UCLA Integrated Staging System (UISS) für das Nierenzellkarzinom (RCC)

Klinischer Hintergrund

Die prognostische Einschätzung beim Nierenzellkarzinom stützte sich traditionell allein auf das TNM-Stadium, doch Patienten im selben Stadium zeigen eine große Heterogenität der Ergebnisse. Das UCLA Integrated Staging System (UISS) wurde entwickelt, um anatomische Ausdehnung, Tumorbiologie und funktionellen Status der Patienten in einem einzigen System zusammenzuführen und damit eine differenziertere Überlebensabschätzung zu liefern, als es das TNM-Stadium allein vermag. Das System deckt das gesamte Spektrum von der lokalisierten bis zur metastasierten Erkrankung ab, was einen Vorteil gegenüber Modellen darstellt, die nur für nicht metastasierte Patienten gelten.

Berechnung des UCLA Integrated Staging System

Das UISS kombiniert drei Variablen: das TNM-Stadium nach der Klassifikation von 1997, den Fuhrman-Kerngrad und den ECOG-Performance-Status. Die Variablen werden zu fünf Prognosegruppen, I bis V, zusammengefasst, wobei eine niedrigere Gruppe eine bessere Prognose bedeutet. Die Zuordnung folgt einer hierarchischen Logik, in der die Krankheitsausdehnung die bestimmende Dimension ist:

• Gruppe I: Lokalisierte Erkrankung (T1, N0, M0) mit Fuhrman-Grad 1 bis 2 und ECOG 0.
• Gruppe II: Lokalisiertes T1 mit Fuhrman-Grad 3 bis 4 oder ECOG $\geq 1$, alternativ lokalisiertes T2 mit ECOG 0, alternativ lokalisiertes T3 bis T4 mit Fuhrman-Grad 1 und ECOG 0.
• Gruppe III: Lokalisiertes T2 mit ECOG $\geq 1$, alternativ lokalisiertes T3 bis T4 mit Fuhrman-Grad $\geq 2$ oder ECOG $\geq 1$, alternativ regional fortgeschritten (lymphknotenpositiv) mit ECOG 0.
• Gruppe IV: Regional fortgeschritten mit ECOG $\geq 1$, alternativ metastasiert (M1) mit ECOG 0.
• Gruppe V: Metastasiert (M1) mit ECOG $\geq 1$.

Die Derivationskohorte bestand aus 661 Patienten, die zwischen 1989 und 1999 an der University of California, Los Angeles nephrektomiert wurden [1]. Das mediane Alter betrug 61 Jahre, das Verhältnis von Männern zu Frauen 2,2:1 und die mediane Nachbeobachtungszeit 37 Monate. Der primäre Endpunkt war das Überleben. Die Autoren analysierten 64 mögliche Kombinationen aus Stadium, Grad und ECOG-Status und fassten diese zu den fünf distinkten Überlebensgruppen zusammen. In der multivariablen Analyse trugen die UISS-Gruppen die signifikanten prognostischen Variablen, und das System war dem TNM-Stadium allein bei der Unterscheidung des Überlebens überlegen [1].

Interpretation in der Praxis

Die UISS-Gruppen lassen sich in konkrete Überlebensabschätzungen übersetzen. In der Derivationskohorte betrug das projizierte 2- bzw. 5-Jahres-Überleben:

Diese Zahlen spiegeln eine monozentrische Kohorte aus den 1990er-Jahren wider und sind als Orientierung zu verstehen, nicht als absolute Schätzungen für heutige Patienten. Die Gruppen I und II repräsentieren Patienten, bei denen ein kurativer Ansatz realistisch ist und die postoperative Nachsorge einem Standardprotokoll folgen kann. Gruppe III markiert eine Grenze, ab der das Risiko für Rezidiv und Tod deutlich steigt, was eine engmaschigere Nachsorge oder die Erwägung einer adjuvanten Behandlung im Rahmen klinischer Studien rechtfertigen kann. Die Gruppen IV und V betreffen Patienten mit systemischer Erkrankung, bei denen sich die Behandlungsstrategie von kurativ zu palliativ verschiebt und eine Systemtherapie infrage kommt.

Für Patienten, die vor klinischen Studien stratifiziert werden, bietet das UISS eine gemeinsame Sprache, die sowohl lokalisierte als auch metastasierte Krankheitsstadien einschließt und damit Vergleiche zwischen Kohorten vereinfacht.

Validierung und Testgüte

Eine europäische multizentrische Studie mit 2.471 nephrektomierten Patienten mit nicht metastasiertem Nierenzellkarzinom untersuchte speziell die Kalibrierung des UISS [2]. Die Studie fand eine gute Diskrimination, aber eine systematische Unterschätzung des Überlebens: Die Patienten in der Validierungskohorte schnitten durchweg besser ab, als das UISS vorhergesagt hatte, besonders in den Extremkategorien. Nach Rekalibrierung des Baseline-Hazards funktionierte das System in der europäischen Kohorte gut, was darauf hinweist, dass die relativen Effekte der prognostischen Variablen des Modells stabil waren, die absoluten Risikoschätzungen aber auf eine günstigere Population als die ursprüngliche UCLA-Kohorte abgestimmt waren [2].

In einer Vergleichsstudie mit 358 Patienten mit nicht metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom wurde das UISS gegen SSIGN, Leibovich, GRANT, ASSURE und AJCC/TNM für die Vorhersage des rezidivfreien Überlebens getestet [3]. Alle Modelle trennten Risikogruppen signifikant, doch das UISS hatte über die Zeit den niedrigsten C-Index, von 0,76 nach 6 Monaten bis 0,72 nach 60 Monaten, verglichen mit SSIGN und Leibovich, die beide einen C-Index von etwa 0,89 nach 6 Monaten und 0,82 nach 60 Monaten erreichten. Auch AJCC/TNM allein schnitt besser ab als das UISS (0,82 bis 0,77) [3].

Eine spanische Validierungsstudie mit 238 Patienten fand dagegen eine hohe Diskrimination des UISS bei lokalisierter Erkrankung mit einer AUC von 0,93 für das rezidivfreie Überleben, vergleichbar mit SSIGN (AUC 0,91 für das krebsspezifische Überleben) [4]. Für die metastasierte Erkrankung derselben Kohorte war das UISS nicht das primäre Modell; IMDC und MSKCC wurden mit AUC-Werten von 0,71 bzw. 0,75 verwendet.

Eine chinesische multizentrische Studie mit 707 Patienten mit lokalisiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom verglich UISS und Leibovich mit einem Deep-Learning-Modell auf Grundlage der präoperativen CT [5]. Beide traditionellen Modelle wurden in der Arbeit als vor langer Zeit entwickelt und mit inzwischen veralteten Versionen ihrer Eingangsvariablen beschrieben, was Unsicherheit über ihre klinische Brauchbarkeit für heutige Patientenpopulationen schafft. Das Deep-Learning-Modell übertraf sowohl UISS als auch Leibovich mit einem C-Index von 0,754 im externen Testset [5].

Einschränkungen

Mehrere Faktoren begrenzen die aktuelle Gültigkeit des UISS:

Veraltetes TNM-System. Das UISS beruht auf der TNM-Klassifikation von 1997, die seither mehrfach überarbeitet wurde (2002, 2009, 2017). Die Übertragung auf die heutige 8. Auflage der AJCC/TNM erfordert Sorgfalt, besonders in Bezug auf die Grenze zwischen T1 und T2 (die 1997 bei 7 cm lag) und die Definitionen von T3a. Ein Patient, der heute als T1a klassifiziert wird, kann im System von 1997 je nach genauer Tumorgröße unter T1 oder T2 gefallen sein.

Die Fuhrman-Graduierung ist ersetzt. Die WHO/ISUP-Graduierung hat seit 2016 die Fuhrman-Graduierung beim klarzelligen und papillären Nierenzellkarzinom als internationalen Standard abgelöst [6]. Der Übergang bedeutet, dass das UISS eine rückwärtskompatible Übersetzung von ISUP-Grad in Fuhrman-Grad erfordert, die in größeren Kohorten nicht validiert ist. Grob entspricht ISUP-Grad 1 bis 2 dem Fuhrman-Grad 1 bis 2 und ISUP-Grad 3 bis 4 dem Fuhrman-Grad 3 bis 4, doch die Übereinstimmung ist nicht perfekt.

Repräsentativität der Derivationskohorte. Die Kohorte bestand aus Patienten eines einzelnen US-amerikanischen Zentrums in den 1990er-Jahren, bevor moderne Systemtherapie und Bildgebung verfügbar waren. Das Überleben in Validierungskohorten war durchweg besser als in der Derivationskohorte, was darauf hinweist, dass die absoluten Risikoschätzungen des UISS für heutige Patienten zu pessimistisch sind [2].

Schlechtere Testgüte als neuere Modelle bei lokalisierter Erkrankung. Für das nicht metastasierte klarzellige Nierenzellkarzinom haben SSIGN und Leibovich in direkten Vergleichen eine bessere Diskrimination gezeigt [3]. Diese Modelle beziehen Tumorgröße und Nekrose ein, Variablen, die dem UISS fehlen. Für die metastasierte Erkrankung sind IMDC und MSKCC etabliert und in modernen Kohorten mit Zugang zu aktueller Systemtherapie validiert.

Nur nephrektomierte Patienten. Das UISS wurde ausschließlich aus Patienten abgeleitet, die nephrektomiert wurden. Patienten, die mit ablativen Verfahren oder aktiver Überwachung behandelt werden, werden von der Evidenz des Systems nicht erfasst.

Quellen

1. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F, et al. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol. 2001;19(6):1649-1657. PMID: 11250993
2. Cindolo L, Chiodini P, Gallo C, et al. Validation by calibration of the UCLA integrated staging system prognostic model for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy. Cancer. 2008;113(1):65-71. PMID: 18473356
3. Palumbo C, Perri D, Zacchero M, et al. Risk of recurrence after nephrectomy: Comparison of predictive ability of validated risk models. Urol Oncol. 2022;40(4):167.e1-167.e7. PMID: 35034803
4. Sanz Del Pozo M, Orlandi Oliveira W, Linacero Gracia Á, et al. Validation and comparison of prognostic models in renal carcinoma in a tertiary hospital. Arch Esp Urol. 2024;77(6):622-631. PMID: 39104229
5. Xv Y, Wei Z, Jiang Q, et al. Three-dimensional deep learning model complements existing models for preoperative disease-free survival prediction in localized clear cell renal cell carcinoma: a multicenter retrospective cohort study. Int J Surg. 2024;110(11):7034-7046. PMID: 38896853
6. Moch H. WHO classification 2016 and first S3 guidelines on renal cell cancer: What is important for the practice? Pathologe. 2016;37(2):127-133. PMID: 26942728