Rai-Stadieneinteilung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)

Klinischer Hintergrund

Die Rai-Klassifikation wurde für einen klinischen Bedarf entwickelt, der heute so relevant ist wie 1975: Patientinnen und Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die ohne Behandlung beobachtet werden können, von denen zu unterscheiden, die einer Intervention bedürfen. Die Einteilung beruht auf der Prämisse, dass die CLL eine Erkrankung mit fortschreitender Akkumulation nicht funktioneller Lymphozyten ist, bei der die Krankheitslast in Knochenmark, Lymphknoten, Milz und Leber allmählich zu Anämie und Thrombozytopenie führt [1]. Die Stadieneinteilung dient zwei Entscheidungen: ob eine aktive Erkrankung vorliegt, die eine Behandlung rechtfertigt, und welcher Risikogruppe die Patientin oder der Patient zur Prognoseabschätzung und Stratifizierung in Studien angehört [3].

In der modernen CLL-Versorgung hat das Rai-Stadium seinen Platz als eine von mehreren prognostischen Variablen behalten, wird aber inzwischen zwingend durch molekulare Marker wie den TP53-Mutationsstatus und den IGHV-Mutationsstatus sowie durch Serummarker wie β2-Mikroglobulin ergänzt [3, 4]. Eine Patientin oder ein Patient im Rai-Stadium 0 mit TP53-Mutation hat eine deutlich schlechtere Prognose, als das klinische Stadium allein vermuten lässt.

Berechnung der Rai-Klassifikation

Die Stadieneinteilung ist hierarchisch: Der am weitesten fortgeschrittene Befund bestimmt das Stadium. Eine Lymphozytose mit Knochenmarkinfiltration ist Voraussetzung dafür, dass die Stadien anwendbar sind. Danach werden vier binäre Befunde in dieser Reihenfolge angewendet:

$$\text{Stadium} = \begin{cases}0 & \text{bei isolierter Lymphozytose} \ \text{I} & \text{falls } +\text{Lymphadenopathie} \ \text{II} & \text{falls } +\text{Hepato-/Splenomegalie} \ \text{III} & \text{falls } +\text{Anämie (Hb}<11\text{ g/dL)} \ \text{IV} & \text{falls } +\text{Thrombozytopenie (Thrombozyten}<100\times10^9\text{/L)}\end{cases}$$

Die modifizierten Risikogruppen fassen die Stadien in drei Gruppen zusammen: niedrig (Stadium 0), intermediär (Stadium I bis II) und hoch (Stadium III bis IV). Als Lymphadenopathie gilt jede tastbare Lymphknotengruppe mit einem Durchmesser von ≥1 cm. Hepatomegalie und Splenomegalie werden klinisch durch Palpation beurteilt. Die Schwelle für die Anämie ist ein Hämoglobinwert unter 11 g/dL, die für die Thrombozytopenie eine Thrombozytenzahl unter 100 × 10⁹/L, jeweils ohne andere Erklärung als die CLL.

Die Ableitungskohorte bestand aus 125 Patientinnen und Patienten mit CLL am Memorial Sloan Kettering, die vor der modernen Bildgebung und lange vor der Existenz molekularer Prognostik diagnostiziert wurden [1]. Das mediane Überleben ab Diagnose betrug je Stadium: Stadium 0 mehr als 150 Monate, Stadium I 101 Monate, Stadium II 71 Monate, Stadium III 19 Monate und Stadium IV 19 Monate. Der prognostische Wert der Stadieneinteilung blieb nach Adjustierung für Alter und Geschlecht bestehen, während Alter und Geschlecht für sich genommen schlechte Prädiktoren des Überlebens waren, sobald das Stadium berücksichtigt wurde. Das System wurde an zwei zuvor publizierten Kohorten mit ähnlichen Ergebnissen validiert [1].

Interpretation in der Praxis

Die Grenze zwischen intermediärem und hohem Risiko ist klinisch die wichtigste: Stadium III und IV unterscheiden sich in der Ableitungskohorte im Überleben nicht (beide 19 Monate), sind aber deutlich schlechter als Stadium 0 bis II [1]. In einer Vergleichsstudie an 133 Patientinnen und Patienten fand sich kein signifikanter Überlebensunterschied zwischen den Rai-Stadien 0, I und II, während der Unterschied zwischen diesen und Stadium III bis IV statistisch signifikant war [2]. Dies stützt das modifizierte Dreistufenmodell, in dem Stadium 0 bis II zu einer intermediären Gruppe zusammengefasst werden und Stadium III bis IV eine eigene Hochrisikogruppe bilden.

Validierung und Güte

Die Rai-Klassifikation wurde bereits in der Ableitungsstudie an zwei externen Kohorten mit erhaltener prognostischer Präzision validiert [1]. In der türkischen Vergleichskohorte mit 133 Patientinnen und Patienten bestätigte sich das Muster: Stadium 0 bis II unterschieden sich nicht signifikant voneinander, während Stadium III und IV ein deutlich kürzeres medianes Überleben hatten (20,9 bzw. 9,8 Monate) [2].

In der internationalen CLL-IPI-Metaanalyse mit 3.472 therapienaiven Patientinnen und Patienten aus acht Phase-III-Studien war das klinische Stadium (Binet A oder Rai 0 gegenüber Binet B bis C oder Rai I bis IV) einer von fünf unabhängigen prognostischen Faktoren für das Gesamtüberleben, neben TP53-Status, IGHV-Mutationsstatus, β2-Mikroglobulin und Alter [4]. Der CLL-IPI erreichte in der Trainingskohorte eine c-Statistik von 0,723 (95 % KI 0,684 bis 0,752) und wurde in externen Validierungskohorten (Mayo und SCALE) bestätigt. Dass das Rai-Stadium dort auf eine binäre Variable reduziert wurde (Rai 0 gegenüber Rai I bis IV), spiegelt wider, dass die feinere Fünfstufeneinteilung in modernen Kohorten über die grobe Unterteilung in niedriges gegenüber hohem Risiko hinaus keine prognostische Information liefert [4].

Eine systematische Übersicht von 21 publizierten CLL-Prädiktionsmodellen ergab, dass das Rai-Stadium zu den am häufigsten enthaltenen Variablen gehörte (in 33 % der Modelle verwendet), die methodische Qualität aber insgesamt mangelhaft war: Nur 43 % berichteten Diskriminationsmaße und nur 23 % die Kalibrierung [5]. Ein hohes Verzerrungsrisiko (Risk of Bias) bestand bei 94 % der Studien, vor allem wegen unzureichender Datenbehandlung und fehlender externer Validierung.

Einschränkungen

Die Rai-Klassifikation erfasst ausschließlich die klinische Krankheitslast und enthält keinerlei Information über die biologische Aggressivität der Erkrankung. Eine Patientin oder ein Patient im Rai-Stadium 0 kann eine unbehandelte IGHV-mutierte CLL mit indolentem Verlauf über Jahrzehnte haben oder eine IGHV-unmutierte CLL mit del(17p), die eine frühe Intervention erfordert. Zwei Patientinnen oder Patienten mit demselben Stadium können eine diametral unterschiedliche Prognose haben [3, 4].

Die Stadieneinteilung wurde nicht in Kohorten revalidiert, die mit modernen zielgerichteten Therapien (BTK-Inhibitoren, Venetoclax) behandelt wurden. Die Ableitungskohorte von 1975 spiegelt eine Patientenpopulation wider, die älter war, mit anderen Methoden diagnostiziert und mit Chlorambucil oder gar nicht behandelt wurde [1]. Das modifizierte Dreistufenmodell (niedrig, intermediär, hoch) trägt dem Umstand Rechnung, dass sich Stadium I und II im Überleben nicht von Stadium 0 trennen, doch die Schwelle zwischen intermediärem und hohem Risiko beruht auf einer Kohorte, in der das mediane Überleben der Stadien III und IV nur 19 bzw. 19 Monate betrug, was die Ergebnisse unter den heutigen Behandlungsmöglichkeiten nicht widerspiegelt [1, 2].

Klinische Befunde wie Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie sind untersucherabhängig, und die Reproduzierbarkeit ist begrenzt, insbesondere bei der Palpation von Milz und Lymphknoten, die sich nicht leicht tasten lassen. Ultraschall oder Computertomografie können eine Lymphadenopathie oder Organomegalie nachweisen, die palpatorisch fehlt, was zu einer Unterschätzung des Stadiums führen kann. Anämie und Thrombozytopenie können andere Ursachen als die CLL haben und müssen als CLL-bedingt verifiziert werden, bevor sie in die Stadieneinteilung eingehen.

Quellen

1. Rai KR et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975. PMID: 1139039
2. Zengin N et al. Comparison of Rai and Binet Classifications in Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology 1997. PMID: 27406802
3. Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. American Journal of Hematology 2021. PMID: 34625994
4. International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncology 2016. PMID: 27185642
5. Tuerxun A et al. Prediction models for different types of leukemia: a systematic review and critical appraisal. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 2025. PMID: 41014388