4C Mortality Score für COVID-19

Klinischer Hintergrund

Der 4C Mortality Score wurde entwickelt, um einen konkreten Bedarf in der Frühphase der COVID-19-Pandemie zu decken: bei der stationären Aufnahme rasch und anhand einfach verfügbarer Variablen Patienten mit hohem Sterberisiko von jenen zu unterscheiden, die ohne Intensivtherapie auskommen. Das Instrument wurde vom ISARIC Coronavirus Clinical Characterisation Consortium (ISARIC-4C) entwickelt und im September 2020 veröffentlicht [1]. Ziel war nicht nur, Hochrisikopatienten zu identifizieren, sondern ebenso, diejenigen sicher abzugrenzen, deren Mortalitätsrisiko so gering ist, dass eine erweiterte Überwachung nicht gerechtfertigt ist. In der ursprünglichen Kohorte betrug die Sterblichkeit 32 % in der Ableitungsgruppe und 30 % in der Validierungsgruppe [1], was unterstreicht, dass das Instrument in einer Population mit erheblicher Sterblichkeit und ohne Verfügbarkeit von Impfstoff oder spezifischer antiviraler Therapie entwickelt wurde.

Berechnung des 4C Mortality Score

Der Score ist die Summe von acht Variablen, die alle bei der initialen stationären Beurteilung erhoben werden können:

$$\text{4C} = \text{Alter} + \text{Geschlecht} + \text{Komorbiditäten} + \text{Atemfrequenz} + \text{SpO}_2 + \text{GCS} + \text{Harnstoff} + \text{CRP}$$

Die Variablen werden wie folgt bewertet:

Die Komorbiditäten werden nach einer modifizierten Charlson-Index-Liste definiert und umfassen chronische Herzerkrankung, chronische Lungenerkrankung (ausgenommen Asthma), chronische Nierenerkrankung, leichte bis schwere Lebererkrankung, neurologische Erkrankung, Bindegewebserkrankung, Diabetes, HIV/AIDS, Malignität, Demenz und Adipositas [1].

Die Ableitungskohorte umfasste 35 463 erwachsene Patienten, die zwischen dem 6. Februar und dem 20. Mai 2020 mit COVID-19 in 260 Krankenhäusern in England, Schottland und Wales aufgenommen wurden, mit einer Validierungskohorte von 22 361 Patienten, die vom 21. Mai bis zum 29. Juni 2020 rekrutiert wurden [1]. Das modellierte Outcome war die Krankenhausmortalität ohne Zeitbegrenzung. Der Punktebereich beträgt 0–21, und die vier Risikoklassen wurden definiert als: niedrig (0–3), mittel (4–8), hoch (9–14) und sehr hoch (≥15) [1].

Interpretation in der Praxis

Der Rechner liefert einen Score, der einer erwarteten Krankenhausmortalität entspricht. In der Ableitungs- und Validierungskohorte verteilte sich die Sterblichkeit wie folgt [1]:

Ein Punktwert von ≤3 hat einen negativen prädiktiven Wert von 99 % für die Krankenhausmortalität [1], was das Instrument besonders nützlich macht, um Patienten zu identifizieren, bei denen ein niedriges Risiko mit Sicherheit festgestellt werden kann. Ein Wert ≥15 hat einen positiven prädiktiven Wert von 62 % [1].

Validierung und Leistung

In der Ableitungsstudie wurde eine AUC von 0,79 (95 % KI 0,78–0,79) in der Ableitungskohorte und 0,77 (95 % KI 0,76–0,77) in der Validierungskohorte erreicht [1]. Die Kalibrierung war in der Validierungskohorte ausgezeichnet, mit einem Calibration-in-the-large = 0 und einer Kalibrierungssteigung = 1,0 [1]. Der Score übertraf 15 bestehende Risikostratifizierungsinstrumente, darunter SOFA, NEWS und CURB-65, deren AUC in derselben Kohorte zwischen 0,61 und 0,76 variierte [1].

Mehrere externe Validierungsstudien haben die Leistung bestätigt. In einer US-amerikanischen Multikohorte aus dem RECOVER-Netzwerk, die 6 802 Patienten in 99 Notaufnahmen in 27 Bundesstaaten zwischen März und September 2020 umfasste, betrug die AUC 0,786 (95 % KI 0,773–0,799), also vergleichbar mit der Originalkohorte [2]. Die Mortalität war jedoch in der RECOVER-Kohorte niedriger (16,9 % gegenüber 30,1 % in der britischen Validierungskohorte), was zu einer durchschnittlichen Überschätzung des Risikos um 6,0 Prozentpunkte führte, wenn die ursprünglichen Mortalitätsschätzungen verwendet wurden [2]. Wurde die CRP-Komponente entfernt, blieb die Diskrimination erhalten (AUC 0,776), während sich die Kalibrierung deutlich verbesserte, mit einem durchschnittlichen Vorhersagefehler von lediglich 0,7 Prozentpunkten [2].

In einer kleineren US-amerikanischen Singlecenter-Kohorte aus Philadelphia (n = 426, überwiegend schwarze Bevölkerung, März–Juni 2020) betrug die AUC 0,85 (95 % KI 0,79–0,89) [3]. Auch hier wurde ein Trend zur Überschätzung der Mortalität festgestellt, insbesondere bei Punktwerten <15 [3]. Eine kanadische Kohorte aus dem südlichen Ontario (n = 959, März 2020 bis Juni 2021) bestätigte eine AUC von 0,77 (95 % KI 0,74–0,80) mit Risikoklassen-Mortalitäten, die nahe an den ursprünglichen lagen: niedrig 0 %, mittel 8,0 %, hoch 27,2 % und sehr hoch 54,2 % [4]. Die AUC blieb über drei Pandemiewellen erhalten (Welle 1: 0,81; Welle 2: 0,74; Welle 3: 0,76) ohne statistisch signifikante Verschlechterung [4].

Einschränkungen

Der 4C Mortality Score ist für erwachsene Patienten bei der initialen stationären Aufnahme konzipiert. Er gilt nicht für Kinder, nicht für die ambulante Triage und nicht für Patienten, die bereits auf einer Intensivstation behandelt werden, wo dynamische Outcome-Maße wie SOFA oder APACHE besser geeignet sind.

Alle externen Validierungsstudien zeigen eine Tendenz zur Überschätzung der Mortalität, wenn der Score auf Kohorten mit niedrigerer Sterblichkeit als in der Ableitungspopulation angewendet wird [2, 3]. Dies ist besonders relevant für Populationen, die nach der Einführung von Impfstoffen, mit neuen antiviralen Präparaten und mit Dexamethason als Standardtherapie bei Hypoxie behandelt wurden. In der kanadischen Kohorte, die mit laufender Impfkampagne und der Ausbreitung der Alpha-Variante bis in das Jahr 2021 reichte, blieb die Diskrimination erhalten, jedoch mit einer numerisch niedrigeren AUC während Welle 2 [4]. Die Autoren der RECOVER-Studie empfahlen, die CRP-Komponente zu streichen, um die Kalibrierung in Populationen mit niedrigerer Sterblichkeit zu verbessern [2], doch der hier verwendete Rechner behält die ursprüngliche Formel mit allen acht Variablen bei.

Die Komorbiditätsliste schließt Asthma aus der chronischen Lungenerkrankung aus, was bei einigen Patienten mit schwerem Asthma zu einer Unterschätzung des Risikos führen kann. Die Definition der Adipositas variierte zwischen den Studien; in der Originalstudie wurde eine klinisch beurteilte Adipositas verwendet [1], während einige Validierungsstudien einen BMI ≥30 [3] oder BMI ≥40 [2] zugrunde legten.

Das Instrument liefert ein statisches Risikobild zu einem Zeitpunkt. Es ersetzt nicht die klinische Beurteilung dynamischer Faktoren wie der Geschwindigkeit der respiratorischen Progression, einer Verschlechterung des Gasaustauschs oder des Therapieansprechens. Der Score ist als Hilfsmittel für die initiale Ressourcenallokation und für Entscheidungen zur Versorgungsstufe zu verstehen, nicht als Vorhersageinstrument für das Outcome des einzelnen Patienten.

Quellen

1. Knight SR, Ho A, Pius R m.fl. Risk stratification of patients admitted to hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: development and validation of the 4C Mortality Score. BMJ 2020;370:m3339. PMID: 32907855
2. Gordon AJ, Govindarajan P, Bennett CL m.fl. External validation of the 4C Mortality Score for hospitalised patients with COVID-19 in the RECOVER network. BMJ Open 2022;12:e054700. PMID: 35450898
3. Riley JM, Moeller PJ, Crawford AG m.fl. External validation of the COVID-19 4C mortality score in an urban United States cohort. Am J Med Sci 2022;364:409–413. PMID: 35500663
4. Jones A, Pitre T, Junek M m.fl. External validation of the 4C mortality score among COVID-19 patients admitted to hospital in Ontario, Canada: a retrospective study. Sci Rep 2021;11:18638. PMID: 34545103