Primärer Hyperaldosteronismus: Screening und Behandlung

Definition und Pathophysiologie

Der primäre Hyperaldosteronismus (PA), auch als primärer Hyperaldosteronismus oder Conn-Syndrom bezeichnet, umfasst Erkrankungen, bei denen die Aldosteronsekretion unangemessen gesteigert, gegenüber Angiotensin II und dem Plasmakalium relativ autonom und gegenüber einer Natriumzufuhr supprimierungsresistent ist. Er ist die häufigste Form der sekundären Hypertonie.

Aldosteron wirkt hauptsächlich über den Mineralokortikoidrezeptor (MR). Nach Eintritt in die Zielzellen bindet es an den MR, der anschließend in den Zellkern transloziert und die Expression aldosteronresponsiver Gene induziert. Obwohl die Niere ein wesentliches Zielorgan ist – dort fördert die MR-Aktivierung den Natriumtransport –, finden sich MR auch in Kardiomyozyten, der glatten Gefäßmuskulatur, Endothelzellen, Makrophagen, Neuronen und anderen Geweben. Diese Verteilung erklärt mit, weshalb der PA über seine Auswirkungen auf Blutdruck und Kaliumhaushalt hinaus kardiovaskuläre Schäden verursacht.

Die wichtigsten sporadischen Subtypen sind:

• Aldosteronproduzierendes Nebennierenadenom

• Bilaterale Nebennierenhyperplasie

• Primäre oder unilaterale Nebennierenhyperplasie

• Seltenes aldosteronproduzierendes Nebennierenkarzinom

• Seltener eine ektope Aldosteronproduktion

Familiäre Formen umfassen den familiären Hyperaldosteronismus Typ 1, früher als glucokortikoidremediabler Aldosteronismus bezeichnet, sowie weitere familiäre Formen im Zusammenhang mit einem Nebennierenadenom oder einer bilateralen Nebennierenhyperplasie. Eine Familienanamnese ist daher wichtig, insbesondere bei Patienten mit früh einsetzender Hypertonie oder vorzeitiger zerebrovaskulärer Erkrankung.

Der PA ist mit kardialer Hypertrophie, myokardialer Fibrose, diastolischer Dysfunktion und Herzinsuffizienz assoziiert. Im Vergleich zu hinsichtlich Alter, Geschlecht und Blutdruck gematchten Patienten mit primärer Hypertonie weisen betroffene Patienten häufiger Schlaganfälle, nichttödliche Myokardinfarkte und Vorhofflimmern sowie eine höhere kardiovaskuläre Mortalität auf. Metabolisches Syndrom und Diabetes sind ebenfalls häufiger.

Epidemiologie und klinische Bedeutung

Die angegebene Prävalenz hängt von der untersuchten Population und der Intensität des Screenings ab. Ein PA tritt bei etwa 10 % der Patienten mit Hypertonie und bei etwa 20 % der Patienten mit resistenter Hypertonie auf. Mit zunehmendem Schweregrad der Hypertonie nimmt seine Häufigkeit ebenfalls zu.

Eine Hypokaliämie ist bei Vorliegen hochgradig suggestiv, insbesondere wenn sie spontan oder diuretikainduziert auftritt; bei den meisten diagnostizierten Patienten fehlt sie jedoch. Eine alleinige Orientierung an der Hypokaliämie führt daher dazu, dass ein erheblicher Anteil der Fälle übersehen wird.

Die kardiorenalen und zerebrovaskulären Folgen eines unerkannten PA machen eine frühzeitige Fallidentifikation klinisch bedeutsam. Aktuelle europäische Empfehlungen raten dazu, Erwachsene mit bestätigter Hypertonie durch die Bestimmung von Renin und Aldosteron zu screenen, wobei die stärksten Indikationen bei Patienten mit resistenter oder schwerer Hypertonie und begleitenden klinischen Merkmalen bestehen.

Klinische Präsentation und Symptome

Die übliche klinische Manifestation ist eine Hypertonie, häufig schwer oder behandlungsresistent. Bei einigen Patienten lässt sich der Blutdruck nur unter Einnahme von vier oder mehr Antihypertensiva kontrollieren.

Mögliche klinische Konstellationen, die auf einen PA hindeuten, sind:

• Hypertonie Grad 2 oder 3

• Resistente Hypertonie

• Wiederholt gemessener persistierender Blutdruck über 150/100 mm Hg

• Hypertonie, die trotz kontrollierter Blutdruckwerte mindestens vier Antihypertensiva erfordert

• Hypertonie mit spontaner oder diuretikainduzierter Hypokaliämie

• Hypertonie mit einem Nebenniereninzidentalom

• Hypertonie in Verbindung mit Schlafapnoe

• Hypertonie mit Vorhofflimmern ohne zugrunde liegende strukturelle kardiale Erklärung

• Früh einsetzende Hypertonie oder Schlaganfall in jungem Alter beim Patienten oder in der Familie

• Hypertoner Verwandter ersten Grades eines Patienten mit PA

Patienten mit Hypokaliämie können Schwäche, Muskelkrämpfe oder in schweren Fällen eine periodische Lähmung entwickeln. Viele Patienten sind jedoch normokaliämisch und haben keine spezifischen Symptome, die sich eindeutig auf den Aldosteronüberschuss zurückführen lassen.

Kardiovaskuläre Komplikationen können die klinische Präsentation dominieren oder während der Abklärung zutage treten. Dazu gehören kardiale Hypertrophie, myokardiale Fibrose, diastolische Dysfunktion, Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Schlaganfall und Myokardinfarkt.

Abklärung und körperliche Untersuchung

Die Beurteilung beginnt mit der Bestätigung und Charakterisierung der Hypertonie, einschließlich der Behandlungslast und der Qualität der Blutdruckkontrolle. Die Medikamentenanamnese ist essenziell, da zahlreiche Antihypertensiva Renin, Aldosteron oder den Aldosteron-Renin-Quotienten (ARR) beeinflussen.

In der Anamnese sollte gezielt nach Folgendem gefragt werden:

• Frühere spontane oder diuretikainduzierte Hypokaliämie

• Resistente oder schwere Hypertonie

• Nebenniereninzidentalom

• Schlafbezogene Atmungsstörung oder Schlafapnoe

• Vorhofflimmern

• Früh einsetzende Hypertonie oder Schlaganfall bei Angehörigen

• Bekanntes PA-Syndrom bei Verwandten ersten Grades

• Alter bei Beginn der Hypertonie

• Einnahme von Medikamenten, die die Interpretation des ARR beeinflussen

Bei der körperlichen Untersuchung sollten der Blutdruck dokumentiert und die Folgen sowie Begleiterkrankungen der Hypertonie beurteilt werden. Das Ausgangsmaterial beschreibt keinen spezifischen Untersuchungsphänotyp und keine definierte Gruppe körperlicher Zeichen, die für einen PA einzigartig wären.

Screening mit dem Aldosteron-Renin-Quotienten

Prinzipien

Der empfohlene Screeningtest ist der ARR, der aus Plasmaaldosteron und entweder der Plasmareninaktivität oder der direkten Reninkonzentration berechnet wird. Beide Komponenten sollten einzeln berücksichtigt werden, da der Quotient irreführend sein kann, wenn Renin stark supprimiert oder medikamentös beeinflusst ist.

Das Screening ist am zuverlässigsten, wenn die Patienten kaliumgesättigt sind und eine uneingeschränkte Kochsalzzufuhr haben. Eine Hypokaliämie sollte vor der Testung korrigiert werden, da sie die Aldosteronsekretion vermindern und die Diagnose verschleiern kann.

Die ARR-Grenzwerte variieren je nach verwendeten Einheiten und lokaler Labormethode. In manchen Situationen wird ein ARR über 20 als positiver Screening-Grenzwert verwendet; ein Grenzwert von 30 wird ebenfalls häufig eingesetzt, wenn Aldosteron in Nanogramm pro Deziliter und die Plasmareninaktivität in Nanogramm pro Milliliter pro Stunde angegeben werden. Diese Werte können nicht ohne Berücksichtigung der Messeinheiten und Assaycharakteristika zwischen Laboratorien übertragen werden.

Medikamenteneffekte

Der ARR wird durch eine antihypertensive Therapie, die Natriumzufuhr, die Körperhaltung, die Tageszeit und die Probenverarbeitung beeinflusst. Zu den wichtigen interferierenden Medikamenten gehören:

• Betablocker

• Zentral wirksame Substanzen wie Clonidin und Methyldopa

• Blocker des Renin-Angiotensin-Systems

• Diuretika

• Mineralokortikoidrezeptorantagonisten

• Nichtsteroidale Antirheumatika

• Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer

• Angiotensin-Rezeptorblocker

• Dihydropyridin-Calciumkanalblocker

Wenn der Patient bereits wegen einer Hypertonie behandelt wird, sind zwei praktische Vorgehensweisen akzeptabel.

Die erste besteht darin, den ARR ohne Änderung der bestehenden Medikation zu bestimmen und das Ergebnis im Zusammenhang mit den eingenommenen Medikamenten zu interpretieren. Dadurch wird eine Verschlechterung der Blutdruckkontrolle vermieden und der Zugang zum Screening erleichtert; die Interpretation kann jedoch eine fachärztliche Beurteilung erfordern.

Die zweite besteht darin, interferierende Medikamente vor der Testung abzusetzen, sofern dies klinisch vertretbar ist. Eine Quelle empfiehlt, MRAs mindestens vier Wochen abzusetzen, insbesondere bei Patienten mit milder Hypertonie, und andere interferierende Substanzen etwa zwei Wochen vorher abzusetzen. Eine andere Leitlinientabelle nennt für das Absetzen von Aldosteronantagonisten einen Zeitraum von vier bis sechs Wochen. Diese Intervalle sollten daher entsprechend der jeweiligen Leitlinie und der lokalen Praxis interpretiert werden.

Lang wirksame Calciumkanalblocker und Alpha-Rezeptorantagonisten haben nur geringe Auswirkungen auf den ARR und können als Alternativen eingesetzt werden. Zentral wirksame Sympatholytika können bei Bedarf verwendet werden, obwohl sie durch Reninsuppression die Rate falsch-positiver Ergebnisse geringfügig erhöhen können.

MRAs sollten nicht abgesetzt werden, wenn dies unsicher wäre, etwa bei schwerer Hypokaliämie oder schwerer Hypertonie in Verbindung mit ausgeprägtem Hyperaldosteronismus. Die verfügbare Evidenz weist darauf hin, dass die Genauigkeit des ARR in dieser Situation nur geringfügig beeinträchtigt ist, insbesondere bei ausgeprägtem PA.

Die Natriumzufuhr sollte beurteilt werden, vorzugsweise mittels 24-Stunden-Urin-Natrium oder eines morgendlichen Natrium-Kreatinin-Quotienten im Urin. Bei Frauen kann auch die Phase des Menstruationszyklus die Interpretation beeinflussen.

Interpretation bei supprimiertem Renin

Wenn Renin unterhalb des messbaren Bereichs des Assays liegt, ist ein ARR möglicherweise nicht berechenbar. Dann kommt der Serumaldosteronkonzentration besondere Bedeutung zu:

• Ein Aldosteronwert unter 10 ng/dL macht einen manifesten PA unwahrscheinlich.

• Ein Aldosteronwert zwischen 10 und 20 ng/dL erfordert im Allgemeinen eine zusätzliche Bestätigungstestung.

• Suppremiertes Renin, ein Aldosteronwert über 20 ng/dL und eine Hypokaliämie können bei entsprechender klinischer Konstellation zur Diagnosestellung ausreichen.

Einige Leitlinienpfade erlauben bei Patienten mit Hypokaliämie, nicht nachweisbarem Renin und einem Aldosteronwert über 20 ng/dL den Verzicht auf eine Bestätigungstestung.

Bestätigungstestung

Die meisten Patienten mit positivem ARR unterziehen sich einem Suppressionstest, um eine autonome Aldosteronsekretion zu bestätigen oder auszuschließen. Zu den verfügbaren Tests gehören die Kochsalzbelastung, die orale Natriumbelastung, der Fludrocortison-Suppressionstest und der Captopriltest.

Bei Patienten mit Hypokaliämie, Herzinsuffizienz, chronischer Nierenerkrankung oder unkontrollierter Hypertonie ist bei der Bestätigungstestung Vorsicht geboten. Intravenöse Kochsalzzufuhr ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz, chronischer Nierenerkrankung oder unkontrollierter Hypertonie häufig ungeeignet; wenn eine Kochsalzbelastung als riskant eingestuft wird, kann stattdessen ein Captopriltest durchgeführt werden.

Die Wahl des Bestätigungstests hängt von den Präferenzen des Patienten, den Kosten, der lokalen Expertise, den Laborverfahren und den Erstattungsbedingungen ab.

Bildgebung der Nebennieren und Subtypdiagnostik

Computertomografie und Magnetresonanztomografie

Nach biochemischer Bestätigung wird eine Computertomografie (CT) der Nebennieren empfohlen, um die Nebennieren zu beurteilen und eine große Raumforderung zu identifizieren, bei der es sich um ein Nebennierenkarzinom handeln könnte. Im CT können sich zeigen:

• Ein kleines, hypodenses, unilaterales aldosteronproduzierendes Adenom

• Unauffällig erscheinende Nebennieren bei idiopathischem oder bilateralem Hyperaldosteronismus

• Noduläre Veränderungen oder eine Vergrößerung einer oder beider Nebennieren bei bilateraler Erkrankung

• Karzinomverdächtige Merkmale, darunter eine Raumforderung über 4 cm, Heterogenität, intratumorale Blutungen, Verkalkungen, unregelmäßige Begrenzungen oder Kontrastmittelanreicherung

Mit der CT lässt sich die Quelle des Aldosteronüberschusses nicht zuverlässig bestimmen. Mikroadenome mit einer Größe von 10 mm oder weniger können übersehen werden, während nicht funktionelle Knoten insbesondere bei älteren Patienten häufig sind. Die MRT verbessert die Detektion dieser Veränderungen im Vergleich zur CT nicht.

Nebennierenvenenkatheterisierung

Da die Bildgebung allein den funktionellen Subtyp falsch zuordnen kann, wird vor einer Operation bei den meisten Patienten mit Operationsindikation eine Nebennierenvenenkatheterisierung (AVS) empfohlen. Die AVS unterscheidet eine unilaterale Aldosteronproduktion, die möglicherweise chirurgisch heilbar ist, von einer bilateralen Erkrankung, die eine medikamentöse Behandlung erfordert.

Das Verfahren ist invasiv, technisch anspruchsvoll und von einem erfahrenen multidisziplinären Team abhängig. Es wird üblicherweise morgens unter kontinuierlicher Cosyntropin-Gabe und gleichzeitiger Kortisolbestimmung in Nebennierenvenen- und peripheren venösen Proben durchgeführt. Eine Lateralisierung wird im Allgemeinen anhand des kortisolkorrigierten Aldosteronquotienten zwischen den beiden Nebennierenvenen definiert; häufig wird ein Seitenverhältnis von mindestens 4:1 verwendet.

Leitlinienpfade erlauben bei ausgewählten jüngeren Patienten mit ausgeprägtem PA und einer unilateralen Nebennierenläsion von über 10 mm im CT den Verzicht auf eine AVS. Eine Quelle nennt ein Alter unter 35 Jahren, während eine andere bei ausgewählten Patienten unter 40 Jahren mit einem einzelnen typischen hypodensen unilateralen Knoten eine direkte Operation beschreibt. Dieses Vorgehen ist daher auf sorgfältig ausgewählte Patienten beschränkt.

Eine funktionelle Bildgebung mit Radiotracern kann ebenfalls zur Subtypbestimmung beitragen. Neuere nuklearmedizinische Verfahren, darunter die 11C-Metomidat-PET-CT und die Gallium-68-Pentixafor-PET-CT, werden als potenzielle nichtinvasive Alternativen zur AVS untersucht.

Steroidprofil

Die Erstellung eines Steroidprofils aus Nebennierenvenen- und peripheren Proben kann helfen, ein Adenom von einer Hyperplasie zu unterscheiden. Peripheres 18-Oxokortisol ist bei einem Adenom höher als bei einer bilateralen Hyperplasie, während Kortisol, Kortikosteron und Dehydroepiandrosteron niedriger sind.

Familiärer primärer Hyperaldosteronismus und genetische Abklärung

Bei allen Patienten sollte eine Familienanamnese erhoben werden, mit besonderem Augenmerk auf früh einsetzende Hypertonie und vorzeitige Schlaganfälle. Bei Verdacht auf eine familiäre Form wird eine genetische Keimbahntestung empfohlen, einschließlich bei Patienten, bei denen die Diagnose in jungem Alter gestellt wurde, oder bei Patienten mit entsprechender Familienanamnese.

Die genetische Testung ist für den familiären Hyperaldosteronismus Typ 1 sensitiv und spezifisch. Der familiäre Hyperaldosteronismus Typ 2 ist genetisch heterogen, und laut Ausgangsmaterial steht noch keine Testung zur Verfügung; die Diagnose wird daher primär klinisch anhand der biochemischen Befunde und des Familienstammbaums gestellt.

Behandlung und Management

Die Behandlung richtet sich vor allem danach, ob der Aldosteronüberschuss unilateral oder bilateral ist.

• Eine unilaterale Erkrankung kann mit einer Adrenalektomie behandelt werden.

• Eine bilaterale Erkrankung wird medikamentös behandelt und erfordert eine lebenslange Therapie.

• Ältere Patienten, Patienten mit relevanten Komorbiditäten oder Patienten, die keine Operation wünschen, können trotz unilateraler Erkrankung ebenfalls eine medikamentöse Therapie erhalten.

Ziel der Behandlung ist die Kontrolle des Blutdrucks, die Korrektur der Hypokaliämie und die Verringerung der kardiovaskulären Folgen des Aldosteronüberschusses.

Mineralokortikoidrezeptorantagonisten

MRAs bilden die Grundlage der medikamentösen Behandlung. Spironolacton ist am breitesten verfügbar und im Allgemeinen potenter als Eplerenon.

• Spironolacton wird üblicherweise mit 50–100 mg einmal täglich begonnen oder in diesem Bereich weitergeführt und kann bei Bedarf auf 300–400 mg einmal täglich auftitriert werden.

• Eplerenon ist weniger potent und muss zweimal täglich verabreicht werden, verursacht bei Männern jedoch weniger Gynäkomastie und erektile Dysfunktion.

Bei etwa 30 % der behandelten Männer können sich Gynäkomastie und sexuelle Funktionsstörungen entwickeln. Eplerenon ist eine praktische Alternative, wenn diese Nebenwirkungen auftreten.

Während der MRA-Therapie müssen die Elektrolyte engmaschig kontrolliert werden. Patienten mit PA und Hypokaliämie sollten Kaliumchlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten, um das Plasmakalium zu erhalten; sobald die Aldosteronblockade wirksam wird, sollte die Dosierung anschließend angepasst werden.

Neuere nichtsteroidale MRAs, darunter Finerenon und Exarenon, sowie der Aldosteronsynthasehemmer Baxdrostat werden für den PA untersucht. Ihre Anwendung beim PA befindet sich laut Ausgangsmaterial weiterhin in der Prüfungsphase.

Unilaterale Adrenalektomie

Die operative Entfernung der betroffenen Nebenniere wird bei unilateraler PA im Allgemeinen erwogen, insbesondere wenn die Diagnose einer unilateralen Sekretion durch AVS oder eine akzeptierte alternative Strategie gesichert wurde.

Die laparoskopische Adrenalektomie ist das im Ausgangsmaterial beschriebene übliche operative Verfahren. Bei Patienten mit durch AVS nachgewiesener unilateraler Erkrankung ist sie im Vergleich zur offenen Operation mit kürzerem Krankenhausaufenthalt, weniger Komplikationen und geringeren Kosten verbunden.

Durch die Operation werden die Hypokaliämie in der Regel korrigiert und die Hypertonie möglicherweise gebessert oder normalisiert. In der Langzeitnachbeobachtung tritt eine Heilung der Hypertonie – definiert als Blutdruck unter 140/90 mm Hg ohne antihypertensive Therapie – bei etwa der Hälfte der Patienten ein. Eine Heilung ist wahrscheinlicher bei jüngeren Patienten, bei kürzerer Hypertoniedauer, bei Patienten, deren Blutdruck zuvor mit nur einem oder zwei Medikamenten kontrolliert werden konnte, sowie bei Patienten mit weniger hypertonen Verwandten ersten Grades.

Nach der Operation werden Plasmaaldosteron und Plasmareninaktivität typischerweise erneut bestimmt. Kaliumsupplemente und Aldosteronantagonisten können anschließend, sofern angemessen, abgesetzt werden. Vorübergehend kann eine intravenöse Kochsalzzufuhr erforderlich sein, da die Wiederherstellung der normalen Funktion der verbliebenen Nebenniere mehrere Wochen dauern kann.

Bilaterale Erkrankung und nichtchirurgische Behandlung

Bei bilateralem PA ist eine Operation nicht angezeigt. Diese Patienten benötigen eine lebenslange MRA-Therapie. Die gleiche medikamentöse Strategie gilt für Patienten mit unilateraler Erkrankung, die nicht für eine Operation geeignet sind oder eine Operation ablehnen.

Familiärer Hyperaldosteronismus Typ 1

Der familiäre Hyperaldosteronismus Typ 1 ist die familiäre Form, die auf Glukokortikoide anspricht. Niedrig dosiertes Dexamethason supprimiert das adrenokortikotrope Hormon und kann Blutdruck und Kalium normalisieren, im Allgemeinen ohne klinisch relevante Glukokortikoidwirkungen. Laut Ausgangsmaterial können in der Schwangerschaft niedrige Dosen eingesetzt werden.

Wenn der Blutdruck trotz Glukokortikoidbehandlung erhöht bleibt, kann ein MRA hinzugefügt werden. Dexamethason oder Prednison wird häufig zur Schlafenszeit verabreicht; die Dosis sollte niedrig gehalten werden, um ein iatrogenes Cushing-Syndrom zu vermeiden.

Leitlinienempfehlungen

Zu den leitlinienbasierten Screeninggruppen gehören Patienten mit schwerer oder resistenter Hypertonie, Hypokaliämie, Nebenniereninzidentalom, Schlafapnoe, Vorhofflimmern ohne erklärende strukturelle kardiale Ursache und Verdacht auf eine familiäre Erkrankung.

Die wesentliche diagnostische Abfolge ist:

• Aldosteron und Renin bestimmen und den ARR berechnen.

• Hypokaliämie korrigieren sowie Natriumzufuhr und Medikamenteneffekte berücksichtigen.

• Bei entsprechender Indikation eine bestätigende Suppressionstestung durchführen.

• Nach biochemischer Bestätigung eine CT der Nebennieren durchführen.

• Bei den meisten Operationskandidaten eine AVS durchführen, um eine unilaterale oder bilaterale Sekretion nachzuweisen.

• Bei geeigneter unilateraler Erkrankung eine Adrenalektomie und bei bilateraler Erkrankung oder nicht operablen Patienten eine lebenslange MRA-Therapie wählen.

Prognose und Nachsorge

Ein unbehandelter PA ist im Vergleich zur primären Hypertonie mit einem höheren kardiovaskulären Risiko verbunden, darunter erhöhten Raten kardialer Hypertrophie, myokardialer Fibrose, diastolischer Dysfunktion, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern. Auch die kardiovaskuläre Mortalität ist erhöht.

Die Nachsorge sollte Folgendes umfassen:

• Blutdruckkontrolle

• Plasmakalium und andere Elektrolyte während der MRA-Therapie

• Renin- und Aldosteronstatus, sofern klinisch angezeigt

• Rückbildung oder Persistenz der Hypokaliämie

• Bedarf an Kaliumsupplementation

• MRA-Nebenwirkungen, insbesondere Gynäkomastie und sexuelle Funktionsstörungen

• Kardiovaskuläre Komplikationen, einschließlich Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz

• Biochemisches Ansprechen nach der Operation und den weiteren Bedarf an antihypertensiver Therapie

Nach erfolgreicher Adrenalektomie erfolgt kurz nach der Operation eine biochemische Reevaluation; Kalium- und MRA-Therapie werden abgesetzt, sobald dies sicher möglich ist. Der Blutdruck kann sich schrittweise bessern, und die verbliebene Nebenniere kann mehrere Wochen benötigen, um ihre normale Funktion wiederzuerlangen.

Bei bilateraler Erkrankung ist die Behandlung lebenslang erforderlich und erfordert eine fortlaufende Kontrolle von Elektrolyten und Blutdruck. Das Ausgangsmaterial nennt kein standardisiertes Nachsorgeintervall und kein detailliertes langfristiges kardiovaskuläres Überwachungsprotokoll.