ATLAS-Score für die Clostridioides-difficile-Infektion

Klinischer Hintergrund

Bei einer Clostridioides-difficile-Infektion (CDI) variiert das Ansprechen auf die Therapie erheblich zwischen den Patienten, und klinische Zeichen einer schweren Erkrankung decken sich oft schlecht damit, wer tatsächlich unter Standardtherapie ausheilt. Der ATLAS-Score wurde genau entwickelt, um diese Lücke zu schließen: ein bettseitiges Instrument, das zum Diagnosezeitpunkt die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Heilung unter antibiotischer Behandlung vorhersagen kann und damit hilft, zwischen Vancomycin und Fidaxomicin zu wählen oder eine adjunktive Therapie zu erwägen.

Das Instrument ist kein Schweregradmaß im herkömmlichen Sinn. Die vorhandenen Schweregradklassifikationen (leicht, mäßig, schwer, fulminant) sind nicht validiert und subjektiv, und die Kriterien der IDSA/SHEA-Leitlinien für eine schwere CDI, die auf Leukozytenzahl und Kreatinin beruhen, haben sich als schwache Prädiktoren für klinische Endpunkte erwiesen [1, 2]. ATLAS ist stattdessen darauf ausgelegt, das Therapieansprechen vorherzusagen, was eine andere Frage ist: nicht, wie krank der Patient gerade ist, sondern wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass er unter der gewählten Therapie ausheilt.

Berechnung des ATLAS

ATLAS ist die Summe aus fünf Variablen, die alle am Krankenbett oder in der Akte innerhalb von 48 Stunden nach der CDI-Diagnose verfügbar sind:

$$\text{ATLAS} = \text{Alter} + \text{Antibiotika} + \text{Leukozyten} + \text{Albumin} + \text{Kreatinin}$$

Die Punktvergabe pro Variable:

Die Antibiotika-Variable ergibt also 0 oder 2 Punkte, nicht 0 oder 1, wodurch die Maximalpunktzahl 10 und nicht 9 beträgt. Spannweite 0–10.

Die Ableitungskohorte bestand aus Patienten zweier Phase-3-Studien, die Fidaxomicin mit Vancomycin verglichen (Studie 003 und 004). Studie 003 (USA und Kanada) wurde als Ableitungskohorte mit 596 Patienten in der Modified-Intent-to-treat-Population verwendet und Studie 004 (USA, Kanada und Europa) als Validierungskohorte mit 509 Patienten. Die gepoolte Kohorte umfasste 1 105 Patienten [1]. Bewusst ausgeschlossen wurden Patienten mit lebensbedrohlicher oder fulminanter CDI, definiert als Leukozytenzahl >30 ×10⁹/L, Temperatur >40 °C, Hypotonie und septischer Schock, peritoneale Zeichen, toxisches Megakolon oder eine erwartete Überlebenszeit unter 72 Stunden [1].

Der modellierte Endpunkt war die klinische Heilung, beurteilt zwei Tage nach Therapieende, definiert als deutliche Abnahme der Diarrhö und kein Bedarf an weiterer CDI-Behandlung. In der Ableitungskohorte korrelierte der Score linear mit der Heilungsrate gemäß der Gleichung:

$$\text{Heilungsrate ($$

mit R² = 0,95 (P < 0,001) [1].

Interpretation in der Praxis

Der lineare Zusammenhang bedeutet, dass jeder Punktschritt die erwartete Heilungsrate um etwa 5 Prozentpunkte senkt. Bei einem Patienten mit 0 Punkten wird in nahezu 100 % der Fälle eine Heilung erwartet, während ein Patient mit 10 Punkten bei etwa 50 % liegt. Der Score gilt unabhängig davon, ob der Patient mit Fidaxomicin oder Vancomycin behandelt wird, da die Leistung in der gepoolten Kohorte für beide Präparate gleichwertig war [1].

Klinisch kann der Score nach folgender Logik verwendet werden:

Die externe Validierung von Madden et al. ergab, dass ein Schwellenwert von ≥6 den Youden-Index maximierte (0,422), um schwerwiegende Endpunkte (Mortalität, Kolektomie, Intensivbehandlung wegen Sepsis) vorherzusagen, mit einer Sensitivität von 63,7 % und einer Falsch-positiv-Rate von 21,5 % [2]. Ein Schwellenwert von ≥9 ergab eine niedrige Falsch-positiv-Rate (1,2 %), aber einen positiven prädiktiven Wert von nur 37,9 % und kann erwogen werden, wenn eine hohe Spezifität entscheidend ist, etwa vor der Entscheidung über eine totale Kolektomie [2]. Umgekehrt ergab ein Score <4 einen negativen prädiktiven Wert über 98 %, was eine Entscheidung zur frühen Entlassung stützen kann [2].

Validierung und Leistung

In der ursprünglichen Ableitung wurde eine AUC von 0,71 für die Vorhersage der klinischen Heilung erreicht [1]. Die Validierungskohorte (Studie 004) zeigte eine Übereinstimmung zwischen vorhergesagter und tatsächlicher Heilungsrate mit Kappa = 95,2 % (P < 0,0001) [1].

Die bislang größte externe Validierung wurde von Madden et al. am University of Virginia Medical Center durchgeführt, einem tertiären Akutkrankenhaus mit 645 Betten [2]. Die Kohorte umfasste 3 327 stationäre erwachsene Patienten mit CDI über einen Zeitraum von 10 Jahren (2011–2021). Hier schnitt ATLAS besser ab als alle anderen getesteten Modelle mit einer AuROC von 0,781 für die Vorhersage C.-difficile-attribuierbarer schwerwiegender Endpunkte, signifikant besser als der Zar-Score (0,745, P = 0,008) und die Schweregradkriterien der IDSA/SHEA (0,738) [2]. Trotzdem war der positive prädiktive Wert niedrig: beim Cut-off ≥6 betrug der PPV nur 20,2 %, und selbst beim Cut-off ≥9 wurden lediglich 37,9 % erreicht [2]. Die Autoren schlossen daraus, dass alle klinischen Modelle eine Leistungsgrenze bei CDI haben, ATLAS jedoch das beste verfügbare Modell war.

Eine kleinere Studie von Mulherin et al. (64 stationäre Patienten) verglich ATLAS mit der Schweregradklassifikation der SHEA-IDSA und fand eine mäßige Übereinstimmung bei den Schwellenwerten ≥4, ≥5 und ≥6, mit einer Sensitivität von 58–88 % und einer Spezifität von 68–88 % [3]. Die geringe Größe der Studie schränkt jedoch die Generalisierbarkeit ein.

ATLAS wurde auch zur Vorhersage von Rezidiven getestet. In der ursprünglichen Ableitung schnitt der Fünf-Komponenten-Score für die Rezidivprognose schlecht ab [1]. Dies wurde von Boone et al. bestätigt, die in einer Kohorte von 1 519 Patienten feststellten, dass ATLAS und alle anderen getesteten Instrumente für die Rezidivvorhersage nahe am Zufallsniveau abschnitten (AuROC 0,49–0,56) [4].

Einschränkungen

ATLAS wurde an Patienten aus Phase-3-Studien abgeleitet und validiert, die eine fulminante CDI ausschlossen. Patienten mit toxischem Megakolon, septischem Schock, Leukozytenzahl >30 ×10⁹/L oder Temperatur >40 °C waren unterrepräsentiert, und der Score sollte bei diesen Gruppen nicht angewendet werden [1]. Patienten auf der Intensivstation oder in Transplantationseinheiten können vom Vorhersagemodell abweichen, auch wenn immunsupprimierte Patienten und Intensivpatienten in die Studien eingeschlossen wurden, sofern sie im Übrigen die Einschlusskriterien erfüllten [1].

Kein Patient in den Ableitungsstudien wurde mit Metronidazol behandelt. Es ist unbekannt, wie gut ATLAS das Ansprechen auf Metronidazol vorhersagt, was im deutschsprachigen Kontext relevant ist, wo Metronidazol noch verwendet wird, wenn auch in abnehmendem Umfang [1].

Der Score misst die Wahrscheinlichkeit eines Therapieansprechens, nicht den Schweregrad an sich. Ein Patient kann einen niedrigen ATLAS-Score haben und dennoch aus anderen Gründen schwer erkrankt sein, und umgekehrt. Er darf nicht als alleinige Grundlage dienen, um bei einem Patienten, der klinisch schwer krank erscheint, auf eine intensivierte Behandlung zu verzichten.

Begleitende systemische Antibiotika sind einer der stärksten einzelnen Prädiktoren im Score und ergeben 2 Punkte. In der externen Validierung hatten Patienten mit begleitenden Antibiotika ein etwa doppelt so hohes Risiko, schwerwiegende attribuierbare Endpunkte zu entwickeln (10 % gegenüber 5,1 %) [2]. Wenn begleitende Antibiotika abgesetzt werden können, sollte dies unabhängig vom Score stets erwogen werden.

Schließlich beruht der Score auf Variablen, die bei der Diagnose gemessen wurden. Der Zustand des Patienten kann sich während der Behandlung rasch ändern, und eine einmalige Messung erfasst diese Dynamik nicht.

Quellen

1. Miller MA, Louie T, Mullane K et al. Derivation and validation of a simple clinical bedside score (ATLAS) for Clostridium difficile infection which predicts response to therapy. BMC Infect Dis. 2013. PMID: 23530807
2. Madden GR, Petri WA Jr, Costa DVS et al. Validation of Clinical Risk Models for Clostridioides difficile-Attributable Outcomes. Antimicrob Agents Chemother. 2022. PMID: 35727061
3. Mulherin DW, Hutchison AM, Thomas GJ et al. Concordance of the SHEA-IDSA severity classification for Clostridium difficile infection and the ATLAS bedside scoring system in hospitalized adult patients. Infection. 2014. PMID: 25129565
4. Boone RH, Lee E, Petri WA Jr, Madden GR. Validation of clinical risk tools for recurrent Clostridioides difficile infection. Infect Control Hosp Epidemiol. 2024. PMID: 38721755