Immunvermittelte Nebenwirkungen mit renaler Toxizität: Nephritis

Klinischer Hintergrund

Eine Nierentoxizität unter Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICPi) tritt bei etwa 3 bis 5 Prozent der behandelten Patienten auf und manifestiert sich meist als akutes Nierenversagen mit akuter interstitieller Nephritis als dominierendem histologischem Muster [2,3]. Der zeitliche Verlauf ist charakteristisch: Die Nierenschädigung tritt median 14 bis 16 Wochen nach Therapiebeginn auf, was sie von den meisten prärenalen oder obstruktiven Ursachen eines akuten Nierenversagens bei Krebspatienten unterscheidet [2,3].

Die Schwierigkeit liegt nicht darin, den Kreatininanstieg zu erkennen, sondern darin, den Schweregrad der Reaktion einzuschätzen und die Konsequenz für die onkologische Therapie festzulegen. Die CTCAE-Graduierung (Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0) bietet eine strukturierte Skala, die das Ausmaß des Kreatininanstiegs mit Handlungsebenen verknüpft, von der Fortführung der Therapie mit intensivierter Kontrolle bis zum dauerhaften Absetzen. Der Behandlungsalgorithmus der ASCO-Leitlinie von 2021 baut unmittelbar auf dieser Graduierung auf [1].

Berechnung der CTCAE-Graduierung der immunvermittelten Nephritis

Die Graduierung beruht auf dem Verhältnis zwischen dem aktuellen Serumkreatinin und dem Ausgangswert (vor Behandlungsbeginn) sowie darauf, ob eine Dialyse indiziert ist:

$$\text{Grad} = \begin{cases} 1 & \text{wenn } \Delta S_{cr} > 0{,}3 \text{ mg/dL oder } 1{,}5\text{-}2 \times S_{cr,\text{Basis}} \ 2 & \text{wenn } 2\text{-}3 \times S_{cr,\text{Basis}} \ 3 & \text{wenn } >3 \times S_{cr,\text{Basis}} \text{ oder } S_{cr} > 4{,}0 \text{ mg/dL} \ 4 & \text{wenn Dialyse indiziert (lebensbedrohlich)} \end{cases}$$

Dabei ist $S_{cr,\text{Basis}}$ das Kreatinin zum Ausgangszeitpunkt (vor Behandlungsbeginn) und $S_{cr}$ das aktuelle Kreatinin. $\Delta S_{cr}$ ist der Anstieg gegenüber dem Ausgangswert.

Die Graduierung ist kein Prädiktionsmodell, sondern eine standardisierte Toxizitätsskala, die vom National Cancer Institute entwickelt wurde. CTCAE v5.0 wurde 2017 veröffentlicht und ersetzt frühere Versionen. Das Update der ASCO-Leitlinie von 2021 fasste die Evidenz aus 175 Studien zusammen und übersetzte die Graduierung in konkrete Behandlungsempfehlungen für immunvermittelte Nebenwirkungen, beruhend auf Expertenkonsens, da randomisierte Studien fehlen [1].

Interpretation in der Praxis

Der Grad bestimmt drei Entscheidungen: ob der ICPi pausiert werden soll, ob ein Kortikosteroid eingesetzt werden soll und ob der Patient stationär behandelt werden muss. Die ASCO-Leitlinie nennt folgende Handlungsebenen [1]:

Ab Grad 2 müssen prärenale Ursachen, eine Obstruktion und andere nephrotoxische Arzneimittel aktiv ausgeschlossen werden, bevor die Schädigung dem ICPi zugeschrieben wird. Eine Nierenbiopsie sollte bei Grad 3 und 4 erwogen werden, insbesondere wenn sich das Kreatinin nach der Pause des ICPi und dem Ausschluss anderer Ursachen nicht innerhalb von 48 bis 72 Stunden bessert, da die histologische Bestätigung einer akuten interstitiellen Nephritis die Wahl der Immunsuppression steuert [1,4].

Das Kortikosteroid soll über mindestens 4 bis 6 Wochen ausgeschlichen werden [1]. Bei fehlendem Ansprechen auf das Kortikosteroid innerhalb von 3 bis 5 Tagen wird die Ergänzung durch eine andere Immunsuppression empfohlen, beispielsweise Mycophenolat oder Tacrolimus [1].

In der Praxis sind Urinbefunde (Leukozyturie, Proteinurie) bei der ICPi-Nephritis unspezifisch, und ein unauffälliger Urinbefund schließt sie nicht aus. Potenziell auslösende Begleitmedikamente wie Protonenpumpenhemmer sollten, soweit klinisch möglich, überprüft und gegebenenfalls abgesetzt werden.

Validierung und Güte

Die CTCAE-Graduierung wurde nicht als Prädiktionsmodell entwickelt und besitzt daher weder eine C-Statistik noch Kalibrierungsmaße im herkömmlichen Sinn. Ihr klinischer Wert liegt darin, dass sie in beobachteten Kohorten mit dem Outcome korreliert. In der internationalen multizentrischen Studie von Gupta et al. mit 429 Patienten mit ICPi-assoziiertem akutem Nierenversagen wurde bei 64 Prozent eine Erholung der Nierenfunktion erreicht, definiert als Abfall des Kreatinins auf höchstens das 1,5-Fache des Ausgangswerts innerhalb von 90 Tagen [3]. Eine Kortikosteroidbehandlung innerhalb von 14 Tagen nach der Diagnose war mit einer höheren Wahrscheinlichkeit der Nierenerholung assoziiert (adjustierte OR 2,64; 95-Prozent-KI 1,58 bis 4,41), und ein früher Beginn innerhalb von 3 Tagen war einem späteren überlegen (adjustierte OR 2,09; 95-Prozent-KI 1,16 bis 3,79) [3].

In der multizentrischen Studie von Cortazar et al. mit 138 Patienten verteilte sich die Nierenerholung wie folgt: 40 Prozent vollständig, 45 Prozent partiell und 15 Prozent keine Erholung [2]. Von den biopsierten Patienten hatten 93 Prozent eine akute tubulointerstitielle Nephritis [2]. Eine ausbleibende Nierenerholung war unabhängig mit einer höheren Mortalität assoziiert [2].

Eine systematische Übersichtsarbeit von Xu et al. mit 384 biopsierten Patienten aus 127 Studien bestätigt, dass die akute interstitielle Nephritis das häufigste histologische Muster ist (72 Prozent), gefolgt von glomerulären Erkrankungen (14 Prozent) und systemischen Erkrankungen wie Vaskulitis und TMA (11 Prozent) [4]. Vierzehn Prozent benötigten eine Dialyse, und 17 Prozent hatten keine Nierenerholung [4]. Das Vorliegen glomerulärer Schädigungen war mit einem erhöhten Risiko für eine Tumorprogression assoziiert, was unterstreicht, dass die Nierenbiopsie nicht nur die Diagnose bestätigt, sondern auch die onkologische Prognose beeinflussen kann [4].

Einschränkungen

Die Graduierung gilt nur für ein akutes Nierenversagen, das dem ICPi zugeschrieben werden kann, nachdem prärenale, obstruktive und andere arzneimittelbedingte Ursachen ausgeschlossen wurden. Die gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln ist ein häufiger Confounder: In der Cortazar-Kohorte waren 69 Prozent der Patienten gleichzeitig Arzneimitteln ausgesetzt, die eine akute interstitielle Nephritis verursachen können, darunter Protonenpumpenhemmer, NSAR und Antibiotika [2]. Protonenpumpenhemmer waren zudem sowohl in der Cortazar- als auch in der Gupta-Kohorte ein unabhängiger Risikofaktor für das ICPi-assoziierte akute Nierenversagen [2,3].

Die Graduierung erfasst keine Patienten mit glomerulären ICPi-bedingten Schädigungen, beispielsweise einer Minimal-Change-Erkrankung oder Vaskulitis, bei denen das Kreatinin trotz schwerer Nierenerkrankung nur mäßig erhöht sein kann [4]. Bei diesen Patienten sind Proteinurie und Hämaturie die führenden Befunde, und die CTCAE-Kreatininkriterien unterschätzen den Schweregrad.

Die Kombinationstherapie mit zwei ICPi (meist Anti-CTLA-4 und Anti-PD-1/PD-L1) birgt ein höheres Risiko für eine Nierentoxizität als die Monotherapie [2]. Eine niedrigere eGFR zu Beginn ist ein unabhängiger Risikofaktor [2,3]; Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion entwickeln daher nicht nur eher eine ICPi-Nephritis, sondern es ist bei ihnen auch schwieriger, eine neue Schädigung von einer chronischen Nierenerkrankung in stabiler Phase abzugrenzen.

Ein Rechallenge mit einem ICPi nach einer Episode von Nierentoxizität birgt in den beiden großen Kohorten ein Rezidivrisiko von 16,5 bis 23 Prozent [2,3]. Die CTCAE-Graduierung selbst gibt keine Entscheidung zum Rechallenge vor, die ASCO-Leitlinie empfiehlt jedoch, dass Grad 3 und 4 in der Regel zum dauerhaften Absetzen des ICPi führen [1].

Quellen

1. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021. PMID: 34724392
2. Cortazar FB, Kibbelaar ZA, Glezerman IG, et al. Clinical Features and Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor-Associated AKI: A Multicenter Study. J Am Soc Nephrol 2020. PMID: 31896554
3. Gupta S, Short SAP, Sise ME, et al. Acute kidney injury in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer 2021. PMID: 34625513
4. Xu LY, Zhao HY, Yu XJ, et al. Clinicopathological Features of Kidney Injury Related to Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review. J Clin Med 2023. PMID: 36835884