Fibrosis-4-Index (FIB-4) für die Leberfibrose

Klinischer Hintergrund

Die Leberbiopsie ist der Referenzstandard für die Fibrosestadieneinteilung, aber invasiv, kostspielig und mit einem Komplikationsrisiko behaftet. Der Bedarf an einem nichtinvasiven Triage-Instrument ist besonders ausgeprägt in der hausärztlichen Versorgung und in großen Kohorten von Patientinnen und Patienten mit chronischer Hepatitis C, Hepatitis B und NAFLD/MASLD, bei denen die Mehrheit keine fortgeschrittene Fibrose hat und nicht zur Elastografie oder Biopsie überwiesen werden sollte. Der Fibrosis-4-Index (FIB-4) erfüllt genau diese Funktion: Er ist ein kostengünstiger, reproduzierbarer Serumindex, der auf dem Alter und drei Routinelaborwerten beruht und in erster Linie dazu dient, eine fortgeschrittene Fibrose (Ishak 4-6 bzw. METAVIR F3-F4) auszuschließen und so den Anteil der Patientinnen und Patienten zu verringern, die eine aufwendigere Diagnostik benötigen.

Berechnung des FIB-4

Die Formel lautet:

$$\text{FIB-4} = \frac{\text{Alter [Jahre]} \times \text{AST [U/L]}}{\text{Thrombozyten [}\times10^9\text{/L]} \times \sqrt{\text{ALT [U/L]}}}$$

Die vier Variablen sind Alter, AST, ALT und Thrombozytenzahl, die alle im Standardlabor verfügbar sind. Der Quotient hat keine Einheit. Höheres Alter und höhere AST treiben den Wert nach oben; eine höhere Thrombozytenzahl und eine höhere ALT senken ihn. Dass die ALT im Nenner steht, spiegelt wider, dass eine hohe ALT im Verhältnis zur AST (also ein niedriger AST/ALT-Quotient) bei vielen Lebererkrankungen gegen eine fortgeschrittene Fibrose spricht.

Der FIB-4 wurde von Sterling et al. in einer retrospektiven Analyse von 832 Patientinnen und Patienten mit HIV/HCV-Koinfektion in der APRICOT-Studie entwickelt [1]. Die Kohorte wurde zufällig in ein Trainingsset (n=555) und ein Validierungsset (n=277) aufgeteilt. Die Fibrose wurde mit dem Ishak-Score beurteilt, und der Endpunkt war eine fortgeschrittene Fibrose, definiert als Ishak 4-6. Eine multivariate logistische Regression identifizierte Alter, AST, Thrombozytenzahl und (als Alternative zur INR) ALT als signifikante Prädiktoren. Die AUROC des Index betrug 0,765 zur Unterscheidung von Ishak 0-3 und 4-6. Bei einem Cut-off <1,45 im Validierungsset lag der negative prädiktive Wert (NPV) für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose bei 90 % bei einer Sensitivität von 70 %. Bei einem Cut-off >3,25 betrug der positive prädiktive Wert (PPV) 65 % bei einer Spezifität von 97 %. Mit diesen Schwellenwerten wurden 87 % der Patientinnen und Patienten mit Werten außerhalb der Grauzone korrekt klassifiziert, und eine Leberbiopsie konnte in 71 % der Validierungsgruppe vermieden werden [1].

Interpretation in der Praxis

Der Rechner verwendet die ursprünglichen Schwellenwerte aus der Entwicklungsstudie:

Entscheidend ist, dass der FIB-4 ein Ausschlusstest ist. Ein Wert unter 1,45 hat einen hohen NPV und rechtfertigt es, auf eine weitere Fibrosediagnostik zu verzichten. Ein Wert über 3,25 hat eine hohe Spezifität, aber einen nur mäßigen PPV, und eine Bestätigung mit einem bildgebenden Verfahren wird empfohlen, bevor über Biopsie oder Therapie entschieden wird.

Bei NAFLD/MASLD haben AASLD und EASL Algorithmen veröffentlicht, in denen eine niedrigere obere Schwelle (2,67) zur Weiterleitung zur VCTE verwendet wird und eine niedrigere untere Schwelle (1,3) ein geringes Risiko definiert. Diese weichen von den Schwellenwerten des Rechners (1,45 bzw. 3,25) ab, beruhen aber auf derselben Logik und demselben Index. Der Unterschied spiegelt wider, dass die Leitlinien die Cut-offs für eine breitere NAFLD-Population mit niedrigerer Prävalenz einer fortgeschrittenen Fibrose als in der Entwicklungskohorte optimiert haben.

Validierung und Testgüte

NAFLD/MASLD. In einer Individualpatientendaten-Metaanalyse des LITMUS-Konsortiums (2.518 bioptisch gesicherte NAFLD-Patientinnen und -Patienten aus 25 Studien, medianes Alter 54 Jahre, 46 % mit Typ-2-Diabetes) betrug die zeitabhängige AUC des FIB-4 nach 5 Jahren für einen kombinierten prognostischen Endpunkt (Gesamtmortalität, HCC, Lebertransplantation, Zirrhosekomplikationen) 0,74 (95-%-KI 0,64-0,82) und war damit vergleichbar mit der Histologie (0,72) und der VCTE (0,76) [2]. Dies zeigt, dass der FIB-4 nicht nur die Fibrose stadiert, sondern auch einen prognostischen Wert hat.

NAFLD mit Typ-2-Diabetes. Ein systematischer Review mit Metaanalyse (12 Studien, n=5.624) ergab, dass der FIB-4 bei niedrigen Cut-offs (1,3-1,67) eine Sensitivität von 0,74 und eine Spezifität von 0,62 (HSROC 0,75) und bei hohen Cut-offs (2,67-3,25) eine Sensitivität von 0,33 und eine Spezifität von 0,92 (HSROC 0,85) aufwies [3]. Der NPV bei niedrigem Cut-off betrug 0,82 und der PPV bei hohem Cut-off 0,70. Entscheidend war, dass der NPV unter 0,90 fiel, wenn die Prävalenz einer fortgeschrittenen Fibrose 30 % überstieg, was bei Diabetespatientinnen und -patienten häufig der Fall ist. Das bedeutet, dass der FIB-4 allein nicht ausreicht, um in dieser Hochrisikogruppe eine fortgeschrittene Fibrose sicher auszuschließen, und dass die VCTE früher im Algorithmus eingesetzt werden sollte.

Chronische Hepatitis B. In einer chinesischen multizentrischen Studie (Discovery-Kohorte n=433, externe Validierung n=568) betrug die AUROC des FIB-4 für eine fortgeschrittene Fibrose 0,733 [4]. Der Standard-Cut-off 3,25 ergab einen PPV von 81,1 %, klassifizierte aber nur 12,2 % der Patientinnen und Patienten. Die Autoren schlugen optimierte Cut-offs vor (2,25 für signifikante Fibrose, 3,00 für fortgeschrittene Fibrose) mit einem PPV von 91,3 % bzw. 80,6 %, die sich jedoch nicht allgemein durchgesetzt haben und von den Schwellenwerten des Rechners abweichen. Der FIB-4 schnitt bei der Diagnose einer Zirrhose schlecht ab (PPV nur ca. 50-60 %) und wird für diesen Zweck bei Hepatitis B nicht empfohlen [4].

Einschränkungen

Extreme Altersgruppen. McPherson et al. untersuchten 634 bioptisch gesicherte NAFLD-Patientinnen und -Patienten, die in fünf Altersgruppen eingeteilt wurden [5]. Bei Patientinnen und Patienten ≤35 Jahre war der FIB-4 zur Detektion einer fortgeschrittenen Fibrose praktisch unbrauchbar (AUROC 0,60, nicht signifikant). Bei Patientinnen und Patienten >35 Jahre war die Testgüte des Index gut (AUROC 0,77-0,84), die Spezifität sank jedoch mit zunehmendem Alter und wurde bei Patientinnen und Patienten ≥65 Jahre inakzeptabel niedrig (35 % bei Cut-off 1,3), was einen hohen Anteil falsch positiver Befunde bedeutete. Die Autoren schlugen für Patientinnen und Patienten ≥65 Jahre einen höheren Cut-off (≥2,0) vor, der die Spezifität auf 70 % bei erhaltener Sensitivität (77 %) verbesserte [5]. Der Rechner verwendet jedoch unabhängig vom Alter die ursprünglichen Schwellenwerte, und das Ergebnis sollte bei Patientinnen und Patienten unter 35 oder über 65 Jahren mit besonderer Vorsicht interpretiert werden.

Entwicklungspopulation. Der FIB-4 wurde bei HIV/HCV-koinfizierten Patientinnen und Patienten entwickelt, einer Population mit besonderen Merkmalen (Immunsuppression, medikamentöser Einfluss auf die Thrombozytenzahl, hohe Fibroseprävalenz). Dass der Index sich später auch bei NAFLD/MASLD und chronischer Hepatitis B bewährt hat, ist empirisch validiert, aber nicht selbstverständlich, und die Testgüte variiert mit der zugrunde liegenden Erkrankung und der Fibroseprävalenz.

Transaminaseschwankungen. Bei akuter Hepatitis oder deutlichem Transaminasenanstieg (zum Beispiel unter HCV-Therapie oder bei einer Immunreaktion bei Hepatitis B) werden ALT und AST stark beeinflusst, was den FIB-4 über- oder unterschätzen kann. Der Index sollte anhand stabiler Werte berechnet werden, nicht in der akuten Phase.

Grauzone. Ein beträchtlicher Anteil der Patientinnen und Patienten liegt im Bereich 1,45-3,25, in dem der Index keine Entscheidungshilfe liefert. Dies ist akzeptiert und der Grund dafür, dass der FIB-4 ein Triage-Instrument und kein diagnostischer Test ist. Der Anteil in der Grauzone variiert mit der Population, beträgt aber häufig 25-35 %.

Zirrhosedetektion. Der FIB-4 ist nicht ausreichend treffsicher, um eine Zirrhose zu diagnostizieren. Bei Hepatitis B lag der PPV für eine Zirrhose nur bei ca. 50-60 % [4], und entsprechende Einschränkungen bestehen auch bei NAFLD. Für die Zirrhosediagnostik sollten Elastografie oder Biopsie eingesetzt werden.

Quellen

1. Sterling RK, Lissen E, Clumeck N, et al. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. Hepatology. 2006;43(6):1317-25. PMID: 16729309
2. Mózes FE, Lee JA, Vali Y, et al. Performance of non-invasive tests and histology for the prediction of clinical outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease: an individual participant data meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(8):704-713. PMID: 37290471
3. Han JW, Kim HY, Yu JH, et al. Diagnostic accuracy of the Fibrosis-4 index for advanced liver fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Clin Mol Hepatol. 2024;30(Suppl):S147-S158. PMID: 39048521
4. Liu K, Qin M, Tao K, et al. Identification and external validation of the optimal FIB-4 and APRI thresholds for ruling in chronic hepatitis B related liver fibrosis in tertiary care settings. J Clin Lab Anal. 2021;35(2):e23640. PMID: 33146916
5. McPherson S, Hardy T, Dufour JF, et al. Age as a Confounding Factor for the Accurate Non-Invasive Diagnosis of Advanced NAFLD Fibrosis. Am J Gastroenterol. 2017;112(5):740-751. PMID: 27725647