Hypertonie: Initiale Kombinationstherapie und Auswahl der Arzneimittel

Definition und therapeutische Begründung

Die Hypertonie ist ein wesentlicher Risikofaktor für die atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung und trägt zu mikrovaskulären und makrovaskulären Komplikationen bei. Sie verläuft häufig klinisch stumm, was sowohl die Trägheit von Patienten als auch von Behandelnden begünstigt und zu einer unzureichenden Langzeitkontrolle beiträgt.

Ziel der Behandlung ist eine individuell angepasste Blutdrucksenkung, die ausreicht, um das kardiovaskuläre Risiko zu reduzieren, ohne Verträglichkeit und Alltagsfunktion zu beeinträchtigen. Bei den Therapieentscheidungen sollten der bestätigte Blutdruckwert, das absolute kardiovaskuläre Risiko, Komorbiditäten, Gebrechlichkeit, der erwartete therapeutische Nutzen und die Präferenzen des Patienten berücksichtigt werden.

Das Ausgangsmaterial beschreibt die Hypertonie anhand unterschiedlicher Schwellenwerte in den internationalen Leitlinien. Nach einem Konzept gilt eine Hypertonie als bestätigt, wenn der Blutdruck bei mehr als zwei Messungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten dauerhaft über 130/80 mmHg liegt, während sich die europäischen Empfehlungen zur initialen Kombinationstherapie hauptsächlich auf einen bestätigten Blutdruck von ≥140/90 mmHg beziehen. Die Blutdruckzielwerte sollten daher im Rahmen der jeweils geltenden Leitlinie individualisiert werden.

Die Kombinationstherapie beruht auf den komplementären Wirkmechanismen von Arzneimitteln aus unterschiedlichen Wirkstoffklassen. Durch die Beeinflussung mehrerer pathophysiologischer Signalwege senken Kombinationen den Blutdruck im Allgemeinen wirksamer als die alleinige Dosiserhöhung eines einzelnen Arzneimittels. Zudem können niedrigere Dosen der einzelnen Komponenten eingesetzt werden, wodurch sich möglicherweise unerwünschte Wirkungen begrenzen und die Adhärenz verbessern lassen. Das Ansprechen auf die Behandlung ist jedoch heterogen, und manche Patienten können von einer stärker individualisierten Auswahlstrategie profitieren.

Zeitpunkt des Beginns einer pharmakologischen Behandlung

Lebensstilinterventionen sind ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung. Bei Erwachsenen mit erhöhtem Blutdruck sollte eine nichtpharmakologische Behandlung aktiv umgesetzt werden. Erwachsene mit einem Blutdruck von ≥140/90 mmHg sollten sowohl Lebensstilmaßnahmen als auch eine antihypertensive medikamentöse Therapie erhalten. Bei einer Hypertonie Grad 1 ist ein kardiovaskulärer Nutzen der pharmakologischen Behandlung nachgewiesen; bei jüngeren Personen mit niedrigem kurzfristigem Risiko sollte jedoch der lebenslange Nutzen berücksichtigt und besprochen werden.

Wenn der Blutdruck mehr als 20/10 mmHg über dem Therapieziel liegt, sollten Lebensstilmaßnahmen und pharmakologische Behandlung gleichzeitig begonnen werden. Bei Patienten mit bestätigter Therapieindikation, deren Blutdruck im Bereich von 120–139/70–89 mmHg liegt, bestimmen Begleitindikationen und das gesamte kardiovaskuläre Risiko, ob zusätzlich zu den Lebensstilmaßnahmen eine medikamentöse Therapie eingeleitet wird.

Eine initiale Monotherapie kann angemessen sein, wenn der Blutdruck nahe am Zielbereich liegt und dieses Ziel voraussichtlich mit einem Arzneimittel erreicht werden kann. Sie kann außerdem bei Patienten im Alter von ≥85 Jahren, bei Patienten mit symptomatischer orthostatischer Hypotonie, mittelschwerer bis schwerer Gebrechlichkeit sowie bei sehr alten oder gebrechlichen Patienten vorzuziehen sein, die eine rasche Blutdrucksenkung möglicherweise nicht tolerieren.

Initiale Kombinationstherapie

Allgemeine Strategie

Bei den meisten Erwachsenen mit bestätigter Hypertonie wird eine initiale Behandlung mit zwei Arzneimitteln empfohlen. Die europäischen Leitlinien geben dieser Strategie bei Patienten mit einem Blutdruck von ≥140/90 mmHg eine Empfehlung der Klasse I mit Evidenzgrad B; wichtige Ausnahmen betreffen fortgeschrittenes Alter, Gebrechlichkeit, orthostatische Beschwerden und einen Blutdruck nahe am Zielbereich.

Eine Kombinationstherapie mit niedriger Dosis führt im Allgemeinen zu einer schnelleren und gleichmäßigeren Blutdrucksenkung als eine Monotherapie. Sie kann zudem der therapeutischen Trägheit entgegenwirken, bei der Patienten über längere Zeit mit einer unzureichenden Monotherapie behandelt werden. Die Evidenz spricht für eine bessere Blutdruckkontrolle und Adhärenz; prospektive Endpunktstudien haben jedoch nicht unmittelbar belegt, dass eine initiale Kombinationstherapie bei jedem Patienten mit isolierter Hypertonie einer initialen Monotherapie überlegen ist.

Fixe Kombinationen in einer Tablette

Wann immer eine Kombinationstherapie eingesetzt wird, werden fixe Kombinationen in einer Tablette bevorzugt. Die Zahl der verordneten Tabletten steht in direktem Zusammenhang mit der Adhärenz; eine Vereinfachung des Einnahmeschemas kann die Therapietreue und die Blutdruckkontrolle verbessern. Die Einnahme sollte zu der für den einzelnen Patienten günstigsten Tageszeit erfolgen, um ein verlässliches Einnahmeritual zu etablieren.

Auch Kosten, erforderliche Kontrollen, Selektivität des Arzneimittels und Verträglichkeit sollten die Auswahl des Präparats beeinflussen. Kostengünstigere Alternativen können wichtig sein, wenn die Medikamentenkosten die Adhärenz gefährden.

Bevorzugte Kombinationen aus zwei Arzneimitteln

Die wichtigsten Wirkstoffklassen der Erstlinientherapie sind:

• ACE-Hemmer

• Angiotensin-Rezeptor-Blocker

• Dihydropyridin-Calciumkanalblocker

• Thiazid- oder thiazidartige Diuretika

Für die meisten Patienten ist folgende initiale Kombination zu bevorzugen:

• Ein ACE-Hemmer oder ARB plus ein Dihydropyridin-CCB oder

• Ein ACE-Hemmer oder ARB plus ein Thiazid- oder thiazidartiges Diuretikum

Das Ausgangsmaterial nennt Betablocker ebenfalls als wichtige Wirkstoffklasse mit kardiovaskulärem Nutzen, empfiehlt ihren Einsatz jedoch vor allem bei bestehender spezifischer Indikation und nicht als routinemäßige Initialtherapie einer unkomplizierten Hypertonie.

Dreifachtherapie

Wenn der Blutdruck unter zwei Arzneimitteln nicht kontrolliert ist, sollte die Behandlung im Allgemeinen auf ein Dreifachregime intensiviert werden, bestehend aus:

• einem RAS-Blocker – entweder einem ACE-Hemmer oder einem ARB;

• einem Dihydropyridin-CCB und

• einem Thiazid- oder thiazidartigen Diuretikum.

Wenn verfügbar, wird eine fixe Kombination in einer Tablette bevorzugt.

Therapierefraktäre Hypertonie

Ein anhaltend unkontrollierter Blutdruck trotz maximal verträglicher Dreifachtherapie sollte eine Überprüfung der Adhärenz sowie eine Überweisung zur fachärztlichen Beurteilung und geeigneten Abklärung veranlassen. Spironolacton sollte als nächster pharmakologischer Schritt erwogen werden.

Wenn Spironolacton unwirksam oder nicht verträglich ist, kommen folgende Optionen infrage:

• Eplerenon;

• ein Betablocker, sofern keine zwingende Indikation bereits besteht;

• ein zentral wirkendes Antihypertensivum;

• ein Alphablocker;

• Hydralazin oder

• ein kaliumsparendes Diuretikum.

Diese letztgenannten Arzneimittel sollten im Allgemeinen späteren Therapielinien vorbehalten bleiben. Minoxidil sollte wegen seiner zahlreichen unerwünschten Wirkungen nur eingesetzt werden, wenn andere pharmakologische Optionen versagt haben.

Auswahl der Arzneimittel nach Wirkstoffklasse

Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

ACE-Hemmer und ARBs sind wichtige Erstlinienmedikamente und besonders nützlich, wenn eine Kombinationstherapie erforderlich ist. Sie sind mit einem Nutzen bei Patienten mit Myokardinfarkt, eingeschränkter systolischer Funktion, Herzinsuffizienz, diabetischer Nierenerkrankung und hypertensiver Nephrosklerose verbunden.

Eine auf ACE-Hemmern oder ARBs basierende Therapie wird auch bei Patienten unter einer Krebstherapie hervorgehoben, die eine Hypertonie entwickeln, insbesondere weil eine unkontrollierte Hypertonie unter der Behandlung mit Anthrazyklinen, Ibrutinib und Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors ein Risikofaktor für eine Herzinsuffizienz darstellt.

Ein ACE-Hemmer und ein ARB dürfen nicht kombiniert werden. Eine duale RAS-Blockade verbessert die Behandlungsergebnisse nicht und erhöht die Schadenswahrscheinlichkeit; dies entspricht einer Empfehlung der Klasse III mit Evidenzgrad A.

Bei älteren Erwachsenen kann eine RAS-Blockade als initiale Blutdrucktherapie weniger wirksam sein, da die Reninaktivität tendenziell niedriger ist. Dennoch bleiben diese Arzneimittel als Zusatztherapie nützlich und können einen wichtigen kardiovaskulären und renalen Schutz bieten. Ältere Patienten, insbesondere Personen über 70 Jahre, können bei geringer Flüssigkeitszufuhr während einer RAS-Blockade anfällig für eine Verschlechterung der Nierenfunktion sein; daher sind eine ausreichende Hydratation und die Kontrolle der Nierenfunktion wichtige praktische Erwägungen.

Calciumkanalblocker

Dihydropyridin-CCBs werden als Erstlinienmedikamente empfohlen und eignen sich besonders für ältere Patienten mit arterieller Dysfunktion und verminderter arterieller Compliance. Ihre wichtigsten unerwünschten Wirkungen beruhen auf der Vasodilatation und umfassen:

• Knöchelödeme;

• Kopfschmerzen und

• orthostatische Hypotonie.

Das mit CCBs assoziierte Knöchelödem wird primär auf eine ausgeprägte Vasodilatation und einen beeinträchtigten venösen Rückstrom und nicht auf eine Natriumretention zurückgeführt.

Nicht retardierte Präparate wie Nifedipin sollten bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion vermieden werden. Nichtdihydropyridin-CCBs wie Verapamil und Diltiazem können bei älteren Patienten mit vorbestehenden Erregungsleitungsstörungen einen Herzblock auslösen und sollten in dieser Situation mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei ausgewählten Patienten mit einer Krebserkrankung, die mehrere andere Antihypertensiva nicht vertragen, können Diltiazem oder Verapamil erwogen werden; dabei ist besonders auf Arzneimittelinteraktionen zu achten.

Thiazid- und thiazidartige Diuretika

Zu den Diuretika vom Thiazidtyp gehören Hydrochlorothiazid, Chlortalidon, Indapamid und Bendroflumethiazid. Sie werden als Erstlinienbehandlung empfohlen und sind bei älteren Patienten besonders wirksam.

Zu ihren initialen Wirkungen gehören eine Verringerung des intravasalen Volumens, des peripheren Gefäßwiderstands und des Blutdrucks. Sie sind im Allgemeinen gut verträglich und kostengünstig. Zu den wichtigen Elektrolytkomplikationen gehören:

• Hypokaliämie;

• Hypomagnesiämie und

• Hyponatriämie.

Daher sind sie für Patienten mit bestehenden Elektrolytstörungen oder einer Anamnese von Hyponatriämie ungeeignet, sofern die klinischen Umstände keine sorgfältige Korrektur und Überwachung erlauben. Das Serumkalium sollte kontrolliert und bei Bedarf substituiert werden. Die Kombination eines Diuretikums mit einem RAS-Blocker oder, sofern angezeigt, mit einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten kann dazu beitragen, einen Kaliumverlust zu verhindern; das Ausgangsmaterial enthält jedoch keinen spezifischen Kontrollplan.

Betablocker

Betablocker sollten im Allgemeinen bei Vorliegen einer zwingenden Indikation eingesetzt werden. Hierzu gehören:

• Angina pectoris;

• vorausgegangener Myokardinfarkt;

• Arrhythmie;

• Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion;

• koronare Herzkrankheit und

• Frequenzkontrolle.

Ihre Rolle als Monotherapie bei unkomplizierter Hypertonie, insbesondere bei älteren Patienten, ist nur unzureichend dokumentiert. Wenn bei einer therapierefraktären Hypertonie ohne weitere zwingende Indikation eine Betablockade gewählt wird, ist ein vasodilatierendes Präparat wie Labetalol, Carvedilol oder Nebivolol zu bevorzugen. Bei therapierefraktärer Hypertonie kann eine Betablockade weniger wirksam sein als Spironolacton.

Nebivolol wird als selektiver β1-Blocker mit Eigenschaften im Zusammenhang mit Stickstoffmonoxid beschrieben und kann einige der unerwünschten metabolischen und sexuellen Wirkungen vermeiden, die bei älteren Betablockern bei älteren Erwachsenen auftreten.

Bei Patienten mit einer Krebserkrankung und Hinweisen auf einen erhöhten Sympathikotonus, Stress oder Schmerzen können Carvedilol oder Nebivolol erwogen werden.

Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten

Spironolacton ist das bevorzugte Medikament der vierten Therapielinie, wenn der Blutdruck unter einem RAS-Blocker, einem CCB und einem Diuretikum unkontrolliert bleibt. Es ist besonders bei therapierefraktärer Hypertonie, Herzinsuffizienz und primärem Hyperaldosteronismus nützlich.

Eplerenon ist eine Alternative, wenn Spironolacton nicht vertragen wird. Es ist selektiver und verursacht weniger Gynäkomastie und sexuelle Funktionsstörungen, senkt den Blutdruck jedoch im Allgemeinen weniger wirksam und muss aufgrund seiner kürzeren Wirkdauer möglicherweise zweimal täglich verabreicht werden. Eine wirksame Blutdruckbehandlung kann Eplerenon-Dosen von 50–200 mg erfordern; 25 mg senkten den Blutdruck in der zitierten Metaanalyse nicht.

Kaliumsparende Diuretika, einschließlich Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, werden am sinnvollsten bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate >45 mL/min eingesetzt, da das Hyperkaliämierisiko bei eingeschränkterer Nierenfunktion zunimmt.

Kaliumsparende Diuretika

Amilorid und Triamteren eignen sich am besten in Kombination mit einem anderen Diuretikum. Sie sollten im weiteren Therapieverlauf erwogen werden, insbesondere nachdem das bevorzugte Dreifachregime und die Strategien mit Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten geprüft wurden.

Alphablocker und zentral wirkende Substanzen

Alphablocker und zentral wirkende Arzneimittel wie Clonidin und Guanfacin werden bei älteren Erwachsenen nicht als Medikamente der ersten oder zweiten Therapielinie empfohlen. Sie bleiben späteren Kombinationstherapien vorbehalten, wenn der Blutdruck trotz Einsatzes der bevorzugten Arzneimittel unzureichend kontrolliert ist.

Direkt wirkende Vasodilatatoren

Hydralazin ist bei therapierefraktärer Hypertonie eine Option für spätere Therapielinien. Minoxidil sollte wegen seiner erheblichen Nebenwirkungsbelastung Fällen vorbehalten bleiben, in denen sich andere pharmakologische Ansätze als unwirksam erwiesen haben.

Behandlung älterer Erwachsene

Diuretika vom Thiazidtyp und CCBs sind die wichtigsten initialen Arzneimittel bei älteren Patienten. ACE-Hemmer und ARBs bleiben wirksame Zusatztherapien, können jedoch aufgrund des niedrigeren Reninstatus als initiale Monotherapie weniger erfolgreich sein.

Die Behandlungsintensität muss individualisiert werden. Ältere Erwachsene sollten auf einen Blutdruck eingestellt werden, den sie tolerieren und bei dem sie ihre Funktionsfähigkeit erhalten können, ohne Komplikationen wie Stürze zu erleiden. Die Evidenz für sehr niedrige systolische Zielwerte ist nicht einheitlich, insbesondere bei Patienten mit ausgeprägter arterieller Steifigkeit und einem Pulsdruck >90 mmHg.

Nicht retardiertes Nifedipin, Verapamil und Diltiazem sollten bei älteren Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion vermieden werden, während nichtdihydropyridine CCBs bei bestehenden Erregungsleitungsstörungen mit Vorsicht einzusetzen sind. Bei der Verordnung von Diuretika oder RAS-Blockern müssen Elektrolyte und Nierenfunktion beachtet werden.

Hypertonie im Zusammenhang mit einer Krebstherapie

Eine Krebstherapie kann durch Arzneimittel wie Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, neuere BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren, Brigatinib, Ibrutinib, Fluoropyrimidine, Cisplatin, Abirateron, Bicalutamid und Enzalutamid eine Hypertonie verursachen. Auch nichtonkologische Arzneimittel und klinische Faktoren – darunter Kortikosteroide, nichtsteroidale Antirheumatika, Schmerzen, Stress, übermäßiger Alkoholkonsum, Nierenfunktionsstörung, unbehandelte Schlafapnoe, Adipositas und reduzierte körperliche Aktivität – können dazu beitragen.

Vor einer Unterbrechung der antineoplastischen Therapie sollten diese potenziell reversiblen Ursachen beurteilt und, soweit möglich, korrigiert werden.

ACE-Hemmer oder ARBs werden in dieser Situation als Erstlinientherapie empfohlen. Bei einem systolischen Blutdruck von ≥160 mmHg oder einem diastolischen Blutdruck von ≥100 mmHg wird zur rascheren Kontrolle eine Kombination aus einem ACE-Hemmer oder ARB und einem Dihydropyridin-CCB empfohlen.

Eine schwere Hypertonie, im Ausgangsmaterial definiert als ein systolischer Blutdruck von ≥180 mmHg oder ein diastolischer Blutdruck von ≥110 mmHg, erfordert eine multidisziplinäre Beurteilung der konkurrierenden onkologischen und kardiovaskulären Risiken. Eine mit Hypertonie assoziierte antineoplastische Behandlung sollte aufgeschoben oder vorübergehend unterbrochen werden, bis der Blutdruck <160/<100 mmHg beträgt. Anschließend kann eine Wiederaufnahme erwogen werden, gegebenenfalls mit Dosisreduktion.

Bei einer therapierefraktären, krebstherapiebedingten Hypertonie kommen folgende Behandlungen infrage:

• Spironolacton;

• orale oder transdermale Nitrate;

• Hydralazin;

• Carvedilol oder Nebivolol bei ausgeprägter sympathischer Aktivierung, Stress oder Schmerzen und

• Diuretika, vorzugsweise Spironolacton, bei bestehender Flüssigkeitsretention.

Bei der Anwendung von Diuretika sollten Blutdruck, Elektrolyte und Nierenfunktion überwacht werden. Bei Therapieentscheidungen und Zielwerten müssen der onkologische Kontext und die Prognose berücksichtigt werden.

Praktischer Behandlungsalgorithmus

Leitlinienempfehlungen

Die wichtigsten Empfehlungen lauten:

• ACE-Hemmer, ARBs, Dihydropyridin-CCBs und Thiazid- oder thiazidartige Diuretika werden als Erstlinienmedikamente zur Blutdrucksenkung und zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse empfohlen.

• Betablocker sollten bei Vorliegen einer zwingenden Indikation, etwa Angina pectoris, vorausgegangenem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion oder zur Frequenzkontrolle, mit anderen wichtigen antihypertensiven Wirkstoffklassen kombiniert werden.

• Eine Kombinationstherapie wird als Initialbehandlung bei den meisten Patienten mit bestätigter Hypertonie empfohlen, insbesondere bei einem Blutdruck von ≥140/90 mmHg.

• Bei einer Kombinationstherapie wird eine fixe Kombination in einer Tablette empfohlen.

• Wenn ein Zweifachregime nicht ausreicht, wird die Eskalation auf einen RAS-Blocker, einen Dihydropyridin-CCB und ein Thiazid- oder thiazidartiges Diuretikum empfohlen.

• Spironolacton sollte erwogen werden, wenn der Blutdruck unter einer Dreifachtherapie unkontrolliert bleibt.

• Eplerenon oder alternative Medikamente späterer Therapielinien sollten erwogen werden, wenn Spironolacton unwirksam oder nicht verträglich ist.

• Eine Kombinationstherapie aus ACE-Hemmer und ARB wird nicht empfohlen.

• Der Einnahmezeitpunkt sollte so gewählt werden, dass eine regelmäßige Medikamenteneinnahme und gute Adhärenz erleichtert werden.

Adhärenz und Langzeitnachsorge

Die Kontrolle der Hypertonie wird vor allem durch eine unzureichende Adhärenz eingeschränkt, obwohl wirksame, gut verträgliche und kostengünstige Arzneimittel verfügbar sind. Die geringe Symptomlast der Hypertonie trägt zur therapeutischen Trägheit bei. Die Langzeitnachsorge sollte daher die Beurteilung der Blutdruckkontrolle, Verträglichkeit, Adhärenz, Komplexität des Behandlungsschemas, Erschwinglichkeit und Notwendigkeit einer schrittweisen Intensivierung umfassen.

Eine Strategie mit einer Tablette, ein günstiger Einnahmezeitpunkt und die Verwendung komplementärer Wirkstoffe in verträglichen Dosierungen sind zentrale praktische Ansätze. Bei älteren Patienten sollten bei den Verlaufskontrollen zusätzlich orthostatische Beschwerden, Stürze, Elektrolytstörungen, Nierenfunktion, Hydratation und der Erhalt der Alltagsfunktion berücksichtigt werden. Bei Patienten mit Diabetes wird unabhängig vom antihypertensiven Regime eine Blutdruckselbstmessung empfohlen.

Das Ausgangsmaterial enthält über die genannten Überlegungen zur Eplerenon-Dosierung hinaus keine spezifischen Angaben zu Kontrollintervallen, Laborplänen oder Zeitplänen für die Dosistitration.