BALL-Score bei rezidivierter/refraktärer CLL

Klinischer Hintergrund

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mit zielgerichteter Therapie behandelt werden, weisen ein heterogenes Überleben auf, und klinisch validierte prognostische Modelle für diese Population fehlten lange Zeit. Die Rai- und Binet-Stadien wurden für die unbehandelte CLL entwickelt und spiegeln eher die Tumorlast als das biologische Risiko wider. Der CLL-IPI, der klinische und molekulare Variablen integriert, ist auch im rezidivierten/refraktären Setting prognostisch, doch sind die Gewichtungen und die Verteilung der Faktoren aus der Erstlinientherapie abgeleitet, was die Anwendbarkeit einschränkt [1].

Der BALL-Score wurde eigens entwickelt, um diese Lücke zu schließen: zur Prognose des Gesamtüberlebens bei vorbehandelten CLL-Patienten, die eine Kinaseinhibitor- oder Venetoclax-basierte Therapie beginnen, und zur Identifizierung einer Hochrisikogruppe, die durch die verfügbaren zielgerichteten Therapien nicht zufriedenstellend versorgt wird und daher Kandidaten für klinische Studien mit neuen Strategien sein könnte [1].

Berechnung des BALL

Der BALL besteht aus vier binären Variablen, jede einen Punkt wert, mit einer Gesamtpunktzahl von 0 bis 4:

$$\text{BALL} = \mathbf{1}$${\text{B2M} \geq 5} + \mathbf{1}{\text{Hb} < \text{Schwellenwert}} + \mathbf{1}{\text{LDH} > \text{UNL}} + \mathbf{1}{\text{TFT} < 24}

wobei:

• $\mathbf{1}_{\text{B2M} \geq 5}$: Beta-2-Mikroglobulin $\geq$ 5 mg/L
• $\mathbf{1}_{\text{Hb} < \text{Schwellenwert}}$: Hämoglobin unter 110 g/L bei Frauen oder unter 120 g/L bei Männern (der Anämie-Schwellenwert ist geschlechtsspezifisch, daher die Eingabe des Geschlechts)
• $\mathbf{1}_{\text{LDH} > \text{UNL}}$: LDH oberhalb der oberen Normgrenze des Labors
• $\mathbf{1}_{\text{TFT} < 24}$: Zeit von der letzten Behandlung bis zur aktuellen Behandlung kürzer als 24 Monate

Risikogruppen: niedriges Risiko 0 bis 1 Punkt, intermediäres Risiko 2 bis 3 Punkte, hohes Risiko 4 Punkte.

Ableitungskohorte

Das Modell wurde aus einer gepoolten Analyse von 2.475 vorbehandelten CLL-Patienten aus sechs randomisierten Phase-3-Studien zu Ibrutinib (HELIOS, RESONATE), Idelalisib (Studie 115, 116, 119) und Venetoclax (MURANO) sowie der Mayo Clinic CLL Database (MCCD) abgeleitet [1]. Der Trainingsdatensatz bestand aus 727 Patienten aus HELIOS und RESONATE (Ibrutinib bzw. Chemoimmuntherapie, 193 Todesfälle). Von 28 Kandidatenfaktoren wurden zunächst univariate Effekte auf das Gesamtüberleben mittels Cox-Regression getestet, gefolgt von einer multivariaten Analyse. In der multivariaten Analyse blieben sechs Faktoren signifikant: Beta-2-Mikroglobulin, LDH, Hämoglobin, IGHV-Mutationsstatus, Anzahl der vorangegangenen Behandlungen und Zeit seit der letzten Behandlung. Der IGHV-Mutationsstatus und die Anzahl der vorangegangenen Behandlungen wurden anschließend aus dem endgültigen Modell ausgeschlossen, mit der Begründung, dass das Modell ohne Erfordernis einer molekularen Testung klinisch anwendbar sein sollte. Bemerkenswert ist, dass del(17p) in der multivariaten Analyse kein unabhängiger prognostischer Faktor war, möglicherweise weil ihre prognostische Information weitgehend durch Beta-2-Mikroglobulin, LDH, Hämoglobin und IGHV-Status erfasst wird [1].

Interpretation in der Praxis

Die Hochrisikogruppe (4 Punkte) machte einen kleinen Anteil der Ableitungskohorte aus und repräsentiert die Population, bei der die verfügbaren zielgerichteten Therapien kein adäquates Outcome liefern. Der Score soll nicht als alleinige Entscheidungsgrundlage für einen Therapiewechsel verwendet werden, sondern als Unterstützung für die Risikostratifizierung und zur Identifizierung von Patienten, denen eine Studie angeboten werden sollte [1].

Validierung und Leistung

Das Modell wurde intern in einem Datensatz von 242 Patienten aus denselben Ibrutinib-Studien und extern in drei unabhängigen Kohorten validiert [1]:

Die Diskrimination war in allen Kohorten konsistent signifikant (Log-Rank p $\leq$ 0,01). Die niedrigere C-Statistik in der MCCD, einer Real-World-Kohorte ohne Studienprotokoll, spiegelt wahrscheinlich eine breitere Patientenselektion und eine variablere Behandlungspraxis als in den randomisierten Studien wider. Die Konfidenzintervalle sind breit, insbesondere in der internen Validierung, was eine Folge der begrenzten Ereigniszahl ist.

Eine unabhängige Analyse von Molica et al. fand, dass der BALL-Score Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL identifizierte, die den größten Nutzen aus einer Monotherapie mit Ibrutinib ziehen, was die klinische Relevanz des Modells auch außerhalb des Studienkontexts stützt [2].

Limitationen

Keine zytogenetischen oder molekularen Marker enthalten. Das Modell enthält weder del(17p), TP53-Mutationsstatus, IGHV-Mutationsstatus noch andere molekulare Variablen. Dies ist eine bewusste Designentscheidung, um die klinische Anwendbarkeit ohne Erfordernis aufwändiger Tests zu gewährleisten, bedeutet aber, dass wichtige biologische Information nicht explizit erfasst wird. In der Ableitungskohorte war del(17p) nicht unabhängig prognostisch, wenn Beta-2-Mikroglobulin, LDH und Hämoglobin berücksichtigt wurden, doch kann dies in anderen Populationen variieren [1].

In Studienpopulationen abgeleitet. Alle Kohorten mit Ausnahme der MCCD bestehen aus Patienten, die die Einschlusskriterien für Phase-3-Studien erfüllt haben, was eine selektierte Population mit begrenzter Komorbidität bedeutet. Die Leistung in der Real-World-Kohorte (C-Statistik 0,61) war niedriger, und das Modell sollte bei Patienten mit hoher Komorbidität oder einem Performance-Status, der für diese Studien nicht qualifiziert hätte, mit Vorsicht interpretiert werden.

Begrenzte Auflösung in der Hochrisikogruppe. Nur Patienten mit allen vier Faktoren erreichen ein hohes Risiko (4 Punkte), wodurch die Gruppe klein ist. Patienten mit 3 Punkten fallen in die intermediäre Gruppe, obwohl sie ein prognostisch ungünstiges Profil nahe der Hochrisikogruppe aufweisen können.

Gilt nicht für die Erstlinientherapie. Der BALL wurde ausschließlich für die rezidivierte oder refraktäre CLL entwickelt und validiert. Für neu diagnostizierte Patienten sollten stattdessen die Rai/Binet-Stadien und der CLL-IPI verwendet werden [3].

Geschlecht als Variable. Das Geschlecht geht nicht als eigenständiger punktgebender Faktor ein, sondern wird nur verwendet, um den geschlechtsspezifischen Anämie-Schwellenwert festzulegen. Dies unterscheidet sich von Modellen wie dem CHA₂DS₂-VASc, bei dem das Geschlecht eine Punktkomponente ist.

Quellen

1. Soumerai JD, Ni A, Darif M m.fl. Prognostic risk score for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia treated with targeted therapies or chemoimmunotherapy: a retrospective, pooled cohort study with external validations. Lancet Haematol 2019;6(7):e366-e374. PMID: 31109827
2. Molica S, Baumann TS, Lentini M m.fl. The BALL prognostic score identifies relapsed/refractory CLL patients who benefit the most from single-agent ibrutinib therapy. Leuk Res 2020;95:106401. PMID: 32562875
3. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol 2019;94(11):1266-1287. PMID: 31364186