Ivabradin: Indikationen, Dosierung und Herzfrequenzziele

Definition und pharmakologische Grundlagen

Ivabradin ist ein selektiver Inhibitor des If- bzw. „funny“-Stroms in Schrittmacherzellen des Sinusknotens. Bei diesem Strom handelt es sich um einen gemischten, durch Hyperpolarisation aktivierten Na⁺/K⁺-Einwärtsstrom, der zur spontanen diastolischen Depolarisation beiträgt. Durch die Hemmung des intrazellulären Abschnitts seiner transmembranären Pore reduziert Ivabradin die Steilheit der diastolischen Depolarisation und bewirkt eine dosisabhängige Abnahme der Sinusfrequenz.

Der wesentliche therapeutische Unterschied zu Betablockern besteht darin, dass Ivabradin die Herzfrequenz senkt, ohne die myokardiale Kontraktilität direkt zu reduzieren oder den Gefäßtonus zu verändern. Entsprechend beschreibt das Ausgangsmaterial keine Ivabradin zuzuschreibenden hämodynamischen oder kontraktilitätsbezogenen Effekte. Da die Wirkung im Sinusknoten erfolgt, ist Ivabradin nur bei bestehendem Sinusrhythmus wirksam. Seine Rolle bei Vorhofflimmern ist weiterhin unklar, obwohl es unter bestimmten Umständen eine frequenzsenkende Wirkung haben kann.

Ivabradin wird in der Leber umfassend im First-Pass-Metabolismus über CYP3A4 abgebaut. Bei schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich; klinisch relevante Wechselwirkungen treten mit CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren auf.

Klinische Indikationen

Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion

Ivabradin ist eine zusätzliche Behandlungsoption für ausgewählte Patienten mit symptomatischer HFrEF. Die leitlinienbasierte Population umfasst:

• LVEF ≤35%;

• Sinusrhythmus;

• Ruheherzfrequenz ≥70 Schläge/min;

• persistierende Symptome trotz einer evidenzbasierten Therapie mit einem ACE-Hemmer oder ARNI, einem Betablocker und einem Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten.

In dieser Situation sollte Ivabradin zur Senkung des Risikos einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und des kardiovaskulären Todes erwogen werden. Die Empfehlung entspricht Klasse IIa, Evidenzgrad B.

Vor einer Erwägung von Ivabradin sollten alle Anstrengungen unternommen werden, eine Betablockertherapie einzuleiten und bis zu den leitliniengerechten oder maximal verträglichen Dosen aufzutitrieren. Die Evidenzbasis umfasste Patienten mit symptomatischer HFrEF der NYHA-Klasse II oder III, vorausgegangener Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz von über 70 Schlägen/min. Die Reduktion des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz stand mit dem Ausmaß der Herzfrequenzsenkung in Zusammenhang.

Ivabradin kann auch in Betracht gezogen werden, wenn ein Betablocker nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist. Bei solchen Patienten kann Ivabradin bei symptomatischen Patienten mit LVEF ≤35%, Sinusrhythmus und einer Ruheherzfrequenz ≥70 Schlägen/min erwogen werden, sofern die Behandlung einen ACE-Hemmer oder ARNI und einen MRA umfasst. Diese Empfehlung entspricht Klasse IIa, Evidenzgrad C.

Der im Ausgangsmaterial beschriebene europäische Zulassungsschwellenwert unterscheidet sich vom studienbasierten Schwellenwert: Ivabradin wurde für Patienten mit HFrEF, LVEF <35%, Sinusrhythmus und einer Ruheherzfrequenz >75 Schlägen/min zugelassen, basierend auf einer retrospektiven Subgruppenanalyse, in der ein Überlebensvorteil beobachtet wurde.

Inadäquate Sinustachykardie

Die Behandlung einer inadäquaten Sinustachykardie beginnt mit der Abklärung und Behandlung reversibler Ursachen. Da die Prognose als gutartig beschrieben wird, zielt die Behandlung in erster Linie auf die Linderung der Symptome ab und ist bei asymptomatischen Patienten möglicherweise nicht erforderlich.

Vor einer medikamentösen Behandlung werden folgende Maßnahmen empfohlen oder vorgeschlagen:

• Aufklärung und Beruhigung;

• körperliches Training;

• Volumenexpansion;

• Vermeidung kardialer Stimulanzien.

Betablocker wurden bei symptomatischen Patienten eingesetzt, wobei wirksame Dosen eine belastende chronische Fatigue verursachen können. Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker können ebenfalls eingesetzt werden, allerdings kann eine Hypotonie die Dosierung begrenzen, und die Evidenz für ihre Wirksamkeit ist begrenzt.

Ivabradin allein oder in Kombination mit einem Betablocker sollte bei symptomatischen Patienten erwogen werden. Dies entspricht einer Empfehlung der Klasse IIa, Evidenzgrad B. Eine Kombinationstherapie wird, sofern möglich, bevorzugt, da sie einen größeren Nutzen als jedes der beiden Medikamente allein bieten kann. Langzeitdaten zur Wirksamkeit sind weiterhin begrenzt. Das Ausgangsmaterial weist zudem darauf hin, dass eine chronische Blockade des If-Kanals möglicherweise die sympathische Aktivität steigern und dadurch ungünstiges Remodeling oder proarrhythmische Folgen begünstigen könnte.

Andere Sinustachykardien

Bei einer Sinustachykardie sollten andere medizinische Ursachen – einschließlich einer Myokarditis – ausgeschlossen werden. Asymptomatische Patienten können beobachtet werden, während sich die Herzfrequenz normalisiert. Bei persistierenden Symptomen oder einer anhaltenden Herzfrequenz über 130 Schlägen/min wird ein Betablocker als primäre Option empfohlen; Verapamil oder Ivabradin können Alternativen darstellen.

Ivabradin kann auch beim posturalen orthostatischen Tachykardiesyndrom erwogen werden, allerdings ist die Empfehlung schwächer: Klasse IIb, Evidenzgrad C. In derselben Leitlinientabelle werden regelmäßiges progressives körperliches Training, eine erhöhte Flüssigkeitszufuhr von mehr als 2–3 L täglich und eine Natriumchloridzufuhr von 10–12 g täglich als mögliche Maßnahmen aufgeführt; zusätzlich kommen Midodrin, ein nichtselektiver Betablocker in niedriger Dosis oder Pyridostigmin infrage.

Bei einer sinusknotennahen Reentry-Tachykardie unterstützt das Ausgangsmaterial bei fehlender HFrEF die Erwägung von Verapamil oder Diltiazem sowie bei symptomatischen Patienten, die nicht auf eine medikamentöse Therapie ansprechen, eine Katheterablation. Ivabradin wird für diese Arrhythmie nicht als primäre Behandlung etabliert.

Chronisches Koronarsyndrom und stabile Angina pectoris

Ivabradin senkt die Herzfrequenz unter Belastung und kann die Zeit bis zum Auftreten einer limitierenden Angina pectoris verlängern. Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris wurden seine Belastungseffekte hinsichtlich Belastungsleistung und Zeit bis zur ischämischen ST-Streckensenkung als mit Atenolol vergleichbar beschrieben.

Eine große Studie bei Patienten mit stabiler ischämischer Herzerkrankung ohne klinische Herzinsuffizienz und einer Herzfrequenz ≥70 Schlägen/min zeigte jedoch keine Reduktion des kardiovaskulären Todes oder des Myokardinfarkts. In der Subgruppe mit belastungslimitierender Angina pectoris wurde ein möglicher unerwünschter Effekt beobachtet. Daher stellt Ivabradin nach dem Ausgangsmaterial bei Patienten mit stabiler ischämischer Herzerkrankung ohne Herzinsuffizienz derzeit keine Behandlungsoption dar.

Die Leitlinie zum chronischen Koronarsyndrom rät ausdrücklich von Ivabradin als Add-on-Therapie bei Patienten mit LVEF >40% und ohne klinische Herzinsuffizienz ab. Dies entspricht einer Empfehlung der Klasse III, Evidenzgrad B.

Bei Patienten mit Angina pectoris und eingeschränkter LV-Funktion kann Ivabradin in Ländern, in denen es verfügbar ist, erwogen werden, wenn die Herzfrequenz trotz Betablockertherapie über 70 Schlägen/min bleibt. Es wird nicht als Ersatz für die prognostisch relevante Behandlung der LV-Dysfunktion mit Betablockern beschrieben, sofern diese Medikamente vertragen werden.

Herzfrequenzziele und Behandlungsschwellen

Ivabradin wird nicht in allen klinischen Situationen zur Erreichung eines einheitlichen numerischen Herzfrequenzziels verordnet. Vielmehr wird eine Behandlung erwogen, wenn trotz angemessener Therapie eine residuale Sinustachykardie persistiert.

Das Ausgangsmaterial gibt kein allgemein akzeptiertes Ruheherzfrequenzziel nach Behandlungsbeginn an. Bei Auftreten einer übermäßigen Bradykardie wird eine Dosisreduktion empfohlen.

Abklärung vor der Verordnung

Rhythmus- und elektrokardiographische Untersuchung

Da Ivabradin am Sinusknoten wirkt, ist die Dokumentation eines Sinusrhythmus für die HFrEF-Indikation essenziell. Bei Vorhofflimmern oder anderen Rhythmen, bei denen die Schrittmacheraktivität des Sinusknotens nicht die ventrikuläre Frequenz bestimmt, ist nicht mit derselben therapeutischen Wirkung zu rechnen.

Das EKG sollte außerdem untersucht werden auf:

• Sinusbradykardie;

• AV-Block I°;

• höhergradige Überleitungsstörungen;

• Hinweise auf andere Rhythmusstörungen, die eine abweichende Behandlungsstrategie erfordern.

Bei Patienten mit Sinusbradykardie oder AV-Block I° ist Vorsicht geboten, da Ivabradin eine übermäßige Sinusverlangsamung oder einen AV-Block verursachen kann.

Beurteilung der klinischen Indikation

Bei HFrEF sollte die Behandlung nach Optimierung der leitliniengerechten Therapie erfolgen. Die relevante klinische Beurteilung umfasst:

• Persistenz der Symptome;

• LVEF;

• aktuelle und verträgliche Betablockerdosis;

• Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder ARNI;

• Behandlung mit einem MRA;

• Ruheherzfrequenz;

• kardialer Rhythmus;

• gegebenenfalls eine kürzlich erfolgte Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, soweit dies für die Evidenzbasis relevant ist.

Bei inadäquater Sinustachykardie sollten reversible Ursachen gesucht und behandelt werden, bevor eine medikamentöse Therapie begonnen wird. Das Ausgangsmaterial nennt keinen spezifischen diagnostischen Algorithmus und kein festgelegtes Laborpanel für diese Abklärung.

Beurteilung von Komorbiditäten und Arzneimittelwechselwirkungen

Bei schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich. Die Begleitmedikation sollte auf eine CYP3A4-Hemmung oder -Induktion sowie auf eine mögliche QT-Verlängerung überprüft werden.

Das Ausgangsmaterial nennt folgende CYP3A4-Inhibitoren oder interagierende Substanzen, die vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden müssen:

• Ketoconazol;

• Verapamil;

• Diltiazem;

• Clarithromycin;

• Grapefruitsaft.

Rifampicin und Carbamazepin werden als CYP3A4-Induktoren genannt und sollten ebenfalls vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden.

Die Kombination mit einem Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker oder einem anderen starken CYP3A4-Inhibitor wird beim chronischen Koronarsyndrom ausdrücklich nicht empfohlen. Die Kombination von Ivabradin mit anderen QT-verlängernden Medikamenten kann das Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardien erhöhen.

Dosierung und Anwendung

Standardmäßiger Beginn und Aufdosierung

Ivabradin wird typischerweise begonnen mit:

• 5 mg zweimal täglich.

Bei einer Ruheherzfrequenz unter 60 Schlägen/min wird eine niedrigere Anfangsdosis verwendet:

• 2,5 mg zweimal täglich.

Die Dosis kann erhöht werden auf:

• 7,5 mg zweimal täglich,

wenn eine stärkere Herzfrequenzsenkung erforderlich ist und das Medikament vertragen wird.

Die Dosisanpassung erfolgt typischerweise nach etwa 2 Wochen. Bei Auftreten einer übermäßigen Bradykardie sollte die Dosis reduziert werden.

Das Ausgangsmaterial enthält keine gesonderten Dosierungsschemata für HFrEF, inadäquate Sinustachykardie, posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom oder stabile Angina pectoris. Daher stellt der gleiche praktische Dosisbereich die einzige spezifizierte Dosierungsinformation dar.

Praktische Prinzipien der Aufdosierung

Sofern keine akute Indikation besteht, sollte die Behandlung im Allgemeinen mit einer niedrigen Dosis begonnen und entsprechend Verträglichkeit und klinischem Ansprechen vorsichtig gesteigert werden. Dieses Vorgehen reduziert dosisabhängige unerwünschte Wirkungen, erfordert jedoch eine erneute Beurteilung, um festzustellen, ob eine ausreichende Symptom- oder Herzfrequenzkontrolle erreicht wurde.

Bei Sinusbradykardie, AV-Block I°, schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung oder gleichzeitiger Einnahme interagierender Medikamente ist ein besonders vorsichtiges Vorgehen angezeigt.

Unerwünschte Wirkungen und Sicherheit

Kardiovaskuläre Wirkungen

Zu den möglichen kardialen unerwünschten Wirkungen gehören:

• übermäßige Sinusverlangsamung;

• Bradykardie;

• AV-Block;

• möglicherweise erhöhte Inzidenz von Vorhofflimmern.

Bei Sinusbradykardie und AV-Block I° ist Vorsicht geboten. Beim chronischen Koronarsyndrom sollte das Medikament nicht mit Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblockern oder starken CYP3A4-Inhibitoren kombiniert werden.

In Kombination mit anderen QT-verlängernden Medikamenten kann Ivabradin das Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardien erhöhen.

Sehstörungen

Die häufigste identifizierte nichtkardiale unerwünschte Wirkung ist eine vorübergehende Sehstörung, insbesondere Lichtblitze im Gesichtsfeld.

Schwangerschaft und Stillzeit

Ivabradin ist wegen einer möglichen fetalen Toxizität während der Schwangerschaft kontraindiziert. Es darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden.

Arzneimittelmetabolismus und Wechselwirkungen

Der CYP3A4-Metabolismus ist klinisch bedeutsam. Gleichzeitig verabreichte CYP3A4-Inhibitoren können die Exposition erhöhen, während Induktoren die Exposition reduzieren können. Das Ausgangsmaterial nennt insbesondere Ketoconazol, Verapamil, Diltiazem, Clarithromycin und Grapefruitsaft als Substanzen, die vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden müssen, sowie Rifampicin und Carbamazepin als Induktoren.

Leitlinienempfehlungen

HFrEF

Inadäquate Sinustachykardie und verwandte Syndrome

Chronisches Koronarsyndrom

Das Ausgangsmaterial empfiehlt außerdem, die antianginöse Therapie an Komorbiditäten, Begleitmedikation, Verträglichkeit und den zugrunde liegenden Mechanismus der Angina pectoris anzupassen. Kurzwirksame Nitrate werden zur sofortigen Linderung empfohlen, während Betablocker und/oder Kalziumkanalblocker bei den meisten Patienten mit chronischem Koronarsyndrom initial empfohlen werden.

Akute und langfristige Behandlungsstrategie

Ivabradin ist in erster Linie eine chronische herzfrequenzmodifizierende Behandlung und keine akute antiarrhythmische Intervention. Das Ausgangsmaterial beschreibt weder eine intravenöse Zubereitung noch ein akutes Aufsättigungsschema oder eine Rolle bei der notfallmäßigen Terminierung von Tachyarrhythmien.

Eine praktische langfristige Strategie ist daher:

• Sicherstellen, dass ein Sinusrhythmus vorliegt.

• Reversible Ursachen der Tachykardie identifizieren und korrigieren.

• Den therapeutischen Kontext festlegen – insbesondere symptomatische HFrEF oder symptomatische inadäquate Sinustachykardie.

• Bei HFrEF die Behandlung mit ACE-Hemmer/ARNI, Betablocker und MRA möglichst vor Hinzunahme von Ivabradin optimieren.

• Mit 5 mg zweimal täglich beginnen oder bei einer Ruheherzfrequenz unter 60 Schlägen/min mit 2,5 mg zweimal täglich.

• Nach etwa 2 Wochen eine erneute Beurteilung durchführen.

• Nur dann auf 7,5 mg zweimal täglich steigern, wenn eine weitere Wirkung erforderlich ist und weder Bradykardie noch eine Überleitungsstörung vorliegen.

• Bei Auftreten einer übermäßigen Sinusverlangsamung die Dosis reduzieren.

• Bei den Verlaufskontrollen EKG-Rhythmus, Herzfrequenz, Symptome, Sehstörungen, Vorhofflimmern und interagierende Medikamente überprüfen.

Bei inadäquater Sinustachykardie sollte die Behandlung symptomorientiert bleiben, da die Prognose gutartig ist und eine medikamentöse Therapie möglicherweise nicht erforderlich ist. Eine Katheterablation wird bei den meisten Patienten nicht als routinemäßige Behandlung empfohlen, da die verfügbare Evidenz begrenzt und enttäuschend ist.

Verlaufskontrolle und Prognose

Bei den Verlaufskontrollen sollten beurteilt werden:

• Ruheherzfrequenz;

• Symptomatik und Ansprechen auf die Behandlung;

• Sinusrhythmus;

• Bradykardie oder AV-Block;

• Auftreten von Vorhofflimmern;

• Sehsymptome;

• gleichzeitig eingenommene QT-verlängernde oder CYP3A4-interagierende Medikamente;

• Leber- und Nierenfunktionsstörung, sofern klinisch relevant;

• bei HFrEF die Persistenz der Symptome und die Angemessenheit der leitliniengerechten Basistherapie.

Eine erneute Beurteilung etwa 2 Wochen nach Therapiebeginn entspricht den Dosierungsempfehlungen und ermöglicht eine Anpassung, bevor die Behandlung langfristig fortgeführt wird.

Bei HFrEF ist Ivabradin in der oben beschriebenen ausgewählten Population mit einer Reduktion des kombinierten Risikos aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz verbunden. Der Nutzen steht mit dem Ausmaß der Herzfrequenzsenkung in Zusammenhang; das Ausgangsmaterial nennt jedoch kein allgemein gültiges Herzfrequenzziel nach Behandlungsbeginn.

Bei inadäquater Sinustachykardie wird die Prognose als gutartig beschrieben. Langzeitdaten zu Ivabradin bei dieser Erkrankung sind begrenzt; daher sollte die Behandlung entsprechend dem symptomatischen Nutzen und der Verträglichkeit fortgeführt werden und nicht aufgrund der Annahme einer prognostischen Verbesserung.