Klinischer Hintergrund
Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICPi) können eine besondere Form des Insulinmangeldiabetes auslösen, die sich in der klinischen Präsentation sowohl vom Typ-1- als auch vom Typ-2-Diabetes unterscheidet. Der Zustand ist selten, mit einer Inzidenz von 0,2 bis 1,4 %, betrifft aber eine wachsende Population, da ICPi bei immer mehr Tumorentitäten und in früheren Krankheitsstadien eingesetzt werden [2, 3]. Das klinische Problem besteht darin, dass die Diabetesmanifestation häufig fulminant verläuft: Die Mehrzahl der Patienten stellt sich bereits bei der Diagnose mit einer diabetischen Ketoazidose (DKA) vor, mitunter nach nur einem oder zwei Behandlungszyklen [3, 4]. Anders als beim klassischen Typ-1-Diabetes ist der HbA1c im Verhältnis zur ausgeprägten Hyperglykämie oft nur mäßig erhöht, weil die Zerstörung der Betazellen so rasch verläuft [2, 3].
Die CTCAE-Graduierung (Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0), angewandt auf die Hyperglykämie, liefert eine strukturierte Schweregradbeurteilung als Entscheidungshilfe für die Fortführung oder Pausierung der ICPi-Therapie, die Notwendigkeit einer stationären Aufnahme und die Überweisung zur Endokrinologie. Die ASCO-Leitlinie von 2021 baut ihr Management immunvermittelter Nebenwirkungen genau auf dieser Graduierung auf: Grad 1 bedeutet Fortführung der Behandlung mit Monitoring, Grad 2 rechtfertigt eine Behandlungspause, Grad 3 erfordert Pause und stationäre Aufnahme, und Grad 4 bedeutet in der Regel ein dauerhaftes Absetzen, mit Ausnahme von Endokrinopathien, die sich durch Hormonsubstitution kontrollieren lassen [1].
Berechnung immunvermittelter Nebenwirkungen
Die Graduierung beruht auf der Plasmaglukose (nüchtern oder zufällig) sowie dem Vorliegen einer DKA oder eines hyperosmolaren hyperglykämischen Syndroms (HHS). Die Schwellenwerte folgen CTCAE v5.0 für Hyperglykämie:
| Grad | Plasmaglukose | DKA/HHS |
|---|---|---|
| 1 | >ULN (obere Normgrenze) bis 160 mg/dL (≈8,9 mmol/L) | Nein |
| 2 | >160 bis 250 mg/dL (≈13,9 mmol/L) | Nein |
| 3 | >250 bis 500 mg/dL (≈27,8 mmol/L) | Nein |
| 4 | >500 mg/dL (≈27,8 mmol/L) oder DKA/HHS | Ja |
Die ASCO-Leitlinie, die diese Graduierung anwendet, wurde durch eine systematische Literaturübersicht (175 eingeschlossene Studien, publiziert 2017 bis 2021) und einen informellen Konsensprozess mit einem multidisziplinären Panel erarbeitet [1]. Da die Evidenzbasis begrenzt ist, beruhen die Empfehlungen im Wesentlichen auf Expertenkonsens und nicht auf randomisierten Studien. Die Graduierung ist somit kein prädiktives Risikomodell mit abgeleiteter c-Statistik, sondern eine Klassifikation einer bereits aufgetretenen Toxizität, die das Management standardisieren soll.
Interpretation in der Praxis
Die Graduierung wird gemäß dem Managementalgorithmus der ASCO in konkretes klinisches Handeln übersetzt [1]:
| Grad | Klinisches Vorgehen |
|---|---|
| 1 | ICPi fortführen mit engmaschiger Glukosekontrolle. Patienten über Symptome einer Hyperglykämie informieren. |
| 2 | ICPi pausieren. Insulin beginnen, falls indiziert. Überweisung zur Endokrinologie erwägen. Wiederaufnahme, wenn sich die Glukose auf Grad 1 stabilisiert hat. |
| 3 | ICPi pausieren. Stationäre Aufnahme indiziert. Insulintherapie, bei Bedarf intravenöse Flüssigkeit. Endokrinologie einbeziehen. Kortikosteroide werden bei Diabetes nicht routinemäßig gegeben (siehe unten). |
| 4 | Lebensbedrohlich. Akute intensivmedizinische Behandlung nach DKA- bzw. HHS-Protokoll. Der ICPi wird in der Regel dauerhaft abgesetzt; da der ICPi-induzierte Diabetes jedoch eine mit Insulin kontrollierbare Endokrinopathie ist, kann der ICPi grundsätzlich wieder aufgenommen werden, sobald der Glukosestoffwechsel stabilisiert ist und die onkologische Indikation fortbesteht [1]. |
Ein wichtiger Unterschied zu anderen immunvermittelten Nebenwirkungen ist, dass Kortikosteroide bei ICPi-induziertem Diabetes keine Erstlinientherapie darstellen. Die Zerstörung der Betazellen ist in der Regel irreversibel, und Glukokortikoide können die Hyperglykämie verschlimmern [2, 3]. Die Insulinsubstitution ist der Grundpfeiler der Behandlung, und sämtliche Patienten der bislang größten prospektiven Fallserie blieben bei der Nachbeobachtung insulinabhängig [2].
Zu beachten ist, dass Patienten unter ICPi wegen anderer immunvermittelter Nebenwirkungen häufig Glukokortikoide erhalten, die selbst eine Hyperglykämie auslösen können. Bei neu aufgetretener Hyperglykämie in dieser Situation sollten steroidinduzierte Hyperglykämie und ICPi-induzierter Insulinmangel differenzialdiagnostisch unterschieden werden, wobei C-Peptid und Ketonnachweis weiterhelfen.
Validierung und Leistungsfähigkeit
Die CTCAE-Graduierung ist ein Klassifikationssystem für Toxizität und kein prädiktives Modell, weshalb traditionelle Maße wie c-Statistik und Kalibrierung nicht anwendbar sind. Es gibt jedoch eine wachsende Datengrundlage für die klinische Charakterisierung des ICPi-induzierten Diabetes, auf der die Graduierung aufbaut.
In einer multizentrischen Studie aus Sydney mit 36 konsekutiven Patienten mit ICPi-assoziiertem autoimmunem Diabetes mellitus (CIADM), die zwischen 2015 und 2023 an vier onkologischen Zentren rekrutiert wurden, betrug die mediane Zeit vom Beginn der ICPi-Therapie bis zur Diabetesmanifestation 15 Wochen [2]. Neunundsechzig Prozent stellten sich mit DKA vor. Ein niedriges C-Peptid bei Präsentation bestand bei 84 %, und nach einem Monat hatten 100 % ein niedriges C-Peptid. Die klassischen Typ-1-Diabetes-Autoantikörper waren nur bei 43 % positiv, deutlich weniger als die 80 bis 95 %, die beim klassischen Typ-1-Diabetes gesehen werden [2]. Das Pankreasvolumen nahm von vor der Behandlung bis sechs Monate nach der Diagnose im Mittel um 41 % ab.
Ein systematischer Review von 90 publizierten Fällen bestätigt das Muster: DKA bei Präsentation bei 71 %, niedriges C-Peptid bei 84 % und positive Autoantikörper nur bei 53 % [4]. Die mediane Plasmaglukose bei Präsentation lag bei 565 mg/dL (ca. 31,4 mmol/L). Der Diabetes manifestierte sich im Mittel nach 4,5 Behandlungszyklen, bei Kombinationstherapie früher (2,7 Zyklen). Eine PD-1/PD-L1-Blockade war in 96 % der Fälle beteiligt [4].
Insgesamt zeigen diese Daten, dass die Schwellenwerte der Graduierung für Grad 3 und 4 (>250 bzw. >500 mg/dL oder DKA/HHS) klinisch relevant sind: Ein erheblicher Anteil der Patienten überschreitet sie bereits bei der Erstvorstellung, und eine DKA ist häufig genug, um bei jeder neuen Hyperglykämie unter ICPi-Therapie eine niedrige Schwelle für die Ketonmessung zu rechtfertigen.
Einschränkungen
Die Graduierung erfasst den Schweregrad der Hyperglykämie, deckt aber den diagnostischen Prozess nicht ab. Die folgenden Fallstricke sind zentral:
Der HbA1c kann in die Irre führen. Aufgrund der fulminanten Zerstörung der Betazellen kann der HbA1c trotz ausgeprägter Hyperglykämie und DKA nur mäßig erhöht sein [2, 3, 4]. Sich zur Beurteilung des Schweregrads auf den HbA1c zu verlassen, kann die Toxizität daher unterschätzen.
Autoantikörper sind oft negativ. Beim klassischen Typ-1-Diabetes sind Autoantikörper in 80 bis 95 % der Fälle positiv, beim ICPi-induzierten Diabetes jedoch nur bei 43 bis 53 % [2, 4]. Das C-Peptid ist ein zuverlässigeres Maß für den Insulinmangel und sollte bei Verdacht stets bestimmt werden.
Die Graduierung unterscheidet nicht zwischen ICPi-induziertem Diabetes und einem verschlechterten, bereits bestehenden Typ-2-Diabetes. Patienten mit vorbestehendem Typ-2-Diabetes können unter ICPi-Therapie aus anderen Gründen steigende Glukosewerte entwickeln. Der Rechner sollte daher erst angewendet werden, wenn eine ICPi-bedingte Ätiologie bestätigt oder stark vermutet ist, gestützt auf C-Peptid und Autoantikörper.
Irreversibilität. Anders als bei den meisten immunvermittelten Nebenwirkungen, bei denen Kortikosteroide und Behandlungspause zur Remission führen, ist der ICPi-induzierte Diabetes in der Regel irreversibel und erfordert eine lebenslange Insulintherapie [2, 3]. Dies beeinflusst die Graduierung selbst nicht, ist aber entscheidend für die Patienteninformation und die Nachsorgeplanung.
Eine Pankreasentzündung kann dem Diabetes vorausgehen. Eine erhöhte Lipase wurde in der Sydney-Kohorte bei 48 % zum Zeitpunkt der Präsentation beobachtet, und bei einigen Patienten stieg die Lipase bereits einen Monat vor der Diabetesmanifestation an [2]. Eine isolierte Lipaseerhöhung ohne Hyperglykämie wird von der Graduierung nicht erfasst, sollte aber eine intensivere Glukosekontrolle nach sich ziehen.
Quellen
- Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073-4126. PMID: 34724392
- Wu L, Carlino MS, Brown DA, et al. Checkpoint Inhibitor-Associated Autoimmune Diabetes Mellitus Is Characterized by C-peptide Loss and Pancreatic Atrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(5):1301-1307. PMID: 37997380
- Chen Y, Wang X, Duan S. Immune checkpoint inhibitor-associated diabetes mellitus: mechanisms, clinical manifestations, and management strategies. Front Endocrinol. 2025;16:1679751. PMID: 41607457
- de Filette JMK, Pen JJ, Decoster L, et al. Immune checkpoint inhibitors and type 1 diabetes mellitus: a case report and systematic review. Eur J Endocrinol. 2019;181(3):363-374. PMID: 31330498