Klinischer Hintergrund
Die tumorassoziierte Lungenembolie unterscheidet sich in mehreren entscheidenden Punkten von der Lungenembolie bei Patienten ohne Tumorerkrankung. Erstens ist etwa die Hälfte der Embolien inzidentell, also bei einer aus anderem Grund durchgeführten CT entdeckt, und die klinische Bedeutung eines asymptomatischen Befundes ist schwerer einzuschätzen. Zweitens konkurrieren Tumorprogression und Blutungsrisiko mit der Embolie selbst als Ursache des frühen Todes, sodass traditionelle mortalitätsbasierte Risikoindizes (PESI, sPESI) einerseits Schwierigkeiten haben, das tatsächliche Risiko einer akuten Verschlechterung abzubilden, und andererseits zu einer Übertherapie von Patienten im palliativen Stadium führen können, bei denen der prognostizierte Tod auf den Krebs und nicht auf die Embolie zurückzuführen ist.
Der EPIPHANY-Index wurde entwickelt, um diese Lücke zu schließen: ein Instrument, das schwere Komplikationen innerhalb von 15 Tagen vorhersagt und nicht die 30-Tage-Mortalität, und das für das gesamte Spektrum von der symptomatischen bis zur inzidentellen Lungenembolie funktioniert. Die Entscheidung, die das Instrument unterstützt, ist, ob der Patient ambulant behandelt oder früh entlassen werden kann oder ob eine intensivierte Überwachung bzw. eine stationäre Aufnahme erforderlich ist.
Berechnung des EPIPHANY
EPIPHANY ist ein Entscheidungsbaum, keine additive Punkteskala. Der Rechner verwendet eine vereinfachte Wiedergabe des publizierten CART-Baums mit vier Variablen:
- Liegt ein Hestia-ähnliches klinisches Entscheidungsregelkriterium vor? (systolischer Blutdruck <100 mmHg, SpO₂ <90 %, Atemfrequenz ≥30/min, Puls ≥110/min, plötzliche oder progrediente Atemnot oder klinisch relevante Blutung / hohes Blutungsrisiko / Thrombozyten <50 000)
- ECOG-Funktionsstatus ≥2?
- Liegen lungenembolie-spezifische Symptome vor? (plötzliche oder progrediente Atemnot, pleuritischer Brustschmerz, Synkope oder Hämoptyse, die der Lungenembolie zugeschrieben werden können)
- Tumorstatus (kontrolliert/auf Behandlung ansprechend/Primärtumor reseziert versus unkontrolliert/progredient/nicht evaluiert, keine Primärresektion)
Der Entscheidungsbaum funktioniert so, dass:
- Ohne klinisches Entscheidungsregelkriterium: niedriges Risiko, wenn der Tumor kontrolliert oder reseziert ist, andernfalls intermediäres Risiko.
- Bei Vorliegen eines Entscheidungsregelkriteriums: intermediäres Risiko, wenn ECOG <2 und keine lungenembolie-spezifischen Symptome vorliegen, andernfalls hohes Risiko.
Die Ableitungskohorte bestand aus 1 075 erwachsenen Tumorpatienten mit objektiv gesicherter Lungenembolie an 14 spanischen Krankenhäusern, erhoben von 2004 bis 2015 im Rahmen des EPIPHANY-Registers [1]. Gut die Hälfte (53,5 %) der Embolien war inzidentell. Der modellierte Endpunkt war eine schwere medizinische Komplikation innerhalb von 15 Tagen, definiert als Ereignisse, die zu einer schweren klinischen Verschlechterung oder zum Tod führen, zum Beispiel systolischer Blutdruck <90 mmHg, akute respiratorische Insuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, akutes Nierenversagen oder schwere Blutung. Der Entscheidungsbaum wurde mit dem Exhaustive-CHAID-Algorithmus und einer 10-fachen Kreuzvalidierung erstellt. Die optimismuskorrigierte AUC betrug 0,779 (95 % KI 0,717 bis 0,840) [1].
In der Ableitungskohorte betrug die Häufigkeit schwerer Komplikationen innerhalb von 15 Tagen 1,6 % in der Niedrigrisikogruppe, 9,4 % in der Intermediärgruppe und 30,6 % in der Hochrisikogruppe (P < 0,0001). Die entsprechende 15-Tage-Mortalität lag bei 0,3 %, 6,1 % bzw. 17,1 % [1].
Interpretation in der Praxis
| Risikogruppe | Komplikationshäufigkeit nach 15 Tagen (Ableitung) | Klinisches Vorgehen |
|---|---|---|
| Niedrig | 1,6 % | Eine ambulante Behandlung kann erwogen werden. Der Patient weist keine Hestia-Kriterien auf und hat eine kontrollierte Tumorerkrankung. |
| Intermediär | 9,4 % | Stationäre Aufnahme oder kurze stationäre Beobachtung. Das Vorgehen richtet sich nach Tumorstatus und ECOG. |
| Hoch | 30,6 % | Stationäre Aufnahme mit intensivierter Überwachung. Der Patient hat mindestens ein Hestia-Kriterium sowie zusätzlich einen eingeschränkten Funktionsstatus oder lungenembolie-spezifische Symptome. |
Der wichtigste klinische Nutzen liegt im hohen negativen prädiktiven Wert (NPV): Patienten zu identifizieren, die mit hoher Sicherheit keine schweren Komplikationen entwickeln werden und somit außerhalb der stationären Versorgung behandelt werden können. In der prospektiven Validierung lag der NPV zum Ausschluss schwerer Komplikationen nach 15 Tagen bei 97,8 % (95 % KI 95,0 bis 99,2), wenn der Index in hohes Risiko versus übrige dichotomisiert wurde [2].
Validierung und Leistungsfähigkeit
Die PERSEO-Studie war eine prospektive externe Validierung an 22 spanischen Krankenhäusern von Oktober 2017 bis Januar 2020 mit 900 Patienten mit tumorassoziierter Lungenembolie (48,6 % inzidentell) [2]. Die Häufigkeit schwerer Komplikationen nach 15 Tagen betrug 2,4 % (95 % HDI 0,8 bis 4,6) in der Niedrigrisikogruppe, 5,5 % (95 % HDI 2,9 bis 8,7) in der Intermediärgruppe und 21,0 % (95 % HDI 17,0 bis 24,0) in der Hochrisikogruppe. Das mediane Überleben lag bei 16,5, 14,4 bzw. 4,4 Monaten. Unter den ambulant behandelten Patienten betrug die Komplikationshäufigkeit 2,1 % (95 % HDI 0,7 bis 4,0) für niedriges/intermediäres Risiko versus 5,3 % (95 % HDI 1,7 bis 11,8) für hohes Risiko [2].
Ahn et al. validierten EPIPHANY retrospektiv in einer Kohorte von 258 Patienten mit ausschließlich inzidenteller Lungenembolie aus zwei Notaufnahmen (MD Anderson Cancer Center, USA, und Asan Medical Center, Südkorea) [3]. Die Komplikationshäufigkeit nach 15 Tagen stieg signifikant über die Risikogruppen an: 3,4 %, 8,9 % bzw. 23,8 % (P = 0,033). Obwohl die absoluten Zahlen etwas von der Ableitung abwichen, bestätigte sich der graduelle Anstieg des Risikos über die Kategorien, und die kumulativen Hazardkurven unterschieden sich sowohl nach 15 als auch nach 30 Tagen signifikant [3].
Eine Metaanalyse klinischer Prädiktionsregeln für die Mortalität bei tumorassoziierter Lungenembolie schloss acht Studien und zehn Instrumente ein [4]. EPIPHANY hatte die zweithöchste Sensitivität aller getesteten Regeln: 97,4 % (95 % KI 93,2 bis 99,0), vergleichbar mit Hestia (98,1 %). Von den sechs Regeln mit einer Sensitivität ≥95 % hatte keine eine Spezifität über 33 %, was bestätigt, dass das Instrument stark im Ausschluss eines Risikos, aber schwach in dessen Identifikation ist [4].
Limitationen
EPIPHANY wurde ausschließlich an Patienten mit soliden Tumoren und aktiver Krebsbehandlung abgeleitet und validiert. Es fehlt eine Datengrundlage für hämatologische Malignome sowie für Patienten, bei denen die Embolie mehr als einen Monat nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie auftrat. Patienten, die ohne medizinischen Grund keine Antikoagulation erhielten, wurden aus der Ableitungskohorte ausgeschlossen, weshalb der Index voraussetzt, dass der Patient eine adäquate Antikoagulation erhält.
Das Instrument hat, ebenso wie Hestia, eine hohe Sensitivität, aber eine niedrige Spezifität. Das bedeutet, dass ein erheblicher Anteil der als Hochrisiko klassifizierten Patienten tatsächlich keine Komplikationen entwickelt, was zu einer unnötigen stationären Aufnahme führen kann. Andererseits ist der klinisch gefährlichste Fehler, einen Hochrisikopatienten als Niedrigrisiko einzustufen, dank des hohen NPV selten.
Der Entscheidungsbaum im Rechner ist eine vereinfachte Wiedergabe des ursprünglichen CART-Baums, der in seiner vollständigen Form sechs Kovariablen verwendete (die vier im Rechner plus die Sauerstoffsättigung und die Primärtumorresektion als separate unabhängige Variablen). Die Vereinfachung kann dazu führen, dass die Abgrenzung zwischen intermediärem und hohem Risiko etwas weniger präzise ausfällt als im Originalmodell, insbesondere bei Patienten, bei denen die Sauerstoffsättigung der einzige abweichende Parameter ist.
EPIPHANY sagt schwere Komplikationen innerhalb von 15 Tagen voraus, nicht das Langzeitüberleben. Es darf nicht als alleinige Grundlage für die Entscheidung dienen, die Versorgung bei Patienten im palliativen Stadium zu intensivieren, bei denen die Tumorprogression das Mortalitätsbild dominiert und bei denen ein hoher Risikowert eher den natürlichen Verlauf des Krebses als die akute Bedrohung durch die Embolie widerspiegeln kann.
Quellen
- Carmona-Bayonas A m.fl. Predicting serious complications in patients with cancer and pulmonary embolism using decision tree modelling: the EPIPHANY Index. Br J Cancer 2017. PMID: 28267709
- Sánchez-Cánovas M m.fl. Prediction of serious complications in patients with pulmonary thromboembolism and solid cancer: Validation of the EPIPHANY Index in a prospective cohort of patients from the PERSEO study. PLoS One 2023. PMID: 37159465
- Ahn S m.fl. Validation of the EPIPHANY index for predicting risk of serious complications in cancer patients with incidental pulmonary embolism. Support Care Cancer 2018. PMID: 29725804
- Nguyen E m.fl. Clinical prediction rules for mortality in patients with pulmonary embolism and cancer to guide outpatient management: a meta-analysis. J Thromb Haemost 2018. PMID: 29215781