Fatty Liver Index (Fettleberindex)

Klinischer Hintergrund

Der Fatty Liver Index (FLI) deckt einen Bedarf ab, der vor Ultraschall oder Leberbiopsie entsteht: anhand routinemäßig verfügbarer anthropometrischer Daten und Laborwerte die Wahrscheinlichkeit einer Lebersteatose abzuschätzen. Die Entscheidung, die das Instrument unterstützt, lautet, ob ein Patient zum Leberultraschall und zu einer intensivierten Lebensstilberatung weitergeleitet werden soll oder ob eine Steatose mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden kann, sodass keine weitere Abklärung gerechtfertigt ist.

Der Ultraschall ist die häufigste nichtinvasive Methode zum Nachweis einer Lebersteatose, ist aber untersucherabhängig und erfordert Geräte sowie Zeit. Die Biopsie, der Referenzstandard der histologischen Beurteilung, ist invasiv und für das Screening ungeeignet. Ein serum- und anthropometriebasierter Index, der als erster Filter dienen kann, hat daher einen klaren klinischen Wert, insbesondere in der hausärztlichen Versorgung und in epidemiologischen Studien mit begrenzten Ressourcen.

Berechnung des Fatty Liver Index

Der FLI wird aus vier Variablen berechnet, die alle Teil der routinemäßigen klinischen Beurteilung sind: Triglyzeride, Body-Mass-Index (BMI), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Taillenumfang. Die Formel beruht auf einer logistischen Regression, in der eine lineare Kombination dieser Variablen in einen Wert zwischen 0 und 100 überführt wird:

$$L = 0{,}953 \cdot \ln(\text{TG}$${\text{mg/dL}}) + 0{,}139 \cdot \text{BMI} + 0{,}718 \cdot \ln(\text{GGT}{\text{U/L}}) + 0{,}053 \cdot \text{Taillenumfang}_{\text{cm}} - 15{,}745

$$\text{FLI} = \frac{e^L}{1 + e^L} \times 100$$

Die Ableitungskohorte bestand aus Teilnehmenden der Dionysos Nutrition & Liver Study, einer bevölkerungsbasierten Studie aus Campogalliano in Norditalien. Von 5.780 eingeladenen Einwohnern im Alter von 18 bis 75 Jahren nahmen 3.345 teil. Bei 497 von ihnen wurde ein Verdacht auf eine Lebererkrankung festgestellt (erhöhte ALT, erhöhte GGT, HBsAg-Positivität oder HCV-RNA); sie wurden nach Alter und Geschlecht mit 497 Kontrollen gematcht. Nach Ausschluss von Patienten mit Hepatitis B oder C verblieben 216 Personen mit und 280 ohne Verdacht auf eine Lebererkrankung für die Analyse, in der der FLI entwickelt wurde [1]. Die Referenzmethode für die Lebersteatose war der Ultraschall, durchgeführt von einem einzigen Untersucher. Der Alkoholkonsum wurde mit einem 7-Tage-Ernährungstagebuch erfasst.

Von dreizehn Kandidatenvariablen in der Bootstrap-gestützten schrittweisen logistischen Regression wurden schließlich BMI, Taillenumfang, Triglyzeride und GGT ausgewählt. Insulin und Hautfaltenmessungen verbesserten das Modell nicht wesentlich, wenn die übrigen Variablen bereits enthalten waren, und wurden aus praktischen Gründen ausgeschlossen. Die Diskriminationsfähigkeit des Modells in der Ableitungskohorte betrug AUC 0,84 (95-%-KI 0,81 bis 0,87) [1].

Hinweis zur Anwendung: Die Triglyzeride gehen in mg/dL in die Formel ein. Werden sie in mmol/L angegeben, müssen sie zuvor umgerechnet werden (Multiplikation mit 88,57), da der Logarithmus sonst einen falschen Wert liefert. Auch die GGT muss in U/L vorliegen.

Interpretation in der Praxis

Der FLI ist auf zwei klare Schwellenwerte ausgelegt, mit einer Zwischenzone, in der das Instrument in keine Richtung als sicher gelten darf.

Die Schwellenwerte stammen aus der Ableitungskohorte, in der ein FLI < 30 eine Sensitivität von 87% und ein FLI ≥ 60 eine Spezifität von 86% ergab [1]. Der Score ist in seiner Anwendung also asymmetrisch: Er ist am stärksten als Instrument zum Ausschluss einer Steatose und etwas schwächer für deren Bestätigung.

Eine Anmerkung zur Einordnung: Ein FLI ≥ 60 sagt nichts über die Ursache der Steatose aus. Er unterscheidet weder zwischen metabolisch bedingter und alkoholbedingter Steatose noch erfasst er Entzündung oder Fibrose. Die Wahrscheinlichkeit nach dem Test hängt zudem von der Prävalenz im jeweiligen Kollektiv ab; in Populationen mit hoher Prävalenz (z. B. bei Typ-2-Diabetes oder Adipositas) ist der positive Vorhersagewert höher, der negative niedriger als in der Allgemeinbevölkerung.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Es liegen mehrere externe Validierungen vor. In einer deutschen Studie wurde der FLI in zwei bevölkerungsbasierten Kohorten validiert: SHIP (n = 4.222, Nordostdeutschland) und EMIL (n = 2.177, Süddeutschland) [2]. In SHIP betrug die AUC 0,817 und in EMIL 0,890. Die Kalibrierung war jedoch in SHIP problematisch, wo die vorhergesagten Risiken deutlich von den beobachteten abwichen, während sie in EMIL gut war. Die Autoren wiesen darauf hin, dass die Leistung durch Unterschiede in der Standardisierung der Ultraschalldiagnostik und der Labormethoden zwischen den Zentren beeinflusst werden kann [2].

Eine italienische Beobachtungsstudie (n = 1.069, 48% Männer, 52% Frauen) untersuchte den FLI und andere nichtinvasive Tests zur Detektion der MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) [3]. Der FLI war der beste nichtinvasive Test, mit einer AUC von insgesamt 0,82 und einem optimalen Schwellenwert bei 44. Die Studie zeigte jedoch einen deutlichen Geschlechtsunterschied: Der optimale Schwellenwert lag bei Frauen bei 32 (AUC 0,80), verglichen mit 60 bei Männern (AUC 0,80) [3]. Das bedeutet, dass die etablierten Schwellenwerte < 30 und ≥ 60 bei Männern und Frauen unterschiedlich funktionieren können und dass Frauen mit einem FLI im Bereich 30 bis 59 eine tatsächlich erhöhte Steatose-Wahrscheinlichkeit haben können, die der Index unterschätzt.

Der FLI wurde außerdem in einer Schwangerenkohorte aus Sri Lanka validiert (n = 632, erstes Trimester), in der die Originalformel eine AUC von etwa 0,84 für die Detektion einer Steatose Grad II im Ultraschall aufwies [4]. Dies deutet darauf hin, dass der FLI auch in der Schwangerschaft nützlich sein kann, wobei die Validierung auf eine Population beschränkt ist und weitere Studien erforderlich sind.

Einschränkungen

Der FLI wurde für Erwachsene in der Allgemeinbevölkerung abgeleitet und vor allem für Erwachsene mit und ohne Verdacht auf eine Lebererkrankung validiert. Er ist für Kinder nicht validiert. Die Referenzmethode der Ableitungsstudie war der Ultraschall, der eine Steatohepatitis nicht nachweisen kann und für eine geringgradige Steatose nur eine begrenzte Sensitivität hat. Der FLI beurteilt also nur die Wahrscheinlichkeit einer Fettleber, nicht Entzündung oder Fibrose, und darf nicht als Surrogat für die histologische Beurteilung verwendet werden.

Die Kalibrierung hat sich zwischen Populationen als variabel erwiesen [2]. Das bedeutet, dass die vom FLI vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten nicht immer mit der beobachteten Häufigkeit der Steatose in einer neuen Population übereinstimmen. Die Diskriminationsfähigkeit (AUC) war dagegen in mehreren Validierungen stabil, was dafür spricht, die Schwellenwerte zur Steuerung der weiteren Abklärung zu nutzen und nicht zur Angabe einer exakten individuellen Wahrscheinlichkeit.

Das Instrument ist nicht für Patienten mit signifikantem Alkoholkonsum konzipiert, auch wenn die Ableitungsstudie ergab, dass Ethanol in der untersuchten Population kein unabhängiger Risikofaktor für eine Fettleber war [1]. Bei Verdacht auf eine alkoholbedingte Lebererkrankung oder andere spezifische Ätiologien (z. B. medikamenteninduziert, autoimmun, genetisch) sollte der FLI nicht zum Ausschluss oder zur Bestätigung einer Steatose verwendet werden.

Eine wichtige Fallgrube ist, dass der FLI die Fibrosebeurteilung nicht ersetzt. Bei einem Patienten mit bestätigter Steatose sollte stets eine Risikostratifizierung hinsichtlich einer Fibrose erfolgen, üblicherweise mit dem FIB-4 als erstem Schritt und der transienten Elastografie als zweitem Schritt gemäß den geltenden Leitlinien [5]. Ein niedriger FLI schließt eine Fibrose bei einem Patienten mit anderen Risikofaktoren nicht aus.

Zu beachten ist außerdem, dass der Begriff MASLD die frühere Bezeichnung NAFLD (nichtalkoholische Fettlebererkrankung) abgelöst hat. Der FLI wurde zu einer Zeit entwickelt, als noch von NAFLD gesprochen wurde; ältere Studien zum FLI beziehen sich daher auf diese Nomenklatur.

Einordnung in europäische Leitlinien

Die geltenden europäischen Leitlinien der EASL, EASD und EASO (2024) empfehlen kein allgemeines Bevölkerungsscreening auf Fettlebererkrankung, unterstützen aber die aktive Fallfindung bei Personen mit kardiometabolischen Risikofaktoren, insbesondere Typ-2-Diabetes und abdomineller Adipositas mit einem weiteren metabolischen Risikofaktor [5]. Die Leitlinien betonen ein stufenweises Vorgehen, bei dem zunächst der FIB-4 zur Einschätzung des Fibroserisikos eingesetzt wird, bei Bedarf gefolgt von einer Elastografie. Der FLI wird gemäß Expertenkonsens als geeigneter nichtinvasiver Test zur Detektion einer Steatose genannt [3], die Leitlinien geben aber keine spezifische Empfehlung zum FLI als Screeninginstrument in der hausärztlichen Versorgung. Die klinische Praxis folgt im Wesentlichen diesen europäischen Leitlinien, und der FLI kann als ergänzendes Instrument verwendet werden, um zu priorisieren, welche Patienten zum Ultraschall weitergeleitet werden sollten, nicht als eigenständiger diagnostischer Test.

Quellen

1. Bedogni G, Bellentani S, Miglioli L et al. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterol 2006. PMID: 17081293
2. Meffert PJ, Baumeister SE, Lerch MM et al. Development, external validation, and comparative assessment of a new diagnostic score for hepatic steatosis. Am J Gastroenterol 2014. PMID: 24957156
3. Crudele L, De Matteis C, Novielli F et al. Fatty Liver Index (FLI) is the best score to predict MASLD with 50% lower cut-off value in women than in men. Biol Sex Differ 2024. PMID: 38760802
4. Koralegedara IS, Warnasekara JN, Rathnayake A et al. Fatty Liver Index is a valid predictor of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in pregnancy. BMJ Open Gastroenterol 2022. PMID: 35728866
5. European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes, European Association for the Study of Obesity. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): Executive Summary. Diabetologia 2024. PMID: 38869512