Herzinsuffizienz mit leichtgradig reduzierter Ejektionsfraktion

Definition und Klassifikation

Die Herzinsuffizienz mit leichtgradig reduzierter Ejektionsfraktion (HFmrEF) ist ein klinisches Syndrom, das durch die Kombination aus Symptomen und/oder Zeichen einer Herzinsuffizienz und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von 41–49% definiert ist. Sie nimmt eine intermediäre Position zwischen der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF), definiert durch eine LVEF ≤40%, und der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), definiert durch eine LVEF ≥50%, ein.

Die Klassifikation nach der Ejektionsfraktion ist klinisch hilfreich, sollte jedoch nicht als Abfolge vollständig diskreter Erkrankungen verstanden werden. Herzinsuffizienz erstreckt sich über den gesamten Bereich der LVEF, und die echokardiografische Messung unterliegt einer relevanten Variabilität. HFmrEF kann daher mehrere klinisch unterschiedliche Verläufe repräsentieren:

• Ein Patient, dessen LVEF sich von einem früheren Wert unter 40% verbessert hat.

• Ein Patient, dessen LVEF von einem früheren Wert von mindestens 50% abgefallen ist.

• Ein Patient mit persistierend leichtgradig eingeschränkter systolischer Funktion.

Diese Dynamik macht die Berücksichtigung früherer Bildgebungsuntersuchungen bei der Interpretation einer aktuellen LVEF von 41–49% besonders wichtig.

Diagnostischer Phänotyp

Im Gegensatz zur HFpEF sind objektive Hinweise auf eine strukturelle oder funktionelle kardiale Auffälligkeit oder erhöhte natriuretische Peptide bei HFmrEF nicht obligat, wenn die Diagnose einer Herzinsuffizienz klinisch gesichert und die LVEF zuverlässig gemessen wurde. Diese Befunde erhöhen jedoch die diagnostische Sicherheit.

Das alleinige Vorliegen von Symptomen ist nicht ausreichend. Anämie sowie pulmonale, renale, thyreoidale oder hepatische Erkrankungen können einen ähnlichen Symptomkomplex verursachen; ohne kardiale Dysfunktion erfüllen diese Erkrankungen nicht die Definition einer Herzinsuffizienz. Sie können jedoch gleichzeitig mit einer Herzinsuffizienz bestehen und das Syndrom verschlimmern.

Epidemiologie und klinischer Phänotyp

Eine Herzinsuffizienz mit einer LVEF von über 40% – bestehend aus HFmrEF und HFpEF – betrifft etwa die Hälfte der Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz. Diese Patienten weisen trotz häufig erheblicher nichtkardialer Komorbidität eine relevante Morbidität und Mortalität auf.

Die klinischen Merkmale der HFmrEF ähneln im Durchschnitt eher denen der HFrEF als denen der HFpEF. Patienten sind häufiger männlich und jünger als Patienten mit HFpEF und weisen häufiger eine koronare Herzkrankheit auf, die bei etwa 50–60% der Patienten vorliegt. Vorhofflimmern und nichtkardiale Komorbiditäten sind dagegen seltener als bei HFpEF.

Die klinische Population ist heterogen, da der HFmrEF-Bereich sowohl Patienten mit sich erholender systolischer Funktion als auch Patienten mit einer Verschlechterung ausgehend von einer zuvor erhaltenen LVEF umfasst. Diese Heterogenität ist für die Therapieauswahl und die Prognose relevant.

Pathophysiologie

Die definierende physiologische Auffälligkeit ist das Auftreten einer Herzinsuffizienz bei leichtgradig eingeschränkter LV-systolischer Funktion. Das Syndrom ist grundsätzlich durch eine beeinträchtigte kardiale Leistungsfähigkeit gekennzeichnet: Das Herz kann entweder keinen Blutfluss bereitstellen, der den Anforderungen des Körpers entspricht, oder dies nur um den Preis erhöhter Füllungsdrücke.

Stauung und erhöhte Füllungsdrücke führen zum charakteristischen klinischen Syndrom aus Dyspnoe, Fatigue und Ödemen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind innerhalb der HFmrEF-Population nicht einheitlich. Einige Patienten weisen ein pathophysiologisches Profil auf, das eher der HFrEF entspricht, während andere Merkmale zeigen, die sich mit der HFpEF überschneiden, einschließlich Störungen der LV-Relaxation und -Füllung.

Hypertonie und Diabetes können zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz im Bereich der erhaltenen und leichtgradig reduzierten EF beitragen; Adipositas wird zunehmend als potenzieller Mitverursacher erkannt. Die koronare Herzkrankheit ist bei HFmrEF von besonderer Bedeutung und kann ein wichtiges Substrat für eine LV-Dysfunktion darstellen.

Da sich die LVEF im Verlauf verbessern oder verschlechtern kann, sollte der Phänotyp als Punkt auf einem Kontinuum und nicht als dauerhafte biologische Kategorie verstanden werden. Serielle Untersuchungen können daher klinisch relevante Veränderungen der systolischen Funktion aufdecken.

Klinische Präsentation und Symptome

HFmrEF manifestiert sich mit den typischen Ausprägungen einer Herzinsuffizienz:

• Dyspnoe

• Fatigue

• Periphere oder systemische Ödeme

• Weitere Symptome und Zeichen, die auf eine Stauung oder eine reduzierte kardiale Leistungsfähigkeit zurückzuführen sind

Bei einer frühen Erkrankung können Zeichen fehlen; dies kann auch bei Patienten unter wirksamer Behandlung der Fall sein. Das Fehlen entsprechender Zeichen schließt eine HFmrEF daher nicht aus.

Die klinische Präsentation kann durch Begleiterkrankungen erheblich beeinflusst werden. Vorhofflimmern, koronare Herzkrankheit, Hypertonie, Diabetes, Adipositas und andere Komorbiditäten können zu den Symptomen beitragen, die Beurteilung erschweren und das Gesamtrisiko erhöhen. Nichtkardiale Erkrankungen – einschließlich Anämie sowie pulmonaler, renaler, thyreoidaler oder hepatischer Erkrankungen – können Symptome einer Herzinsuffizienz imitieren oder verstärken.

HFmrEF kann sowohl bei ambulanter chronischer Herzinsuffizienz als auch im Rahmen einer dekompensierten Präsentation auftreten. Das Ausgangsmaterial enthält keine detaillierte symptomorientierte Differenzierung zwischen diesen klinischen Situationen und keine spezifischen Schwellenwerte für die Akutversorgung.

Evaluation und körperliche Untersuchung

Die Evaluation beginnt mit der Bestätigung eines Herzinsuffizienzsyndroms und nicht lediglich mit dem Nachweis einer LVEF im Bereich von 41–49%. Die klinische Beurteilung sollte klären, ob die Symptome und/oder Zeichen mit einer Stauung oder einer beeinträchtigten kardialen Leistungsfähigkeit vereinbar sind, und alternative sowie gleichzeitig bestehende Ursachen von Dyspnoe, Fatigue und Ödemen berücksichtigen.

Körperliche Befunde können insbesondere bei einer frühen oder optimal behandelten Erkrankung fehlen. Daher sollte der klinische Verdacht nicht verworfen werden, nur weil bei der Untersuchung keine manifeste Stauung festgestellt wird.

Die Beurteilung sollte außerdem Hinweise auf eine strukturelle Herzerkrankung und Begleiterkrankungen erfassen. Befunde, die eine HFmrEF stützen, sind:

• Vergrößerung des linken Vorhofs

• LV-Hypertrophie

• Echokardiografischer Nachweis einer beeinträchtigten oder abnormen LV-Füllung

• Klinische Hinweise auf eine koronare Herzkrankheit oder Vorhofflimmern

Die zugrunde liegende Ätiologie sollte systematisch untersucht werden. Das verfügbare Ausgangsmaterial weist darauf hin, dass diese Abklärung durch umfassendere diagnostische Pfade der Herzinsuffizienz erfolgt, enthält jedoch nicht das vollständige Protokoll der ätiologischen Diagnostik.

Diagnostik

Echokardiografie

Die Echokardiografie ist das übliche Verfahren zur Messung der LVEF und zentral für die Diagnosestellung einer HFmrEF. Ein Wert von 41–49% erfüllt bei Vorliegen von Symptomen und/oder Zeichen einer Herzinsuffizienz das EF-Kriterium der Definition.

Die Echokardiografie hilft außerdem bei der Identifizierung diagnostisch stützender Auffälligkeiten, darunter:

• LV-Hypertrophie

• Vergrößerung des linken Vorhofs

• Abnorme LV-Füllung oder andere Befunde, die mit erhöhten Füllungsdrücken vereinbar sind

• Strukturelle Herzerkrankung

Die der echokardiografischen EF-Messung inhärente Variabilität sollte berücksichtigt werden, insbesondere wenn ein Wert nahe an einer Klassifikationsgrenze liegt. Die Interpretation wird durch die Durchsicht früherer Untersuchungen und die Berücksichtigung der zeitlichen Veränderungsrichtung gestützt.

Kardiale Magnetresonanztomografie und nuklearmedizinische Verfahren

Wenn die Echokardiografie keine zuverlässige Beurteilung der EF ermöglicht, kann eine kardiale Magnetresonanztomografie eingesetzt werden. Nuklearmedizinische Verfahren werden als Alternative beschrieben, sind jedoch nur selten erforderlich.

Weitere diagnostische Verfahren

Das Ausgangsmaterial nennt mehrere für die Evaluation von Patienten mit HFpEF und HFmrEF relevante Verfahren, darunter eine detailliertere echokardiografische Beurteilung, die kardiale Magnetresonanztomografie, Belastungs- oder diastolische Stresstests, die invasive hämodynamische Beurteilung und die kardiopulmonale Belastungsuntersuchung. Es enthält jedoch keine ausreichenden Verfahrenskriterien oder Schwellenwerte, um ihren routinemäßigen Einsatz speziell bei HFmrEF zu definieren.

Biomarker und Laborbefunde

Natriuretische Peptide stützen die Diagnose einer HFmrEF. Die angegebenen Leitlinienschwellenwerte sind:

• BNP ≥35 pg/mL

• NT-proBNP ≥125 pg/mL

Erhöhte Konzentrationen natriuretischer Peptide machen eine HFmrEF wahrscheinlicher, sind jedoch nicht obligat, wenn die klinische Diagnose einer Herzinsuffizienz gesichert und die LVEF zuverlässig gemessen wurde.

Die Interpretation natriuretischer Peptide sollte im Kontext der gesamten klinischen Beurteilung erfolgen. Das Ausgangsmaterial weist ausdrücklich darauf hin, dass nichtkardiale Erkrankungen Symptome hervorrufen können, die einer Herzinsuffizienz ähneln, und gleichzeitig mit einer Herzinsuffizienz bestehen oder diese verschlimmern können. Eine umfassende Darstellung der Auswirkungen einzelner Komorbiditäten auf die Konzentrationen natriuretischer Peptide ist nicht enthalten.

Weitere Laboruntersuchungen, Biomarker-Schwellenwerte und Überwachungsintervalle sind im verfügbaren Material nicht spezifiziert.

Behandlung und Management

Allgemeine Grundsätze

Das Management sollte sowohl die Stauung als auch die zum Syndrom beitragenden kardiovaskulären Erkrankungen berücksichtigen. Für HFmrEF fehlte bislang eine umfangreiche prospektive randomisierte Evidenzbasis, die ausschließlich diesem Phänotyp gewidmet ist. Daher sind die Therapieempfehlungen weniger eindeutig als bei HFrEF und wurden teilweise aus Subgruppenanalysen und Evidenz aus angrenzenden EF-Kategorien abgeleitet.

Das therapeutische Vorgehen sollte Folgendes berücksichtigen:

• Aktuelle Symptome und Stauung

• Frühere LVEF und Verlauf der ventrikulären Funktion

• Koronare Herzkrankheit

• Vorhofflimmern

• Hypertonie

• Diabetes

• Adipositas und andere Komorbiditäten

• Ansprechen auf die Behandlung und Verträglichkeit

Diuretika

Diuretika bleiben die wichtigste Behandlung zur Kontrolle der Stauung bei HFmrEF. Sie werden eingesetzt, um eine Flüssigkeitsüberlastung und damit verbundene Symptome zu lindern. Das Ausgangsmaterial nennt keine einzelnen Diuretika, Dosierungsschemata, Titrationspläne oder Anforderungen an die Laborkontrolle.

Die Diuretikatherapie dient primär der symptomatischen Entstauung und sollte in die Behandlung der zugrunde liegenden Herzerkrankung und der Komorbiditäten integriert werden.

Krankheitsmodifizierende Behandlung

Die Evidenz weist darauf hin, dass einige bei HFrEF etablierte Therapien auch Patienten mit HFmrEF zugutekommen können, insbesondere solchen, deren EF näher am Bereich der reduzierten EF liegt. Zu den genannten Therapien gehören:

• Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer

• Angiotensin-Rezeptor-Blocker

• Betablocker

• Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten

• Sacubitril/Valsartan

Die Evidenzbasis wird nicht als ausreichend robust beschrieben, um für jede Therapie bei allen Patienten mit HFmrEF starke, phänotypspezifische Empfehlungen zu begründen. Therapieentscheidungen sollten daher individualisiert werden, wobei dem klinischen Phänotyp und der früheren beziehungsweise aktuellen LVEF besondere Aufmerksamkeit gilt.

Natrium-Glukose-Kotransporter-2-Inhibitoren

Natrium-Glukose-Kotransporter-2-Inhibitoren haben über das gesamte Spektrum der Ejektionsfraktion einen Nutzen gezeigt. Das verfügbare Material besagt, dass ihr Nutzen mit zunehmender EF nicht abnimmt und dass sie derzeit als Standardtherapie bei Herzinsuffizienz, einschließlich HFpEF und HFmrEF, betrachtet werden sollten.

Das Ausgangsmaterial enthält keine Angaben zu substanzspezifischen Dosen, renalen Schwellenwerten oder praktischen Anweisungen zur Einleitung und Überwachung.

Sacubitril/Valsartan und Blockade des Renin-Angiotensin-Systems

Patienten mit HFmrEF können von bei HFrEF eingesetzten Therapien einschließlich einer Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Sacubitril/Valsartan profitieren. Die Evidenz ist insbesondere für die Überschneidung zwischen HFmrEF und HFrEF relevant, allerdings enthält das Material keine Angaben zu Arzneimitteldosen, Zieldosen oder vergleichenden Therapiealgorithmen.

Betablocker und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten

Betablocker und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten gehören zu den Therapien, die bei HFmrEF auf Grundlage aus anderen EF-Kategorien extrapolierter Evidenz erwogen werden können. Das verfügbare Material nennt keine Auswahlkriterien, Dosierungen oder Anforderungen an die Überwachung.

Behandlung von Begleiterkrankungen

Die hohe Prävalenz der koronaren Herzkrankheit und das häufige Vorliegen von Hypertonie, Diabetes, Adipositas und Vorhofflimmern machen die Behandlung der Begleiterkrankungen zu einem wesentlichen Bestandteil der Versorgung. Diese Erkrankungen können zur Entstehung und Progression einer HFmrEF beitragen und das Gesamtrisiko des Patienten erhöhen.

Spezifische Empfehlungen zur Revaskularisation, Rhythmuskontrolle, Antikoagulation, zu Blutdruckzielen, Gewichtsmanagement oder Diabetesbehandlung sind im Ausgangsmaterial nicht enthalten und können hier nicht näher ausgeführt werden.

Leitlinienorientierte Zusammenfassung der Behandlung

Die leitlinienbasierte therapeutische Position lässt sich wie folgt zusammenfassen:

Im Ausgangsmaterial werden keine spezifischen Arzneimitteldosen, keine Behandlungssequenz und keine Klassen- oder Evidenzgrade der Empfehlungen angegeben.

Prognose

HFmrEF ist mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden. In ambulanten Populationen ist die Mortalität im Durchschnitt niedriger als bei HFrEF und ähnelt eher der bei HFpEF beobachteten Mortalität. HFmrEF sollte dennoch nicht als benigne oder risikoarme Erkrankung betrachtet werden.

Bei Patienten, die wegen einer dekompensierten Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden, sind die Langzeitergebnisse über die EF-Kategorien hinweg schlecht. Das verfügbare Material weist darauf hin, dass die Rehospitalisierungsrate nach der Entlassung und die Langzeitmortalität bei HFpEF und HFrEF ähnlich hoch sind, und enthält Ergebnisdaten mit vergleichbarer Fünfjahresmortalität und Rehospitalisierungsbelastung in Gruppen mit reduzierter, grenzwertiger/leichtgradig reduzierter und erhaltener EF. Patienten mit erhaltener oder leichtgradig reduzierter EF können eine höhere Belastung durch nichtkardiovaskuläre Komorbiditäten aufweisen, die zu nichtkardiovaskulären Rehospitalisierungen und Todesfällen beiträgt.

Die Prognose wird durch den klinischen Verlauf des Patienten beeinflusst. Eine HFmrEF infolge einer Erholung von einer zuvor reduzierten EF unterscheidet sich klinisch von einer HFmrEF infolge einer Verschlechterung ausgehend von einer erhaltenen Funktion, obwohl das Ausgangsmaterial keine getrennten Ergebnisdaten für diese Gruppen liefert.

Verlaufskontrolle

Die Verlaufskontrolle sollte eine erneute Beurteilung der Symptome, der Stauung, des Therapieansprechens und der ventrikulären Funktion umfassen. Da HFmrEF eine Verbesserung oder Verschlechterung ausgehend von einer anderen EF-Kategorie widerspiegeln kann, sind serielle echokardiografische Untersuchungen und die Durchsicht früherer LVEF-Werte klinisch bedeutsam, wenn sich die Symptome verändern oder Therapieentscheidungen vom Phänotyp abhängen.

Die weitere Versorgung sollte außerdem die Erkrankungen überwachen, die zu HFmrEF und ihrer Prognose beitragen, insbesondere die koronare Herzkrankheit, Hypertonie, Diabetes, Adipositas, Vorhofflimmern und andere Komorbiditäten. Das Ausgangsmaterial nennt die multidisziplinäre Behandlung, die Verlaufskontrolle bei chronischer Herzinsuffizienz und das Biomarker-Monitoring als Bestandteile einer leitlinienbasierten Versorgung, enthält jedoch keinen detaillierten Nachsorgeplan oder spezifische Überwachungsintervalle.

Kernaussagen

• HFmrEF ist definiert durch Symptome und/oder Zeichen einer Herzinsuffizienz bei einer LVEF von 41–49%.

• Erhöhte natriuretische Peptide, eine Vergrößerung des linken Vorhofs, eine LV-Hypertrophie und eine abnorme LV-Füllung stützen die Diagnose, sind jedoch nicht obligat, wenn die klinische Diagnose und die LVEF-Messung sicher sind.

• HFmrEF ist ein heterogener und dynamischer Phänotyp, der eine Verbesserung ausgehend von einer HFrEF oder eine Verschlechterung ausgehend von einer HFpEF darstellen kann.

• Die koronare Herzkrankheit ist häufig, während Vorhofflimmern und nichtkardiale Komorbiditäten seltener sind als bei HFpEF.

• Diuretika werden zur Kontrolle der Stauung eingesetzt.

• Bei HFrEF eingesetzte Therapien – einschließlich der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems, Betablockern, Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Sacubitril/Valsartan – können ausgewählten Patienten zugutekommen.

• SGLT2-Inhibitoren sollten über das gesamte EF-Spektrum der Herzinsuffizienz als Standardtherapie erwogen werden.

• Trotz einer in ambulanten Kohorten im Allgemeinen niedrigeren Mortalität als bei HFrEF ist HFmrEF mit einer erheblichen Morbidität sowie einem beträchtlichen Mortalitäts- und Rehospitalisierungsrisiko verbunden.