Neutrophilen-Lymphozyten-Quotient (NLR)

Klinischer Hintergrund

Die Neutrophilen-Lymphozyten-Ratio schließt eine praktische Lücke unter den Entzündungsmarkern: Sie wird aus einem Differenzialblutbild berechnet, das ohnehin als Teil des routinemäßigen Blutstatus angefordert wird, und erfordert weder eine gesonderte Probenentnahme noch spezielle Analysegeräte. Bei akutem physiologischem Stress steigt die Ratio innerhalb von Stunden und damit schneller als CRP oder Procalcitonin, da sie unmittelbare Verschiebungen der zirkulierenden Leukozytenpopulationen widerspiegelt und nicht die hepatische Synthese von Akute-Phase-Proteinen. Damit ist sie ein kostengünstiger Marker, um das Ausmaß der systemischen Entzündungsreaktion am Krankenbett einzuschätzen und Verläufe bei akuter und kritischer Erkrankung zu verfolgen.

Berechnung der NLR

$$\text{NLR} = \frac{\text{absolute Neutrophilenzahl}}{\text{absolute Lymphozytenzahl}}$$

Beide Werte werden in derselben Einheit angegeben, üblicherweise $\times 10^9/\text{L}$, und stammen aus einem gewöhnlichen Differenzialblutbild. Die Ratio ist dimensionslos.

Die Ableitungsstudie (Zahorec, 2001) war eine prospektive longitudinale Beobachtungsstudie an 90 onkologischen Intensivpatientinnen und -patienten in drei Gruppen: 62 Patienten unterzogen sich einer elektiven kolorektalen Operation, 18 einer Notfalloperation wegen abdominaler Sepsis, und 10 waren internistische Intensivpatienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock [1]. Der Autor stellte fest, dass der Anteil der Neutrophilen zunahm und der Anteil der Lymphozyten abnahm, je höher der Schweregrad der Erkrankung nach SOFA und APACHE II war, und dass die Divergenz zwischen den beiden Zellpopulationen im weißen Blutbild die Intensität der immunologischen Stressreaktion widerspiegelte. Die Ratio wurde als Ergänzung zu bestehenden Scores vorgeschlagen, gemessen in Intervallen von 6, 12 und 24 Stunden.

Interpretation in der Praxis

Für die NLR gibt es keinen universellen Schwellenwert, der für alle Krankheitszustände gilt. Die Referenzwerte sind jedoch etabliert: In einer Kohorte von 413 gesunden Arbeitnehmern (Medianalter 38, Spannweite 21-66 Jahre) lag die mittlere NLR bei 1,65 mit ±1,96-SD-Grenzen von 0,78-3,53, bestätigt in einer unabhängigen Validierungskohorte mit 29 gesunden Kontrollpersonen [2]. Die Rotterdam-Studie fand einen ähnlichen Mittelwert von 1,76 (2,5. Perzentile 0,83, 97,5. Perzentile 3,92), mit höheren Werten bei Männern (1,88) als bei Frauen (1,68) und bei älteren Personen (>85 Jahre, Mittelwert 2,13) im Vergleich zu Personen mittleren Alters (45-54 Jahre, Mittelwert 1,63) [3].

Die folgenden groben Richtwerte können am Krankenbett herangezogen werden, mit dem Vorbehalt, dass sie aus unterschiedlichen spezifischen Populationen stammen:

Eine NLR ≥5 wurde in einer Studie, in der die Patienten nach Procalcitonin-Spiegeln stratifiziert wurden, als Schwellenwert zur Unterscheidung zwischen Infektion und fehlender Infektion vorgeschlagen [3]. In einer Metaanalyse von Patientendaten aus fünf Studien (n=3320) lag der optimale Cut-off für eine Bakteriämie bei >12,65 (AUC 0,72, Sensitivität 66%, Spezifität 68%, OR 4,1 für Bakteriämie) [4]. Eine NLR >7 war bei Bakteriämie mit der 28-Tage-Mortalität assoziiert (HR 1,72, 95% CI 1,24-2,39) [4].

Validierung und Testgüte

Das systematische Review von Russell et al. (2019) schloss 40 Studien zu Leukozytenverhältnissen bei Infektionskrankheiten ein [4]. Für die Diagnostik einer Bakteriämie ergab eine Metaanalyse von Patientendaten von 3220 Patienten, die sich mit Infektionszeichen in der Notaufnahme vorstellten, eine AUC von 0,72 (95% CI 0,69-0,74). Die mediane NLR bei Patienten mit Bakteriämie betrug 17,2 (IQR 10,2-28,4) gegenüber 8,6 (IQR 4,9-15,2) bei Patienten ohne Bakteriämie.

Für die Prognose bei Sepsis waren die Ergebnisse heterogener. In einer prospektiven Studie an 333 Intensivpatienten mit Sepsis war die NLR bei Nichtüberlebenden nach 28 Tagen höher (Median 25,5 vs. 15,0, p<0,001) mit einer AUC von 0,70 (±0,04) für die Vorhersage der 28-Tage-Mortalität, verglichen mit 0,83 (±0,03) für APACHE II [4]. In einer retrospektiven Studie an 1395 Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock zeigte sich jedoch ein U-förmiger Zusammenhang: Sowohl die niedrigste (Quintil 1) als auch die höchste (Quintil 5) NLR bei Aufnahme waren mit einer erhöhten 28-Tage-Mortalität assoziiert (adjustierte HR 1,79 bzw. 1,67) [4]. Der Verlauf der NLR in den ersten 48 Stunden hatte einen größeren prognostischen Wert als die Einzelmessung: Patienten mit anhaltend niedriger oder anhaltend hoher NLR hatten das höchste Risiko [4].

Zur postoperativen Prognose nach Herzchirurgie fanden Wang et al. (2021) in einer retrospektiven Kohorte von 2707 Patienten aus der MIMIC-III-Datenbank, dass die NLR am ersten postoperativen Tag mit einem Cut-off von 7,28 das 1-Jahres-Überleben mit einer AUC von 0,687 vorhersagte [5]. Patienten mit einer NLR ≥7,28 hatten eine höhere 30-Tage-Mortalität (adjustierte OR 2,25), 90-Tage-Mortalität (OR 2,49) und 1-Jahres-Mortalität (HR 1,58) sowie ein höheres Risiko für eine kontinuierliche Nierenersatztherapie (OR 3,01), einen verlängerten Intensivaufenthalt (OR 2,55) und eine verlängerte Beatmung (OR 4,16) [5].

Bei COVID-19 wurde berichtet, dass eine NLR >11,38 die Krankenhausmortalität mit einer AUC von 0,771 vorhersagt (Sensitivität 77,5%, Spezifität 65,9%) [3]. Bei ambulant erworbener Pneumonie wurde eine NLR >28,3 mit der schlechtesten Prognose in Verbindung gebracht, und eine NLR <11,12 wurde als Schwellenwert vorgeschlagen, unterhalb dessen Patienten sicher ambulant behandelt werden können; diese Cut-offs stammen jedoch aus Einzelstudien und sind extern nicht breit validiert [3].

Einschränkungen

Die NLR ist für keine einzelne Diagnose spezifisch. Die Ratio steigt bei bakterieller Infektion, aber auch bei schwerem Trauma, großen Operationen, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Pankreatitis und rheumatischen Erkrankungen [3]. Sie ist daher ein Maß für den inflammatorischen Stress und nicht für die Ätiologie.

Mehrere Störfaktoren können zu einer fälschlich erhöhten oder erniedrigten NLR führen und müssen bei der Interpretation berücksichtigt werden:

• Kortikosteroide erhöhen die Neutrophilenzahl durch Demargination und senken die Lymphozytenzahl, was die NLR unabhängig von einer zugrunde liegenden Entzündung ansteigen lässt [3].
• Alter: Die NLR steigt mit zunehmendem Alter auch bei Gesunden, von einem Mittelwert von 1,63 bei 45-54 Jahren auf 2,13 bei Personen über 85 Jahren [3].
• Hämatologische Erkrankungen: Leukämie und andere Bluterkrankungen können die Zahl der Neutrophilen oder Lymphozyten direkt verändern, wodurch die Ratio nicht aussagekräftig ist.
• G-CSF und zytotoxische Chemotherapie beeinflussen die Zellpopulationen direkt und können ohne zugrunde liegende Infektion zu einer stark erhöhten NLR führen [3].
• HIV kann eine Lymphozytopenie verursachen, die die NLR unabhängig von einer aktuellen Infektion erhöht [3].

Bei Sepsis ist der Zusammenhang zwischen NLR und Outcome nichtlinear. Sowohl sehr niedrige als auch sehr hohe Werte können mit einer schlechten Prognose assoziiert sein; eine niedrige NLR bei schwerer Sepsis ist daher nicht zwangsläufig ein gutes Zeichen, sondern kann eine immunologische Erschöpfung widerspiegeln [4]. Serielle Messungen sind deshalb aussagekräftiger als Einzelwerte: Ein sinkender Trend in den ersten Tagen spricht für eine Erholung, während eine unverändert hohe oder steigende NLR mit einer fortbestehenden Entzündung oder einer Verschlechterung vereinbar ist.

Die NLR sollte nicht als alleinige Entscheidungsgrundlage für den Beginn oder die Beendigung einer Antibiotikatherapie verwendet werden und kann bei der Diagnostik einer Bakteriämie weder Procalcitonin noch Blutkulturen ersetzen. Ihr Wert liegt in der Schnelligkeit und Verfügbarkeit als Ergänzung zur klinischen Beurteilung und zu spezifischeren Markern.

Quellen

1. Zahorec R. Ratio of neutrophil to lymphocyte counts: rapid and simple parameter of systemic inflammation and stress in critically ill. Bratisl Lek Listy 2001. PMID: 11723675
2. Forget P m.fl. What is the normal value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio? BMC Res Notes 2017. PMID: 28057051
3. Buonacera A m.fl. Neutrophil to Lymphocyte Ratio: An Emerging Marker of the Relationships between the Immune System and Diseases. Int J Mol Sci 2022. PMID: 35408994
4. Russell CD m.fl. The utility of peripheral blood leucocyte ratios as biomarkers in infectious diseases: A systematic review and meta-analysis. J Infect 2019. PMID: 30802469
5. Wang Q m.fl. The neutrophil-lymphocyte ratio is associated with postoperative mortality of cardiac surgery. J Thorac Dis 2021. PMID: 33569186