Khorana-Score für die VTE bei Tumorpatienten

Klinischer Hintergrund

Tumorpatientinnen und -patienten haben ein 4- bis 12-fach erhöhtes Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, und die VTE gehört in dieser Population zu den häufigsten nicht tumorbedingten Todesursachen [1]. Eine unselektive Thromboseprophylaxe bei allen ambulanten Tumorpatienten unter Chemotherapie hat ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis mit einer Number needed to treat (NNT) von über 40 und einem messbar erhöhten Blutungsrisiko [6]. Der Khorana-Risikoscore für VTE bei Tumorpatienten wurde entwickelt, um die Subgruppe von Patienten zu identifizieren, bei der der Nutzen der Prophylaxe den Schaden überwiegt und bei der die Entscheidung für eine medikamentöse Thromboseprophylaxe auf einem quantifizierten Risiko statt allein auf klinischer Intuition beruhen kann.

Berechnung des Khorana-Scores

Der Score ist eine additive Schätzung auf der Grundlage von fünf Variablen, die kurz vor Beginn der Chemotherapie verfügbar sind:

$$\text{Punktzahl} = S_{\text{Tumor}} + T + H + L + B$$

Dabei bezeichnet $S_{\text{Tumor}}$ die Lokalisation des Primärtumors: 2 Punkte für Magen oder Pankreas; 1 Punkt für Lunge, Lymphom, gynäkologische Tumoren, Harnblase oder Hoden; 0 Punkte für jede andere Lokalisation. Weiterhin gilt: $T = 1$, wenn die Thrombozytenzahl vor der Chemotherapie $\geq 350 \times 10^9\text{/L}$ beträgt, $H = 1$, wenn das Hämoglobin $< 10\text{ g/dL}$ beträgt oder erythropoese-stimulierende Substanzen angewendet werden, $L = 1$, wenn die Leukozytenzahl vor der Chemotherapie $> 11 \times 10^9\text{/L}$ beträgt, und $B = 1$, wenn der $\text{BMI} \geq 35\text{ kg/m}^2$ beträgt. Der Score reicht von 0 bis 6.

Die Ableitungskohorte bestand aus 2.701 ambulanten Tumorpatienten einer prospektiven Beobachtungsstudie, und das Modell wurde in einer unabhängigen Kohorte von 1.365 Patienten derselben Studie validiert [1]. Zielereignis war die symptomatische VTE während laufender Chemotherapie bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,5 Monaten. Die VTE-Rate lag in der Ableitungs- bzw. Validierungskohorte bei 0,8 bzw. 0,3 % für niedriges Risiko (Punktzahl 0), bei 1,8 bzw. 2,0 % für intermediäres Risiko (Punktzahl 1-2) und bei 7,1 bzw. 6,7 % für hohes Risiko (Punktzahl $\geq 3$). Die C-Statistik betrug in beiden Kohorten 0,70 [1].

Interpretation in der Praxis

*Während einer medianen Nachbeobachtung von 2,5 Monaten in der Ableitungskohorte [1].

Bei Patienten mit niedrigem Risiko ist die VTE-Rate so niedrig, dass eine medikamentöse Prophylaxe nicht gerechtfertigt ist. Bei hohem Risiko beträgt das kurzfristige VTE-Risiko nahezu 7 %, und eine Prophylaxe sollte erwogen werden, sofern das Blutungsrisiko nicht erhöht ist.

Die randomisierten Studien CASSINI (Rivaroxaban 10 mg täglich) und AVERT (Apixaban 2,5 mg zweimal täglich) schlossen ambulante Patienten mit einer Punktzahl $\geq 2$ ein, was im Rechner sowohl das intermediäre als auch das hohe Risiko umfasst [4,5,6]. In der AVERT-Studie sank die VTE-Rate über 180 Tage von 10,2 auf 4,2 % (HR 0,41, 95-%-KI 0,26-0,65, p < 0,001), die Rate schwerer Blutungen stieg jedoch von 1,8 auf 3,5 % (HR 2,00, p = 0,046) [5]. In der CASSINI-Studie lag der primäre Endpunkt an Tag 180 bei 6,0 % unter Rivaroxaban gegenüber 8,8 % unter Placebo (HR 0,66, p = 0,10); in der präspezifizierten Analyse während der laufenden Behandlung war die Reduktion jedoch signifikant: 2,6 % gegenüber 6,4 % (HR 0,40) [4]. Eine gepoolte Analyse beider Studien zeigte, dass direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) die VTE-Rate von 9,3 auf 5,2 % senkten (RR 0,55, 95-%-KI 0,34-0,90), mit einer NNT von 35 für den Nettonutzen und einem numerisch erhöhten Blutungsrisiko (2,0 % gegenüber 1,0 %) [6].

Die internationalen ITAC-Leitlinien von 2022 empfehlen eine primäre Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) oder einem DOAK (Rivaroxaban oder Apixaban) speziell für ambulante Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die eine antitumorale Therapie erhalten und ein niedriges Blutungsrisiko aufweisen [7]. Diese Empfehlung gilt spezifisch für das Pankreaskarzinom, bei dem der Score per Definition bereits mindestens 2 Punkte für die Tumorlokalisation ergibt.

Validierung und Leistungsfähigkeit

In der Ableitungskohorte betrug die C-Statistik 0,70 [1]. Die externe Validierung hat jedoch eine wechselnde Leistungsfähigkeit gezeigt. In einer retrospektiven Kohorte von 428 Patienten mit lymphatischen Erkrankungen (diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom und Hodgkin-Lymphom) lag die C-Statistik bei 0,51, und der Score konnte Patienten mit hohem Risiko nicht von Patienten mit intermediärem Risiko unterscheiden (VTE 17 bzw. 15 %, p = 0,59) [3].

In einer modernen prospektiven Kohorte von 806 Tumorpatienten an der Medical University of Vienna (2019-2024), in der 48 % eine konventionelle Chemotherapie und die übrigen Checkpoint-Inhibitoren und/oder zielgerichtete Arzneimittel erhielten, betrug die C-Statistik des Khorana-Scores 0,53 (95-%-KI 0,50-0,56) [2]. Nach 6 Monaten war die VTE-Rate in der Gruppe mit niedrigem Risiko (10,2 %) und in der Gruppe mit intermediärem Risiko (10,9 %) nahezu identisch; nur die Hochrisikogruppe (17,1 %) unterschied sich. Von den traditionellen Khorana-Variablen war nur die Tumorlokalisation signifikant mit der VTE assoziiert, während Hämoglobin, Thrombozyten, Leukozyten und BMI nicht mehr prädiktiv waren [2].

CASSINI und AVERT haben die klinische Nützlichkeit des Scores als Selektionsinstrument jedoch indirekt validiert: Bei Einschluss von Patienten mit einer Punktzahl $\geq 2$ lag die VTE-Rate in den Placebogruppen über 180 Tage bei 8,8 bzw. 10,2 % [4,5]. Dies bestätigt, dass der Score eine Population identifiziert, in der das VTE-Risiko so hoch ist, dass der Nutzen der Prophylaxe das Blutungsrisiko überwiegen kann.

Einschränkungen

Der Score gilt für ambulante Patienten, die eine systemische Chemotherapie beginnen sollen, und ist weder für stationäre Patienten noch für postoperative Patienten oder für Patienten mit ausschließlich hormoneller Therapie validiert.

Der Score wurde in einer von Chemotherapie dominierten Ära abgeleitet und enthält keine Variablen für moderne antitumorale Therapien wie Checkpoint-Inhibitoren und zielgerichtete Arzneimittel. In einer modernen Kohorte lag die Diskriminationsfähigkeit nahe dem Zufallsniveau [2]. Der Score schnitt zudem bei Patienten mit lymphatischen Erkrankungen schlecht ab, bei denen die Mehrheit in der intermediären Gruppe landet [3].

Der Score schätzt das Blutungsrisiko nicht ab, das die andere Hälfte der Entscheidung über eine Thromboseprophylaxe darstellt. Das Blutungsrisiko muss gesondert beurteilt werden, insbesondere bei gastrointestinalen Malignomen, Thrombozytopenie oder eingeschränkter Nierenfunktion. Wechselwirkungen zwischen DOAK und Substraten von Cytochrom P450 3A4 oder P-Glykoprotein, über die mehrere zielgerichtete Tumormedikamente metabolisiert werden, müssen ebenfalls berücksichtigt werden [6].

Das Risiko ist nicht statisch. Ein Patient, der zu einem Zeitpunkt eine niedrige Punktzahl hat, kann beim nächsten Chemotherapiezyklus aufgrund veränderter Laborwerte zur Gruppe mit intermediärem oder hohem Risiko gehören. Der Score sollte daher vor jedem neuen Behandlungsabschnitt neu berechnet werden.

Quellen

1. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111(10):4902-7. PMID: 18216292
2. Vladić N, Englisch C, Berger JM, et al. Validation of risk assessment models for venous thromboembolism in patients with cancer receiving systemic therapies. Blood Advances 2025;9(13):3340-3349. PMID: 40117478
3. Rupa-Matysek J, Gil L, Kaźmierczak M, et al. Prediction of venous thromboembolism in newly diagnosed patients treated for lymphoid malignancies: validation of the Khorana Risk Score. Med Oncol 2017;35(1):5. PMID: 29209847
4. Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK, et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. N Engl J Med 2019;380(8):720-728. PMID: 30786186
5. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med 2019;380(8):711-719. PMID: 30511879
6. Wang TF, Zwicker JI, Ay C, et al. The use of direct oral anticoagulants for primary thromboprophylaxis in ambulatory cancer patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2019;17(10):1772-1778. PMID: 31353841
7. Farge D, Frere C, Connors JM, et al. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol 2022;23(7):e334-e347. PMID: 35772465