Geschätzter mittlerer Blutzucker (eAG) aus dem HbA1c

Klinischer Hintergrund

Das HbA1c ist das etablierte Maß für den Langzeitblutzucker und wird als Prozentsatz des glykierten Hämoglobins angegeben. Patienten, die ihren Kapillarblutzucker mit eigenen Messgeräten kontrollieren, sind an die Einheiten mg/dl oder mmol/l gewöhnt, nicht an Prozent. Der geschätzte mittlere Blutzucker (eAG) setzt genau an dieser Lücke an: Das Instrument übersetzt einen HbA1c-Wert in einen entsprechenden mittleren Blutzucker in denselben Einheiten, die der Patient auf seinem Glukosemessgerät sieht. Der Zweck ist didaktisch, nicht diagnostisch. Der eAG soll dem Patienten helfen zu verstehen, was ein gegebenes HbA1c tatsächlich in Bezug auf den durchschnittlichen Blutzucker bedeutet, und damit Gespräche über Behandlungsziele und Therapieintensität erleichtern.

Berechnung des geschätzten mittleren Blutzuckers (eAG)

Die Formel stammt aus der multinationalen ADAG-Studie (A1c-Derived Average Glucose) und ist eine einfache lineare Regression [1]:

$$\text{eAG}_{\text{mg/dL}} = 28{,}7 \times \text{HbA1c} - 46{,}7$$

$$\text{eAG}$${\text{mmol/L}} = \frac{\text{eAG}{\text{mg/dL}}}{18}

Die Ableitungskohorte bestand aus 507 Personen, die zwischen April 2006 und August 2007 an 10 klinischen Zentren in den USA, Europa und Kamerun rekrutiert wurden [1]. Davon hatten 268 einen Typ-1-Diabetes, 159 einen Typ-2-Diabetes und 80 waren Nichtdiabetiker. Die Altersspanne reichte von 18 bis 70 Jahren. Die Teilnehmer mit Diabetes sollten einen stabilen Blutzucker aufweisen, definiert als zwei HbA1c-Werte innerhalb eines Prozentpunkts während der vorangegangenen sechs Monate. Nichtdiabetiker sollten einen Nüchternplasmaglukosewert unter 97 mg/dl (5,4 mmol/l) und ein HbA1c unter 6,5 Prozent haben.

Der mittlere Blutzucker (AG) wurde als gewichteter Durchschnitt aus einer kontinuierlichen Glukosemessung über mindestens zwei Tage zu vier Zeitpunkten während zwölf Wochen und einer Sieben-Punkte-Kapillarblutzuckermessung an mindestens drei Tagen pro Woche berechnet, insgesamt etwa 2 700 Glukosemessungen pro Person über drei Monate. Das HbA1c wurde mit vier verschiedenen DCCT-kalibrierten Methoden in einem Zentrallabor bestimmt. Die lineare Regression ergab den obigen Zusammenhang mit $R^2 = 0{,}84$ ($p < 0{,}0001$) und einer Vorhersage-Standardabweichung von 15,7 mg/dl (0,87 mmol/l). Eine quadratische Regression verbesserte das Modell nicht. Die Regressionsgleichungen unterschieden sich nicht signifikant zwischen Subgruppen nach Alter, Geschlecht, Diabetestyp, Ethnizität oder Rauchverhalten. In den Daten der ADAG-Studie entspricht ein HbA1c von 7,0 Prozent einem eAG von etwa 154 mg/dl (8,6 mmol/l) und ein HbA1c von 8,0 Prozent einem eAG von etwa 183 mg/dl (10,2 mmol/l).

Interpretation in der Praxis

Der eAG ist eine direkte lineare Umrechnung und besitzt keine Risikobänder. Es gibt keine Schwellenwerte oder Kategorien; jeder HbA1c-Wert ergibt einen eindeutigen eAG. Der Wert ist als Populationsdurchschnitt für ein gegebenes HbA1c zu interpretieren, nicht als individuelle Vorhersage des tatsächlichen mittleren Blutzuckers des Patienten.

Klinisch ist der eAG nützlich, wenn man einem Patienten helfen möchte zu verstehen, was ein HbA1c-Ziel in praktischen Glukoseeinheiten bedeutet. Ein Patient, der nicht versteht, warum 7,0 Prozent ein Ziel sind, kann besser nachvollziehen, dass dies einem mittleren Blutzucker von etwa 8,6 mmol/l entspricht. Es erleichtert auch Diskussionen darüber, warum eine Therapieintensivierung notwendig ist, wenn die eigenen Messwerte des Patienten oft höher liegen, als die abstrakten Werte vermuten lassen.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die ADAG-Studie erfüllte ihre vordefinierte Anforderung, dass bei mindestens 90 Prozent der Personen der berechnete AG innerhalb von ±15 Prozent des studienübergreifenden Durchschnitts liegen sollte; 89,95 Prozent erfüllten das Kriterium [1]. Die Vorhersageintervalle wurden jedoch mit steigendem HbA1c breiter: Die Standardabweichung nahm von 13,4 mg/dl bei einem HbA1c von 6 Prozent auf 18,0 mg/dl bei einem HbA1c von 8 Prozent zu. Bei einem HbA1c über etwa 10 Prozent, wo die Datenmenge spärlich war, wurde die Unsicherheit erheblich, auch wenn das bayessche Modell bis zu einem HbA1c von 12 Prozent um weniger als 5 mg/dl von der einfachen linearen Regression abwich.

Eine externe Validierung hat eine beträchtliche individuelle Variation gezeigt. Chalew und Mitarbeiter verglichen den eAG mit dem tatsächlichen mittleren Blutzucker (MBG) bei 150 Kindern mit Typ-1-Diabetes in New Orleans und 1 440 Teilnehmern der DCCT-Studie [2]. Mittels Bland-Altman-Analyse fanden sie, dass der eAG bei etwa 33 Prozent der Patienten in beiden Populationen um 28,7 mg/dl oder mehr vom MBG abwich, was einer HbA1c-Differenz von einem Prozentpunkt oder mehr entspricht. Die Überschätzung des MBG war bei niedrigerem MBG am größten, und in der DCCT-Kohorte nahm die Diskordanz mit steigendem mittlerem Blutzucker zu. Die Autoren schlossen daraus, dass eine intensive Therapieanpassung allein auf Grundlage des eAG zu einer erhöhten Häufigkeit von Hypoglykämien bei Patienten führen kann, bei denen der eAG den tatsächlichen mittleren Blutzucker überschätzt.

Einschränkungen

Der eAG beruht darauf, dass das HbA1c die Glukosekonzentration der letzten etwa drei Monate widerspiegelt. Alles, was den Erythrozytenumsatz oder den Glykierungsprozess beeinflusst, macht das HbA1c und damit den eAG irreführend.

Die ADAG-Studie schloss systematisch Patienten mit Erkrankungen aus, die den Zusammenhang stören können: Hämoglobinopathien, Anämie (Hämatokrit unter 39 Prozent bei Männern und 36 Prozent bei Frauen), hohen Erythrozytenumsatz mit Retikulozytose, Blutverlust und Transfusionen, chronische Nieren- oder Lebererkrankungen sowie Behandlung mit hochdosiertem Vitamin C oder Erythropoetin [1]. Schwangere wurden ebenfalls ausgeschlossen. Für diese Patientengruppen gilt die Formel nicht.

Bei verändertem Erythrozytenumsatz ist der Mechanismus unterschiedlich: Bei Hämolyse, Blutverlust oder kürzlich erfolgter Transfusion wird die Lebensdauer der Erythrozyten kürzer, und das HbA1c unterschreitet den tatsächlichen mittleren Blutzucker. Bei Eisenmangelanämie oder anderen Zuständen mit langsamem Erythrozytenumsatz wird das HbA1c im Verhältnis zum Glukosespiegel erhöht. Eine Erythropoetin-Behandlung, beispielsweise bei chronischer Nierenerkrankung, kann das HbA1c senken, ohne dass sich der Blutzucker verbessert. Hämoglobinopathien können je nach Analysemethode sowohl falsch erhöhte als auch falsch niedrige Werte ergeben.

Die Einschränkung in der Validierung von Chalew [2] ist grundlegender: Auch bei Patienten ohne diese Erkrankungen war eine individuelle Diskordanz zwischen eAG und tatsächlichem MBG häufig. Der eAG ist eine populationsbasierte Schätzung, und jeder Einzelne kann erheblich abweichen. Das Instrument sollte daher nicht zur Therapieintensivierung verwendet werden, ohne auch die eigenen Glukosemessungen des Patienten einzubeziehen, und bei Verdacht auf Diskordanz sollte eine kontinuierliche Glukosemessung erwogen werden, um ein individuelleres Bild zu erhalten.

Kinder und Jugendliche waren in der ADAG-Studie unterrepräsentiert, die Erwachsene im Alter von 18 bis 70 Jahren rekrutierte. Die Daten von Chalew bei Kindern mit Typ-1-Diabetes deuten darauf hin, dass die Vorhersageunsicherheit in dieser Gruppe ähnlich ist [2], die Formel ist jedoch für die pädiatrische Praxis nicht formell validiert.

Quellen

1. Nathan DM, Kuenen J, Borg R m.fl. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008;31(8):1473–8. PMID: 18540046
2. Chalew SA, Hempe JM, McCarter R. Clinically significant disagreement between mean blood glucose and estimated average glucose in two populations: implications for diabetes management. J Diabetes Sci Technol 2009;3(5):1128–35. PMID: 20144426