Klinischer Hintergrund
Die sekundäre Myelofibrose, das heißt die fibrotische Transformation einer Polycythaemia vera (Post-PV-MF) oder einer essenziellen Thrombozythämie (Post-ET-MF), unterscheidet sich biologisch und prognostisch von der primären Myelofibrose. Die Verteilung der Driver-Mutationen weicht ab, der Krankheitsphänotyp ist stärker hyperproliferativ, und das Überleben ist insgesamt länger [4]. Dennoch beruhte die Risikostratifizierung historisch auf IPSS, DIPSS und DIPSS-plus, die alle in Kohorten mit primärer Myelofibrose hergeleitet wurden. Das schafft ein konkretes klinisches Problem: Diese Modelle neigen dazu, Patienten mit sekundärer Myelofibrose falsch zu klassifizieren, oft durch Zuordnung zu einer zu hohen Risikokategorie, was zu einer verfrühten oder unnötig aggressiven Intervention führen kann [3].
MYSEC-PM wurde entwickelt, um diese Lücke zu schließen. Das Instrument ist das erste prognostische Werkzeug, das das Überleben bei sekundärer Myelofibrose spezifisch modelliert und den CALR-Mutationsstatus integriert, eine Variable, die in IPSS/DIPSS fehlt, aber eine etablierte prognostische Relevanz bei myeloproliferativen Neoplasien besitzt [1]. Die Entscheidungen, denen das Instrument dient, sind vor allem zwei: wann ein JAK-Inhibitor begonnen werden soll und wann der Patient zur Beurteilung einer allogenen Stammzelltransplantation, der einzigen potenziell kurativen Behandlung, überwiesen werden soll [5].
Die sekundäre Myelofibrose wird üblicherweise nach den Kriterien der IWG-MRT diagnostiziert.
Berechnung des MYSEC-PM
Der Score wird wie folgt berechnet:
wobei eine Indikatorfunktion ist, die 1 ergibt, wenn die Bedingung erfüllt ist, und sonst 0. Die Variablen sind:
- Alter: kontinuierlich, 0,15 Punkte pro Lebensjahr
- Hämoglobin: 2 Punkte bei unter 11 g/dL
- Zirkulierende Blasten: 2 Punkte bei 3 Prozent oder mehr im peripheren Blut
- CALR-unmutierter Genotyp: 2 Punkte, wenn CALR fehlt (einschließlich unbekanntem CALR-Status, das heißt, Patienten ohne durchgeführte CALR-Testung werden als unmutiert behandelt)
- Thrombozytenzahl: 1 Punkt bei unter 150 × 10⁹/L
- Konstitutionelle Symptome: 1 Punkt bei Fieber, Nachtschweiß oder Gewichtsverlust von über 10 Prozent
Die Herleitungskohorte bestand aus 685 Patienten mit JAK2-, CALR- und MPL-annotierter sekundärer Myelofibrose (sowohl Post-PV als auch Post-ET), die aus internationalen Zentren zusammengetragen wurden. Das Modellierungsziel war das Gesamtüberleben, und die Prädiktoren wurden mittels penalisierter Cox-Regression identifiziert, mit einer Punktevergabe auf Grundlage der Beta-Koeffizienten. Das mediane Überleben der gesamten Kohorte betrug 9,3 Jahre (95-%-KI: 8, nicht erreicht) [1].
Interpretation in der Praxis
MYSEC-PM ordnet die Patienten vier Risikokategorien mit deutlich unterschiedlichem Überleben zu:
| Risikokategorie | Punkte | Medianes Überleben (Herleitungskohorte) | Klinisches Vorgehen |
|---|---|---|---|
| Niedrig | <11 | Nicht erreicht | Verlaufskontrolle; JAK-Inhibitor nur bei symptomatischer Erkrankung. Transplantationsdiskussion nicht aktuell. |
| Intermediär-1 | 11 bis <14 | 9,3 Jahre (95-%-KI: 8,1, nicht erreicht) | JAK-Inhibitor bei Splenomegalie oder konstitutionellen Symptomen. Risikokategorie und Transplantationseignung jährlich neu bewerten. |
| Intermediär-2 | 14 bis <16 | 4,4 Jahre (95-%-KI: 3,2, 7,9) | Frühzeitige Überweisung an ein Transplantationszentrum zur Beurteilung. JAK-Inhibitor als Brücke zur Transplantation oder als Dauertherapie, wenn der Patient kein Transplantationskandidat ist. |
| Hoch | ≥16 | 2,0 Jahre (95-%-KI: 1,7, 3,9) | Unverzügliche Transplantationsabklärung. JAK-Inhibitor zur Symptomkontrolle und zur Optimierung vor der Transplantation. Eine klinische Studie sollte erwogen werden. |
Die Risikogruppen sind nicht statisch. Ein Patient, der zunächst in der Kategorie niedrig oder intermediär-1 liegt, kann durch Alterung, Entwicklung einer Anämie oder das Auftreten konstitutioneller Symptome in eine höhere Kategorie wechseln. Der Score sollte daher bei klinischen Veränderungen und im Rahmen der jährlichen Kontrolle neu berechnet werden [1].
Validierung und Leistungsfähigkeit
In der Herleitungskohorte trennte MYSEC-PM vier Risikokategorien mit signifikant unterschiedlichem Überleben (P < 0,0001) [1]. Eine wichtige Validierung erfolgte in einer multizentrischen Studie an 421 mit Ruxolitinib behandelten Patienten, von denen 44,2 Prozent eine sekundäre Myelofibrose hatten. MYSEC-PM identifizierte vier Risikokategorien mit signifikant unterschiedlicher Überlebenswahrscheinlichkeit (P < 0,001), während der IPSS die Post-PV-/Post-ET-Patienten bei Diagnose nicht korrekt stratifizieren konnte. MYSEC-PM stufte 41,8 Prozent der Patienten in eine niedrigere und 13,6 Prozent in eine höhere Risikokategorie um als der IPSS, was widerspiegelt, dass der IPSS das Risiko bei sekundärer Myelofibrose systematisch überschätzt [3].
Eine externe Validierung wurde an 159 Patienten mit sekundärer Myelofibrose im EBMT-Register durchgeführt, die eine allogene Stammzelltransplantation erhielten. In dieser Transplantationskohorte war MYSEC-PM prädiktiv für das Überleben (P = 0,05), der DIPSS hingegen nicht (P = 0,28). MYSEC-PM zeigte eine bessere Diskrimination als der DIPSS, doch der Unterschied zwischen den Gruppen intermediär-2 und hohes Risiko war nicht signifikant (P = 0,44), was darauf hindeutet, dass die Fähigkeit des Modells, die beiden höchsten Kategorien zu trennen, in einer transplantationsselektierten Population schwächer ist [2].
Ein aktueller Übersichtsartikel bestätigt, dass MYSEC-PM das am besten validierte krankheitsspezifische Modell für die sekundäre Myelofibrose bleibt und dass aus der PMF hergeleitete Modelle wie MIPSS70 und GIPSS nicht ohne Weiteres auf die Post-PV-/Post-ET-MF übertragen werden können [4].
Einschränkungen
MYSEC-PM gilt nur für die sekundäre Myelofibrose (Post-PV und Post-ET). Bei primärer Myelofibrose sollten stattdessen IPSS, DIPSS oder MIPSS verwendet werden [4].
Das Modell enthält keine Mutationen mit hohem molekularem Risiko (ASXL1, SRSF2, U2AF1, EZH2, IDH1/2, TP53), die bei der Myelofibrose eine etablierte prognostische Bedeutung haben. Ein Patient mit MYSEC-PM intermediär-1, aber mit zwei oder mehr Hochrisikomutationen kann eine deutlich schlechtere Prognose haben, als der Score angibt [4]. Wenn eine molekulare Profilierung verfügbar ist, sollten diese Daten unabhängig vom MYSEC-PM-Score in die klinische Beurteilung einbezogen werden.
Ein CALR-unmutierter Genotyp ergibt 2 Punkte, doch der Rechner vergibt dieselben Punkte auch bei unbekanntem CALR-Status. Das bedeutet eine konservative Handhabung, die das Risiko bei Patienten überschätzen kann, bei denen keine CALR-Testung durchgeführt wurde, die aber tatsächlich eine CALR-Mutation tragen. Die CALR-Analyse sollte daher durchgeführt werden, bevor der Score für Entscheidungen herangezogen wird, insbesondere bei Post-ET-MF, wo CALR-Mutationen häufig sind [1, 4].
Die Transplantationsvalidierung zeigte, dass MYSEC-PM in einer transplantationsselektierten Kohorte intermediär-2 und hohes Risiko nicht zufriedenstellend trennt [2]. Dies kann widerspiegeln, dass Transplantationskandidaten eine selektierte Subpopulation darstellen, bei der andere Faktoren (Spendertyp, CMV-Status, Konditionierung) das Outcome beeinflussen. MYSEC-PM sollte daher nicht allein zur Festlegung des Transplantationszeitpunkts verwendet werden, sondern mit transplantationsspezifischen Beurteilungsinstrumenten und der klinischen Einschätzung kombiniert werden [5].
Das Modell wurde in einer Kohorte vor der breiten Verbreitung der JAK-Inhibitoren hergeleitet und enthält das Therapieansprechen nicht als Variable. Es ist noch nicht vollständig geklärt, wie MYSEC-PM bei Patienten abschneidet, die bereits mit modernen JAK-Inhibitoren behandelt werden, auch wenn die multizentrische Studie an mit Ruxolitinib behandelten Patienten einen weiterhin bestehenden prognostischen Wert zeigte [3].
Quellen
- Passamonti F, et al. A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. Leukemia 2017. PMID: 28561069
- Gagelmann N, et al. Comparison of Dynamic International Prognostic Scoring System and MYelofibrosis SECondary to PV and ET Prognostic Model for Prediction of Outcome in Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia Myelofibrosis after Allogeneic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2019. PMID: 30930192
- Palandri F, et al. Differences in presenting features, outcome and prognostic models in patients with primary myelofibrosis and post-polycythemia vera and/or post-essential thrombocythemia myelofibrosis treated with ruxolitinib. Semin Hematol 2018. PMID: 30502854
- Al-Shibly R, et al. Precision medicine in myelofibrosis: from molecular profiling to personalized therapy. Front Oncol 2026. PMID: 42528739
- Wall SA, et al. Optimization of allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib: eligibility, best practices, and improving transplant outcomes. Ann Hematol 2025. PMID: 40119918