der Datenbasis unterrepräsentiert, und die Aussagekraft der Graduierung für den Verlauf in diesen Populationen ist weniger gut untersucht [2, 3].
Quellen
- Schneider BJ et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021. PMID: 34724392
- Savino A et al. Hepatotoxicity in Cancer Immunotherapy: Diagnosis, Management, and Future Perspectives. Cancers 2024. PMID: 39796705
- Miah A et al. Immune checkpoint inhibitor-induced hepatitis injury: risk factors, outcomes, and impact on survival. J Cancer Res Clin Oncol 2023. PMID: 36070148
- Biewenga M et al. Checkpoint inhibitor induced hepatitis and the relation with liver metastasis and outcome in advanced melanoma patients. Hepatol Int 2021. PMID: 33634373