Krankheitsaktivitätsindex des systemischen Lupus erythematodes 2000 (SLEDAI-2K)

Klinischer Hintergrund

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Multisystemerkrankung mit fluktuierender Aktivität, bei der die Quantifizierung der Krankheitsaktivität sowohl für die individuelle Verlaufskontrolle als auch als Endpunkt in klinischen Studien von großer Bedeutung ist. Ohne einen strukturierten Index hängt die Beurteilung von der globalen Einschätzung der Ärztin bzw. des Arztes ab (Physician Global Assessment, PGA), die zwischen den Beurteilenden variiert und die Aktivität nicht nach Organsystemen aufschlüsselt. Der Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) erfüllt diese Funktion, indem er 24 Deskriptoren zu einer einzigen gewichteten Punktzahl zusammenfasst, mit besonderer Gewichtung der zentralnervösen und der renalen Beteiligung.

Berechnung des SLEDAI-2K

Der SLEDAI-2K ist eine gewichtete Summe aus 24 binären Deskriptoren (jeder Deskriptor ist während der letzten 10 Tage entweder vorhanden oder nicht vorhanden). Die Gewichtungen sind fest vorgegeben und spiegeln den Schweregrad wider:

$$\text{SLEDAI-2K} = 8\sum_{i}x_i + 4\sum_{j}x_j + 2\sum_{k}x_k + \sum_{l}x_l$$

wobei $x_i \in {0,1}$ für die acht neurologischen bzw. gefäßbezogenen Deskriptoren gilt (Krampfanfall, Psychose, organisches Hirnsyndrom, Sehstörung, Hirnnervenbeteiligung, Lupus-Kopfschmerz, zerebrovaskulärer Insult, Vaskulitis), $x_j$ für die sechs muskuloskelettalen bzw. renalen Deskriptoren (Arthritis, Myositis, Harnzylinder, Hämaturie, Proteinurie, Pyurie), $x_k$ für die sieben Haut-, Serositis- und immunologischen Deskriptoren (Exanthem, Alopezie, Schleimhautulzera, Pleuritis, Perikarditis, erniedrigtes Komplement, erhöhte Anti-dsDNA-Bindung) und $x_l$ für die drei allgemeinen Deskriptoren (Fieber, Thrombozytopenie, Leukopenie). Der theoretische Wertebereich liegt zwischen 0 und 105.

Der SLEDAI-2K wurde an der Toronto Lupus Clinic der University of Toronto als Modifikation des ursprünglichen SLEDAI von 1992 entwickelt. Die Ableitungskohorte umfasste 960 Patientinnen und Patienten mit SLE [1]. Eine Subgruppe von 212 Patientinnen und Patienten mit fünf regelmäßigen Kontrollterminen in den Jahren 1991 bis 1993 diente dazu, den SLEDAI-2K hinsichtlich seiner Fähigkeit, die klinische Krankheitsaktivität zu beschreiben, mit dem ursprünglichen SLEDAI zu vergleichen. Der SLEDAI-2K korrelierte eng mit dem ursprünglichen SLEDAI (r = 0,97), und beide Versionen sagten die Mortalität in gleichem Maße voraus [1]. Der entscheidende Unterschied zum Vorgänger besteht darin, dass der SLEDAI-2K anhaltende Aktivität bei Exanthem, Alopezie, Schleimhautulzera und Proteinurie auch dann bewertet, wenn sich diese nicht kürzlich verschlechtert haben, wodurch der Index empfindlicher für chronische Aktivität ist.

Interpretation in der Praxis

Der SLEDAI-2K ist nicht als Entscheidungsinstrument mit festen Schwellenwerten für therapeutische Maßnahmen konstruiert, sondern als quantitative Abschätzung der globalen Aktivität. Die Einteilung des Schweregrads in vier Bereiche (leicht, mäßig, hoch, sehr hoch) folgt der beschreibenden Konvention, die von Uribe et al. (2004) vorgeschlagen wurde, und nicht der ursprünglichen Definitionsarbeit. Diese Bereiche sind als grobe Orientierung gedacht, nicht als Behandlungsindikation.

Ein wichtiger konkreter Schwellenwert ist ein SLEDAI-2K ≤ 4, der eines von fünf Kriterien für den Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) darstellt. Der LLDAS ist definiert als SLEDAI-2K ≤ 4 ohne Aktivität in Nieren, zentralem Nervensystem, Herz/Lunge, Vaskulitis oder Fieber, keine neue Aktivität seit der vorherigen Beurteilung, PGA ≤ 1, Prednisolon ≤ 7,5 mg/Tag sowie verträgliche Erhaltungsdosen von Immunsuppressiva [5]. Patientinnen und Patienten, die mehr als 50 % der Beobachtungszeit im LLDAS verbringen, haben eine signifikant geringere Schadensakkumulation [5]. Ein SLEDAI-2K von 0 wird darüber hinaus in mehreren Konsensusdefinitionen als Kriterium für die klinische Remission verwendet.

Validierung und Leistungsfähigkeit

In einer multizentrischen britischen Studie mit 347 Patientinnen und Patienten und 1.414 Beobachtungen wurde der SLEDAI-2K hinsichtlich der externen Responsivität mit dem BILAG-2004 verglichen, das heißt danach, wie gut Veränderungen der Punktzahl mit Therapieänderungen zwischen aufeinanderfolgenden Kontrollterminen korrelieren [2]. Beide Indizes behielten in einem gemeinsamen Regressionsmodell einen unabhängigen Zusammenhang mit der Therapieänderung, und der BILAG-2004 zeigte eine vergleichbare Responsivität wie der SLEDAI-2K. Die Kombination der beiden Indizes verbesserte die Diskrimination etwas, der Gewinn war jedoch begrenzt. Die Dichotomisierung entweder des BILAG-2004 oder des SLEDAI-2K führte zu schlechterer Leistung, was dafür spricht, die Indizes als kontinuierliche Variablen und nicht mit festen Schwellenwerten zu verwenden [2].

Eine methodische Stärke des SLEDAI-2K ist, dass der Index eine Verschlechterung in einem einzelnen Organsystem nicht verbirgt, wenn sich die Gesamtpunktzahl verbessert. In einer Studie mit 158 Patientinnen und Patienten mit aktivem SLE an der Toronto-Klinik, von denen sich 109 insgesamt verbesserten, wiesen 11 von ihnen beim letzten Kontrolltermin einen neuen Labordeskriptor auf. Diese neuen Befunde waren klinisch nicht signifikant und erforderten keine Therapieänderung, was bestätigt, dass eine sinkende Gesamtpunktzahl eine klinisch relevante Verschlechterung nicht maskiert [4].

Ein neuerer Konkurrent, der SLE Disease Activity Score (SLE-DAS), soll hinsichtlich der Sensitivität für klinisch bedeutsame Veränderungen dem SLEDAI-2K überlegen sein. Der SLE-DAS wurde in einer Kohorte von 520 Patientinnen und Patienten aus zwei tertiären Zentren entwickelt und umfasst 17 Items, von denen mehrere kontinuierliche Variablen sind [3]. In der Validierungskohorte wurde für den SLE-DAS eine höhere Sensitivität als für den SLEDAI-2K (mit einer Veränderung von ≥ 4 als Schwellenwert) berichtet, sowohl für die Erkennung einer Verbesserung als auch einer Verschlechterung, bei unveränderter Spezifität. Der SLE-DAS schnitt auch bei der Vorhersage der Schadensakkumulation besser ab [3]. Der SLE-DAS ist in klinischen Studien allerdings noch nicht so etabliert wie der SLEDAI-2K.

Einschränkungen

Der SLEDAI-2K erfasst nur das Vorhandensein oder Fehlen von Deskriptoren, nicht deren Schweregrad. Zwei Patientinnen bzw. Patienten mit Arthritis in 2 bzw. 20 Gelenken erhalten dieselben 4 Punkte. Dadurch kann der Index die Krankheitslast bei Personen mit ausgedehnter, aber nicht organbedrohender Beteiligung unterschätzen.

Der Index erfasst nicht die Wirkung einer Glukokortikoidbehandlung. Eine Patientin oder ein Patient mit hoher Krankheitsaktivität, die bzw. der wirksam mit hochdosiertem Prednison behandelt wird, kann bei der nächsten Beurteilung einen niedrigen SLEDAI-2K aufweisen, obwohl die Erkrankung aktiv, aber medikamentös supprimiert ist. Dies hat die Entwicklung des SLEDAI-2K Glucocorticoid Index (SLEDAI-2K GI) motiviert, der die Punktzahl unter Berücksichtigung der Glukokortikoiddosis anpasst; dieses Instrument ist jedoch nicht Bestandteil des Standard-SLEDAI-2K.

Alle Deskriptoren müssen durch den SLE verursacht sein und nicht durch Infektionen, Arzneimittel oder Stoffwechselstörungen. Diese Kausalbeurteilung ist subjektiv und kann zwischen den Beurteilenden variieren, insbesondere bei neurologischen und psychiatrischen Deskriptoren, bei denen die Differenzialdiagnosen zahlreich sind.

Das Zeitfenster von 10 Tagen ist kurz. Bei Patientinnen und Patienten mit fluktuierender Aktivität kann eine Beurteilung Episoden verpassen, die zwischen den Kontrollterminen aufgetreten sind. Die Alternative eines 30-Tage-Fensters wurde evaluiert und zeigte vergleichbare Ergebnisse, die Standarddefinition bleibt aber bei 10 Tagen.

Der SLEDAI-2K ist ohne Modifikation nicht für den pädiatrischen SLE validiert und nicht dafür konstruiert, Organschäden zu messen (hierfür wird der SLICC Damage Index verwendet).

Quellen

1. Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002;29(2):288-91. PMID: 11838846
2. Yee CS, Gordon C, Isenberg DA et al. Comparison of Responsiveness of British Isles Lupus Assessment Group 2004 Index, Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000, and British Isles Lupus Assessment Group 2004 Systems Tally. Arthritis Care Res (Hoboken). 2022;74(10):1623-1630. PMID: 33787088
3. Jesus D, Matos A, Henriques C et al. Derivation and validation of the SLE Disease Activity Score (SLE-DAS): a new SLE continuous measure with high sensitivity for changes in disease activity. Ann Rheum Dis. 2019;78(3):365-371. PMID: 30626657
4. Touma Z, Gladman DD, Su J et al. SLEDAI-2K Does Not Conceal Worsening in a Particular System When There Is Overall Improvement. J Rheumatol. 2015;42(8):1401-1405. PMID: 26077403
5. Franklyn K, Lau CS, Navarra SV et al. Definition and initial validation of a Lupus Low Disease Activity State (LLDAS). Ann Rheum Dis. 2016;75(9):1615-1621. PMID: 26458737