Morphinäquivalente Milligramm (MME) pro Tag

Klinischer Hintergrund

Morphinäquivalente in Milligramm (MME) pro Tag sind kein Instrument der Risikoabschätzung im Sinne einer Punkteskala mit abgeleiteten Gewichtungen. Es handelt sich um ein Standardisierungsverfahren: einen gemeinsamen Nenner, der es ermöglicht, die gesamte Opioidexposition zu vergleichen, unabhängig davon, welche Opioide in welchen Dosen und Kombinationen eingenommen werden. Der Bedarf ergibt sich daraus, dass sich Opioide in ihrer Potenz pro Milligramm erheblich unterscheiden und Patientinnen und Patienten mehrere Präparate gleichzeitig einnehmen können.

Das Instrument dient zwei Entscheidungen. Erstens: der Beurteilung, ob die Gesamtopioiddosis ein Niveau erreicht, ab dem das Überdosierungsrisiko messbar steigt; in den CDC-Leitlinien von 2016 wurden dafür Schwellenwerte bei 50 und 90 MME pro Tag definiert [1]. Zweitens: der Orientierung bei Dosisreduktion und Opioidrotation, wobei die MME angeben, um wie viel die Dosis des neuen Opioids gesenkt werden soll, um bei einem Präparatwechsel eine Überdosierung zu vermeiden.

Ohne Standardisierung sind Dosisvergleiche zwischen Patienten oder im Zeitverlauf bei derselben Person willkürlich. Eine Patientin mit täglich 30 mg Oxycodon ist stärker exponiert als ein Patient mit 30 mg oralem Morphin, und ein Patient mit 100 mg Codein hat eine deutlich geringere Opioidexposition, als die Zahl vermuten lässt. Die MME machen diese Unterschiede sichtbar.

Berechnung der Morphinäquivalente

Die Berechnung ist eine gewichtete Summe der Tagesdosen jedes Opioids, multipliziert mit einem präparatspezifischen Umrechnungsfaktor:

$$\text{MME/Tag} = \sum_{i} D_i \times F_i$$

Dabei ist $D_i$ die Tagesdosis des Opioids $i$ und $F_i$ der Umrechnungsfaktor für dasselbe Opioid. Die Faktoren lauten:

Bei Fentanyl wird die Dosis in µg/h (transdermal) angegeben, und der Faktor 2,4 liefert die MME direkt, ohne weitere Multiplikation mit 24 oder Ähnlichem. Ein Patient mit einem Fentanylpflaster zu 25 µg/h erhält somit einen Beitrag von $25 \times 2{,}4 = 60$ MME/Tag.

Methadon wird gesondert behandelt, da sein Umrechnungsfaktor im Gegensatz zu allen anderen Opioiden der Tabelle mit der Dosis ansteigt. Der Faktor ist dosisabhängig und folgt diesen Stufen:

$$F_{\text{Methadon}} = \begin{cases} 4 & \text{falls } D \leq 20 \text{ mg/Tag} \ 8 & \text{falls } 21 \leq D \leq 40 \text{ mg/Tag} \ 10 & \text{falls } 41 \leq D \leq 60 \text{ mg/Tag} \ 12 & \text{falls } D > 60 \text{ mg/Tag} \end{cases}$$

Diese Nichtlinearität spiegelt die lange und interindividuell stark variierende Halbwertszeit von Methadon wider, die dazu führt, dass sich die analgetische und die atemdepressive Wirkung bei der Aufdosierung über mehrere Tage akkumulieren.

Die Umrechnungsfaktoren wurden nicht aus einer einzelnen Kohortenstudie abgeleitet, sondern im Zusammenhang mit der Leitlinienarbeit der CDC 2016 aus äquianalgetischen Dosierungstabellen und der publizierten pharmakologischen Literatur zusammengestellt [1]. Die Leitlinie wurde nach der GRADE-Methodik erarbeitet und richtete sich an Einrichtungen der Primärversorgung, die Opioide bei chronischen Schmerzen verordnen, definiert als Schmerzen von mehr als drei Monaten Dauer, unter Ausschluss aktiver Tumorerkrankungen, palliativer Versorgung und Sterbebegleitung.

Interpretation in der Praxis

Die CDC-Leitlinien von 2016 setzten zwei Schwellenwerte für die chronische Opioidverordnung [1]. Dies sind keine absoluten Sicherheitsgrenzen, sondern Entscheidungshilfen dafür, wann die Verordnung überprüft werden sollte:

Die aktualisierte CDC-Leitlinie von 2022 relativierte die strikten Schwellenwerte und betonte, dass Dosisempfehlungen nicht als starre Standards auf Patientenpopulationen angewendet werden sollen [4]. Die Kernaussage bleibt jedoch bestehen: Das Risiko steigt mit der Dosis, und hohe Dosen erfordern eine ausdrückliche klinische Begründung.

Validierung und Leistungsfähigkeit

MME sind ein Expositionsmaß und kein Vorhersagemodell, und ihre "Leistungsfähigkeit" muss indirekt beurteilt werden: danach, wie gut die Dosishöhe in epidemiologischen Studien Outcomes vorhersagt.

Die am häufigsten zitierte Kohortenstudie ist die von Dunn et al. (2010), die 9.940 Patientinnen und Patienten der Group Health Cooperative in Washington verfolgte, die zwischen 1997 und 2005 eine chronische Opioidtherapie wegen nicht tumorbedingter Schmerzen begonnen hatten [2]. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 42 Monate. Nach Durchsicht der Patientenakten wurden insgesamt 51 opioidbedingte Überdosierungen identifiziert (davon 6 tödlich). Im Vergleich zu Patienten mit 1 bis 19 MME/Tag (jährliche Überdosierungsrate 0,2 %) hatten Patienten mit 50 bis 99 MME/Tag ein 3,7-fach erhöhtes Risiko (95-%-KI 1,5 bis 9,5; jährliche Rate 0,7 %) und Patienten mit 100 MME/Tag oder mehr ein 8,9-fach erhöhtes Risiko (95-%-KI 4,0 bis 19,7; jährliche Rate 1,8 %). Die Dosis ging als zeitabhängige Kovariate in ein Cox-Modell ein, adjustiert für Alter, Geschlecht, Rauchen, Depression, Substanzmissbrauch und Komorbidität. Dieses Ergebnis ist die epidemiologische Grundlage des Schwellenwerts von 50 MME.

Ferris et al. (2019) entwickelten und validierten ein multivariates Vorhersagemodell für tödliche Opioidüberdosierungen auf Grundlage von Verordnungsdaten des Prescription Drug Monitoring Program in Maryland (Arzneimittelüberwachungsprogramm des Bundesstaates) [3]. Die Kohorte umfasste 565.175 Personen mit mindestens einer Opioidverordnung im ersten Halbjahr 2016. Die MME wurden in die Kategorien unter 50, 50 bis unter 90, 90 bis unter 120 sowie 120 MME/Tag oder mehr eingeteilt. Im Modell für alle opioidbedingten tödlichen Überdosierungen war 120 MME/Tag oder mehr ein signifikanter Prädiktor, während die niedrigeren Kategorien keine Signifikanz erreichten. Das Modell enthielt außerdem Variablen wie Geschlecht, Alter, Anzahl der verordnenden Personen, gleichzeitige Verordnung von Benzodiazepinen und Muskelrelaxanzien sowie Tage mit Opioidverfügbarkeit. Die Diskriminationsfähigkeit in der Validierungskohorte betrug AUC 0,77 für alle opioidbedingten Todesfälle durch Überdosierung und 0,76 für Todesfälle durch Überdosierung illegaler Opioide. Wichtig ist, dass sich die AUC auf das gesamte Modell bezieht, nicht auf die MME isoliert. Die MME waren einer von mehreren Prädiktoren, und ihr einzelner Beitrag lässt sich aus dem publizierten Modell nicht ablesen.

Einschränkungen

Die Umrechnungsfaktoren sind für die Risikoabschätzung gedacht, nicht für den direkten Wechsel zwischen Opioiden. Bei einer klinischen Opioidrotation sollte die berechnete MME-Dosis um 25 bis 50 % gesenkt werden, bevor das neue Opioid aufdosiert wird, da wegen der unvollständigen Kreuztoleranz sonst ein Überdosierungsrisiko besteht, selbst wenn die MME auf dem Papier gleichwertig erscheinen.

Der Faktor für Methadon ist eine Näherung. Die gestufte Einteilung bildet ab, dass Methadon bei höheren Dosen pro Milligramm proportional stärker wird, doch die interindividuelle Variation ist groß. Die Halbwertszeit variiert zwischen 8 und 59 Stunden, und bis zum Erreichen des Steady State können ein bis zwei Wochen vergehen. Die MME-Berechnung für Methadon sollte daher als grober Richtwert und nicht als präzise Äquivalenz betrachtet werden.

Die Toleranz wird nicht berücksichtigt. Ein Patient, der über lange Zeit eine hohe Opioiddosis erhalten hat, verträgt ein MME-Niveau, das für einen opioidnaiven Patienten gefährlich wäre. Die MME standardisieren die Exposition, sagen aber nichts über das aktuelle Toleranzniveau der Patientin oder des Patienten aus.

Der Konsum illegaler Opioide wird nicht erfasst. Die MME beruhen auf verordneten Dosen. Konsumiert die Person zusätzlich Heroin, illegales Fentanyl oder andere Opioide ohne Wissen des Gesundheitswesens, ist die tatsächliche Exposition höher, als die MME angeben. Bei Ferris et al. waren MME über 120 mg/Tag kein signifikanter Prädiktor für tödliche Überdosierungen mit illegalen Opioiden, was darauf hindeutet, dass Verordnungsdaten nur begrenzt geeignet sind, diese spezifische Art von Outcome vorherzusagen [3].

Die Kohorten sind amerikanisch. Sowohl die CDC-Leitlinien als auch die Validierungsstudien beruhen auf nordamerikanischen Populationen mit einer Verordnungskultur, die sich von der europäischen unterscheidet. Die Dosisniveaus und Schwellenwerte spiegeln eine Epidemiologie wider, in der verordnete Opioide eine dominierende Ursache von Todesfällen durch Überdosierung waren, was im europäischen Kontext nicht im selben Maß zutrifft.

Tumorschmerz und palliative Versorgung sind nicht abgedeckt. Die Leitlinien und damit die Schwellenwerte gelten für chronische nicht tumorbedingte Schmerzen. Bei aktiver Tumorerkrankung, palliativer Versorgung oder Sterbebegleitung unterscheiden sich Therapieziel und Risikoprofil, und die MME-Schwellenwerte sollten nicht restriktiv angewendet werden.

Quellen

1. Dowell D, Haegerich TM, Chou R. CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain, United States, 2016. MMWR Recomm Rep 2016;65(1):1-49. PMID: 26987082
2. Dunn KM, Saunders KW, Rutter CM et al. Opioid prescriptions for chronic pain and overdose: a cohort study. Ann Intern Med 2010;152(2):85-92. PMID: 20083827
3. Ferris LM, Saloner B, Krawczyk N et al. Predicting Opioid Overdose Deaths Using Prescription Drug Monitoring Program Data. Am J Prev Med 2019;57(6):e211-e217. PMID: 31753274
4. Dowell D, Ragan KR, Jones CM et al. CDC Clinical Practice Guideline for Prescribing Opioids for Pain, United States, 2022. MMWR Recomm Rep 2022;71(3):1-95. PMID: 36327391