Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI)

Klinischer Hintergrund

Das Mantelzelllymphom hat einen heterogenen klinischen Verlauf: Manche Patientinnen und Patienten leben mehr als ein Jahrzehnt mit der Erkrankung, andere haben einen aggressiven Verlauf mit einer medianen Überlebenszeit von unter drei Jahren. Die klinische Entscheidung, die der MIPI unterstützen soll, betrifft die Intensität der Induktion: ob eine intensive Immunchemotherapie mit hochdosiertem Cytarabin und autologer Stammzelltransplantation angeboten werden soll oder ob eine weniger intensive Strategie besser geeignet ist. Die Entscheidung ist ohne ein strukturiertes Instrument schwierig, da Alter und Performance-Status allein die biologische Aggressivität, die sich in LDH und Leukozytenzahl widerspiegelt, nicht erfassen.

Der MIPI wurde entwickelt, weil die früheren prognostischen Indizes IPI und FLIPI, die ursprünglich für das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom bzw. das follikuläre Lymphom entwickelt worden waren, beim Mantelzelllymphom schlecht funktionierten. In der Derivationskohorte zeigten sowohl IPI als auch FLIPI eine schlechte Trennung der Überlebenskurven [1].

Berechnung des MIPI

Der MIPI wird als kontinuierlicher Score nach folgender Formel berechnet:

$$\text{MIPI} = 0{,}03535 \times \text{Alter (Jahre)} + 0{,}6978 \times I_{\text{ECOG}} + 1{,}367 \times \log_{10}(\text{LDH}/\text{ULN}) + 0{,}9393 \times \log_{10}(\text{Leukozyten})$$

dabei ist $I_{\text{ECOG}} = 1$, wenn der ECOG-Performance-Status 2 bis 4 beträgt (eingeschränkte Selbstversorgung oder schlechter), sonst 0. LDH wird als Quotient zur oberen Normgrenze (ULN) angegeben, und die Leukozytenzahl (weiße Blutkörperchen) wird in Zellen/µL angegeben.

Die vier Variablen wurden durch multivariate Cox-Regression in einer Kohorte von 455 Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsstadium (Stadium III bis IV) ausgewählt, die in drei prospektiven europäischen Studien Anfang der 2000er-Jahre behandelt wurden [1]. Zielgröße war das Gesamtüberleben (OS). Die Kohorte bestand aus Patienten, die überwiegend mit konventioneller Chemotherapie behandelt wurden, also bevor Rituximab und intensivierte Regime zum Standard wurden. In dieser Kohorte wurden 44 Prozent als Niedrigrisiko (medianes OS nicht erreicht), 35 Prozent als intermediäres Risiko (medianes OS 51 Monate) und 21 Prozent als Hochrisiko (medianes OS 29 Monate) eingestuft [1].

Eine biologische Version, der MIPI-b, nimmt den Ki-67-Proliferationsindex als fünfte Variable auf und verfeinert die Risikostratifizierung, insbesondere bei Patientengruppen, die mit Rituximab und intensivierter Therapie behandelt werden [1][3].

Ein häufiger Fehler bei der Anwendung betrifft die Einheiten: Die Leukozytenzahl geht in Zellen/µL ein (nicht in 10^9/L), und beim LDH wird der Quotient zur laborspezifischen oberen Normgrenze verwendet, damit unterschiedliche Referenzbereiche und Messmethoden keine Verzerrung erzeugen.

Interpretation in der Praxis

Der MIPI liefert drei Risikogruppen mit klaren Konsequenzen für das Vorgehen:

Die Zahlen für das 5-Jahres-OS stammen aus der prospektiven Validierung an 958 Patienten aus den Studien MCL Younger und MCL Elderly des European MCL Network [2].

Validierung und Testgüte

Der MIPI wurde prospektiv in der bisher größten Kohorte von Patienten mit Mantelzelllymphom validiert: 958 Patienten, die innerhalb des European MCL Network nach anerkannten Standards behandelt wurden [2]. In dieser Validierung wurden alle vier klinischen Baseline-Variablen als unabhängige prognostische Faktoren sowohl für das OS als auch für die Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) bestätigt. Die Hazard Ratios für das OS betrugen 2,1 (95-Prozent-KI 1,5 bis 2,9) für intermediäres gegenüber niedrigem Risiko und 2,6 (95-Prozent-KI 2,0 bis 3,3) für hohes gegenüber intermediärem Risiko [2]. Die Gültigkeit des MIPI war unabhängig von Studienkohorte und Behandlungsstrategie.

In der Nordic-MCL2-Studie mit 158 Patienten, die mit intensiver Immunchemotherapie und ASCT behandelt wurden, war der MIPI dem IPI signifikant überlegen (P < 0,001 gegenüber P = 0,004) [3]. Es wurde jedoch eine wichtige Einschränkung festgestellt: Der MIPI identifizierte die Hochrisikogruppe klar, trennte aber niedriges und intermediäres Risiko schlecht. In der Praxis fungierte der MIPI in dieser intensiv behandelten Kohorte eher als Zwei- denn als Dreigruppeninstrument [3].

Eine chinesische retrospektive Studie mit 83 Patienten bestätigte, dass die vereinfachte Version (s-MIPI) signifikant sowohl mit PFS (P = 0,008) als auch mit OS (P < 0,001) assoziiert war, während der IPI keinen signifikanten Effekt zeigte [4]. Die Kohorte hatte jedoch einen geringeren Anteil an Patienten im Stadium IV und weniger Hochrisikopatienten als europäische Kohorten, was die Generalisierbarkeit einschränkt.

Die Studie Nordic MCL2/3 mit 127 homogen behandelten Patienten zeigte, dass TP53 der einzige molekulare Marker war, der den prognostischen Wert des MIPI in der multivariaten Analyse unabhängig verbesserte [5]. SOX11 lieferte zusätzliche prognostische Information, war aber im multivariaten Modell nicht unabhängig. Die Autoren schlugen einen kombinierten TP53/MIPI-Score vor, um die Therapieentscheidungen zu verbessern [5].

Einschränkungen

Der MIPI wurde ausschließlich für Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsstadium (Stadium III bis IV) entwickelt und validiert. Für Patienten mit lokalisierter Erkrankung (Stadium I bis II) fehlen Daten, und der Score darf dort nicht angewendet werden.

Der Index wurde in einer Ära vor der breiten Anwendung von Rituximab und modernen zielgerichteten Therapien abgeleitet. Auch wenn die Validierung in mit Rituximab behandelten Kohorten seinen prognostischen Wert bestätigt [2], sind die absoluten Überlebenszahlen der ursprünglichen Risikogruppen nicht direkt auf die heutige Behandlungslandschaft übertragbar, in der BTK-Inhibitoren, Lenalidomid und andere neue Substanzen die Prognose wesentlich verändert haben [6].

Die wichtigste Fehlerquelle bei der Anwendung ist, dass der MIPI niedriges und intermediäres Risiko schlecht trennt, insbesondere bei intensiv behandelten Patienten [3][5]. Bei diesen Patienten sollte der MIPI durch biologische Marker ergänzt werden, vor allem Ki-67 (über den MIPI-b) und den TP53-Mutationsstatus, um zu vermeiden, dass Patienten mit intermediärem Risiko über- oder untertherapiert werden.

Der MIPI ist ein prognostisches, kein prädiktives Instrument. Er gibt die wahrscheinliche Überlebenszeit an, sagt aber nicht, welche spezifische Behandlung für eine bestimmte Patientin oder einen bestimmten Patienten am besten ist. Entscheidungen über Induktionsintensität und Transplantationseignung müssen neben dem Score auch Komorbidität, Alter und Patientenpräferenz berücksichtigen.

Quellen

1. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008. PMID: 17962512
2. Hoster E, Klapper W, Hermine O, et al. Confirmation of the mantle-cell lymphoma International Prognostic Index in randomized trials of the European Mantle-Cell Lymphoma Network. J Clin Oncol 2014. PMID: 24687837
3. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) is superior to the International Prognostic Index (IPI) in predicting survival following intensive first-line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT). Blood 2010. PMID: 20032504
4. He JS, Chen X, Wei GQ, et al. Simplified MIPI-B prognostic stratification method can predict the outcome well. Medicine (Baltimore) 2019. PMID: 30608386
5. Nordström L, Sernbo S, Eden P, et al. SOX11 and TP53 add prognostic information to MIPI in a homogenously treated cohort of mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2014. PMID: 24684350
6. Ladha A, Zhao J, Epner EM, et al. Mantle cell lymphoma and its management: where are we now? Exp Hematol Oncol 2019. PMID: 30733891