Atropindosierung bei Cholinesterasehemmer-Vergiftung

Klinischer Hintergrund

Vergiftungen mit Organophosphaten und Carbamaten hemmen die Acetylcholinesterase, was zu einer Akkumulation von Acetylcholin an muskarinergen, nikotinergen und zentralen Rezeptoren führt. Die muskarinerge Krise dominiert das initiale Bild mit Bronchorrhö, Bronchospasmus, Bradykardie, Hypersalivation und Miosis und ist in den ersten Stunden die Haupttodesursache. Atropin ist das einzige allgemein anerkannte Antidot und ist dies seit den 1950er Jahren, dennoch fehlte lange ein Konsens zur Dosierung. Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2004 identifizierte in Lehrbüchern und Leitlinien mehr als 30 verschiedene Atropinregime, von denen mehrere so langsam waren, dass eine vollständige Atropinisierung erst nach vielen Stunden eintrat, mit dem Risiko einer tödlichen Hypoxie [1,3].

Der Rechner beruht auf dem Prinzip der titrierten Verdopplungsdosierung: Ein initialer Bolus wird intravenös verabreicht, und die Dosis wird in engen Intervallen verdoppelt, bis die muskarinerge Krise durchbrochen ist. Ziel ist es, rasch eine adäquate Atropinisierung zu erreichen, ohne so viel zu geben, dass eine anticholinerge Toxizität auftritt.

Berechnung der Atropindosierung

Bei Erwachsenen wird ein initialer Bolus von 2 bis 5 mg Atropin intravenös verabreicht. Wird keine adäquate Atropinisierung erreicht, wird die Dosis verdoppelt und nach 3 bis 5 Minuten erneut gegeben. Dieses Schema wird wiederholt, bis das Ziel erreicht ist:

$$\text{Atropindosis}_{\text{Erwachsener}} = 2\text{--}5 \text{ mg IV, Verdopplung alle 3--5 Minuten bis zur Atropinisierung}$$

Bei Kindern wird die Initialdosis gewichtsbasiert berechnet:

$$\text{Atropindosis}_{\text{Kind}} = 0{,}05 \text{ mg/kg IV, Verdopplung nach demselben Schema}$$

Das Ziel der Atropinisierung ist das Sistieren der thorakalen Sekretion sowie die Stabilisierung von Atmung und Kreislauf, nicht die Pupillengröße oder die Herzfrequenz. Ist eine adäquate Atropinisierung erreicht, geht man zu einer Erhaltungsinfusion über, üblicherweise 10 bis 20 % der kumulativen Bolusdosis pro Stunde, angepasst an das klinische Ansprechen [1,2].

Die Herleitungsgrundlage für das Verdopplungsregime stammt von Eddleston et al., die in einer umfassenden Übersichtsarbeit in Lancet 2008 das Regime auf Basis klinischer Erfahrungen aus Krankenhäusern in Sri Lanka und Südasien beschrieben [1]. Dem Regime fehlt im strengen Sinne eine ursprüngliche Herleitungskohorte, da Atropin in den 1950er Jahren ohne randomisierte Studien klinisch eingeführt wurde. Die prospektive Beobachtungsstudie von Perera et al. stellt die bislang stärkste empirische Evidenz dar: 272 Patienten mit Cholinesterasehemmer-Vergiftung an drei Krankenhäusern in Sri Lanka, bei denen ein titriertes Verdopplungsprotokoll (initial 1,5 bis 3 mg, Verdopplung alle 5 Minuten) mit einer unsystematischen Dosierung verglichen wurde [2].

Die pädiatrische Dosis von 0,05 mg/kg beruht auf klinischer Praxis und wird durch eine retrospektive Studie von Lifshitz et al. an 26 Kindern (1 bis 8 Jahre) mit Carbamatvergiftung gestützt, bei der Atropin in wiederholten Boli von 0,05 mg/kg alle 5 bis 10 Minuten verabreicht wurde, bis die muskarinergen Symptome verschwanden [4].

Interpretation in der Praxis

Bei Organophosphatvergiftung soll Pralidoxim frühzeitig zusammen mit Atropin gegeben werden, da Oxime die Acetylcholinesterase reaktivieren und so den Gesamtbedarf an Atropin senken. Bei Carbamatvergiftung sind Oxime nicht indiziert, da die Carbamylierung des Enzyms spontan reversibel ist [1].

Validierung und Leistungsfähigkeit

In der prospektiven Studie von Perera et al. erhielten 126 Patienten eine titrierte Dosierung nach dem Verdopplungsprotokoll und 146 Patienten eine unsystematische ("ad hoc") Dosierung [2]. Die Patienten in der titrierten Gruppe wiesen bei Aufnahme eine schwerere Vergiftung auf, mit mehr pulmonalen Auskultationsbefunden und einem höheren Anteil an Dimethoat-Intoxikationen (Letalität 23 %). Dennoch erhielten sie eine signifikant geringere Gesamtdosis an Atropin und hatten eine dramatisch niedrigere Rate an Atropintoxizität: Delir 1 % gegenüber 17 %, Halluzinationen 1 % gegenüber 35 % und Bedarf an physischer Fixierung 3 % gegenüber 48 %. Die Mortalität unterschied sich nicht zwischen den Gruppen, es ist jedoch zu beachten, dass die Studie nicht randomisiert war und Unterschiede im eingenommenen Pestizid einen Störfaktor darstellten.

Connors et al. verglichen 28 aktuelle Atropinregime und fanden, dass 15 von 24 Regimen mit ausreichenden Informationen mittlerweile eine Dosisverdopplung enthalten, verglichen mit nur einem von 36 Regimen im Jahr 2004 [3]. Dreizehn von 24 Regimen konnten innerhalb von 30 Minuten eine Zieldosis von 23,4 mg erreichen, verglichen mit nur einem von 36 im Jahr 2004. Die Leitlinien der WHO selbst blieben jedoch langsam und konnten die Zieldosis nicht innerhalb eines angemessenen Zeitraums erreichen.

Limitationen

Das Regime gilt für die Cholinesterasehemmer-Vergiftung, das heißt für Organophosphat- und Carbamatvergiftungen. Bei einer Vergiftung mit Nervenkampfstoffen kann die Initialdosis höher sein und rascher verabreicht werden müssen, insbesondere bei Soman-Exposition, bei der die Enzymalterung (aging) innerhalb von Minuten eintritt.

Die häufigste Fehlanwendung besteht darin, gegen die Pupillenerweiterung oder die Herzfrequenz anstatt gegen die thorakale Sekretion zu titrieren. Dies führt entweder zu einer Unterdosierung, da eine Miosis trotz adäquater Atropinisierung persistieren kann, oder zu einer Überdosierung mit anticholinergem Delir als Folge. Eine zweite häufige Fehlanwendung besteht darin, zu niedrige Initialdosen in zu langen Intervallen zu verabreichen, was die Zeit bis zur Atropinisierung verlängert und das Risiko einer hypoxischen Schädigung erhöht [1,3].

Das Regime ist nicht in randomisierten Studien validiert. Es fehlt zudem eine spezifische externe Validierung der pädiatrischen Dosis von 0,05 mg/kg über die retrospektive Studie an 26 Kindern mit Carbamatvergiftung hinaus [4]. Kinder mit Organophosphatvergiftung können höhere Dosen und eine längere Behandlungsdauer benötigen als Kinder mit Carbamatvergiftung.

Bei Dimethoatvergiftung haben Oxime eine begrenzte Wirkung gezeigt, und der Atropinbedarf kann trotz adäquater Dosierung sehr hoch werden, mit schlechter Prognose [2].

Quellen

1. Eddleston M, Buckley NA, Eyer P, Dawson AH. Management of acute organophosphorus pesticide poisoning. Lancet 2008;371(9612):597–607. PMID: 17706760
2. Perera PM, Shahmy S, Gawarammana I, Dawson AH. Comparison of two commonly practiced atropinization regimens in acute organophosphorus and carbamate poisoning, doubling doses vs. ad hoc: a prospective observational study. Hum Exp Toxicol 2008;27(6):513–518. PMID: 18784205
3. Connors NJ, Harnett ZH, Hoffman RS. Comparison of current recommended regimens of atropinization in organophosphate poisoning. J Med Toxicol 2014;10(2):143–147. PMID: 23900961
4. Lifshitz M, Rotenberg M, Sofer S, Tamiri T, Shahak E, Almog S. Carbamate poisoning and oxime treatment in children: a clinical and laboratory study. Pediatrics 1994;93(4):652–655. PMID: 8134223