ApoB und Non-HDL-Cholesterin bei der Beurteilung des kardiovaskulären Risikos

Definition und Pathophysiologie

Apolipoprotein B (ApoB) und Nicht-HDL-Cholesterin (Non-HDL-C) sind komplementäre Messgrößen für die atherogene Lipoproteinbelastung. Ihre klinische Bedeutung ergibt sich aus der kausalen Rolle von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und anderen ApoB-haltigen Lipoproteinen bei der atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (ASCVD).

Die Atherosklerose entsteht durch die fortschreitende Ablagerung und Retention von LDL-C und anderen ApoB-haltigen Lipoproteinen in der Gefäßwand. Dies initiiert Entzündungsreaktionen, die die Plaquebildung und -progression fördern. Mit zunehmender Akkumulation der retinierten atherogenen Partikel steigt im Laufe der Zeit die Wahrscheinlichkeit eines akuten atherosklerotischen kardiovaskulären Ereignisses.

Non-HDL-Cholesterin

Non-HDL-C wird wie folgt berechnet:

Non-HDL-C = Gesamtcholesterin − HDL-C

Es repräsentiert das in allen ApoB-haltigen Lipoproteinen enthaltene Cholesterin, einschließlich:

• LDL

• Intermediär-dichtes Lipoprotein (IDL)

• Lipoprotein(a) [Lp(a)]

• Very-low-density-Lipoprotein (VLDL)

• Chylomikronen und andere triglyceridreiche Partikel

Damit ermöglicht Non-HDL-C eine umfassendere Schätzung des atherogenen Cholesterins als LDL-C allein. Besonders aussagekräftig ist es bei erhöhten triglyceridreichen Lipoproteinen, wie sie häufig bei Adipositas, Diabetes, Prädiabetes, Insulinresistenz, metabolischem Syndrom und Hypertriglyzeridämie auftreten.

Da triglyceridreiche Partikel zusätzliches Cholesterin beitragen – häufig etwa 30 mg/dL –, liegen die Non-HDL-C-Therapieziele im Allgemeinen etwa 30 mg/dL über den entsprechenden LDL-C-Zielen.

Apolipoprotein B

ApoB ist das wichtigste Strukturapolipoprotein atherogener Lipoproteine. Jedes atherogene Lipoproteinpartikel trägt ein ApoB-Molekül. Folglich entspricht die ApoB-Konzentration im Plasma näherungsweise der Anzahl der zirkulierenden atherogenen Partikel und nicht der in ihnen transportierten Cholesterinmenge.

Die meisten ApoB-haltigen Partikel sind LDL-Partikel; kleinere Anteile entfallen auf VLDL, IDL und Lp(a). ApoB spiegelt daher die Partikelzahl wider, während LDL-C und Non-HDL-C primär den Cholesteringehalt abbilden.

Die von einzelnen Partikeln transportierte Cholesterinmenge variiert je nach Partikelgröße und Zusammensetzung. Daher können ApoB- und Cholesterinmessungen diskordant sein. Ein Patient kann aufweisen:

• Relativ hohes ApoB trotz normalem oder niedrigem LDL-C oder Non-HDL-C

• Relativ niedriges ApoB trotz höherer Cholesterinkonzentrationen

Bei Diskordanz zwischen ApoB und LDL-C oder Non-HDL-C kann das kardiovaskuläre Risiko unterschätzt oder überschätzt werden, wenn ausschließlich Cholesterinmessungen herangezogen werden. Unter diesen Umständen scheint das Risiko enger mit ApoB zusammenzuhängen. Ein diskordant erhöhtes ApoB ist insbesondere mit metabolischem Syndrom und leicht erhöhten Triglyzeriden assoziiert, selbst wenn LDL-C normal oder niedrig ist.

Klinische Bedeutung

Non-HDL-C ist sowohl bei der initialen als auch bei der Verlaufskontrolle unter Therapie eng mit dem kardiovaskulären Risiko assoziiert. In den meisten Studien ist dieser Zusammenhang mindestens ebenso stark, häufig sogar stärker als der Zusammenhang mit LDL-C.

Auch ApoB war in vielen Studien enger mit dem kardiovaskulären Risiko assoziiert als LDL-C, obwohl der relative Vorteil von ApoB gegenüber Non-HDL-C oder der Standardlipiddiagnostik weiterhin nicht abschließend geklärt ist. In einer großen Bevölkerungsstudie zeigten LDL-C, Non-HDL-C und ApoB ähnliche Zusammenhänge mit dem Ausgangsrisiko, was unterstreicht, dass diese drei Messgrößen bei vielen Patienten eng miteinander verbunden sind.

Der praktische Unterschied besteht darin, dass:

• LDL-C das in LDL-Partikeln enthaltene Cholesterin schätzt.

• Non-HDL-C das in allen ApoB-haltigen Partikeln enthaltene Cholesterin schätzt.

• ApoB die Anzahl der atherogenen Partikel schätzt.

Bei den meisten Personen, bei denen diese Messgrößen übereinstimmen, ist ihr klinischer Nutzen vergleichbar. Der größte zusätzliche Nutzen ergibt sich bei erhöhten Triglyzeriden, sehr niedrigem LDL-C oder kardiometabolischen Veränderungen, durch die LDL-C die atherogene Belastung nur unvollständig abbildet.

Klinische Präsentation und Symptome

Eine ApoB-Erhöhung und ein erhöhtes Non-HDL-C sind laborchemische Auffälligkeiten und verursachen keine spezifischen Symptome. Ihre klinische Relevanz liegt im damit verbundenen ASCVD-Risiko und nicht in einem charakteristischen klinischen Syndrom.

Patienten können daher vorstellig werden:

• Beschwerdefrei im Rahmen eines kardiovaskulären Risikoscreenings

• Mit manifester koronarer, zerebrovaskulärer oder peripherer arterieller Erkrankung

• Mit Diabetes, Adipositas, metabolischem Syndrom, Insulinresistenz oder Hypertriglyzeridämie

• Mit einer Familienanamnese, die auf eine hereditäre Dyslipidämie oder eine vorzeitige koronare Erkrankung hinweist

Ein normaler oder nur mäßig erhöhter LDL-C-Wert schließt ein erhebliches atherogenes Risiko bei erhöhten triglyceridreichen Lipoproteinen, Remnants oder ApoB-haltigen Partikeln nicht aus.

Abklärung und körperliche Untersuchung

Die Abklärung beginnt mit der Beurteilung des gesamten kardiovaskulären Risikokontexts. Wichtige klinische Merkmale sind:

• Bekannte ASCVD

• Diabetes mellitus

• Chronische Nierenerkrankung

• Familiäre Hypercholesterinämie oder eine andere genetische Lipidstörung

• Hypertonie und andere kardiovaskuläre Risikofaktoren

• Adipositas, insbesondere abdominale Adipositas

• Metabolisches Syndrom oder Insulinresistenz

• Hypertriglyzeridämie

• Vorzeitige koronare Erkrankung beim Patienten oder in der Familie

• Risikomodifikatoren, gegebenenfalls einschließlich der arteriellen Plaquebelastung

Für asymptomatische Erwachsene im Alter von 40–89 Jahren ohne manifeste ASCVD, Diabetes, chronische Nierenerkrankung, familiäre Hypercholesterinämie oder genetische bzw. seltene Lipid- und Blutdruckerkrankungen empfehlen europäische Leitlinien die Schätzung des 10-Jahres-Risikos mithilfe der regionsspezifischen Algorithmen SCORE2 oder SCORE2-OP.

Die Befunde der körperlichen Untersuchung sind für eine ApoB-Erhöhung oder ein erhöhtes Non-HDL-C nicht spezifisch. Das Ausgangsmaterial beschreibt kein eigenständiges Untersuchungsprotokoll und keine charakteristischen körperlichen Zeichen für diese Auffälligkeiten.

Diagnostik

Standardlipidprofil

Die Standardlipiddiagnostik sollte umfassen:

• Gesamtcholesterin

• LDL-C

• HDL-C

• Triglyzeride

Für das allgemeine kardiovaskuläre Risikoscreening kann die Lipidabnahme nüchtern oder nicht nüchtern erfolgen. Nicht nüchterne Messungen besitzen einen ähnlichen prognostischen Wert wie nüchterne Messungen und sind für die Routinebeurteilung geeignet. Bei Patienten mit Diabetes, metabolischem Syndrom oder Hypertriglyzeridämie ist bei der Interpretation des berechneten LDL-C besondere Vorsicht erforderlich.

Berechnung des LDL-C

Wenn angemessen, kann LDL-C mithilfe der Friedewald-Formel geschätzt werden:

LDL-C = Gesamtcholesterin − (Triglyzeride/5) − HDL-C

Dieses Verfahren ist hinreichend genau, wenn die Probe nüchtern abgenommen wurde und die Triglyzeride etwa 200 mg/dL nicht überschreiten. Konventionsgemäß sollte die Formel bei Triglyzeriden über 400 mg/dL nicht angewendet werden. Eine direkte LDL-C-Messung ist mithilfe verschiedener Labormethoden möglich.

Messung des Non-HDL-C

Non-HDL-C lässt sich problemlos aus dem Standardlipidprofil ableiten:

Non-HDL-C = Gesamtcholesterin − HDL-C

Die Triglyzeride müssen dabei nicht unter 400 mg/dL liegen; auch im nicht nüchternen Zustand bleibt die Messgröße valide. Dadurch ist Non-HDL-C besonders nützlich bei erhöhten Triglyzeriden oder wenn die Berechnung des LDL-C unzuverlässig sein kann.

Messung des ApoB

ApoB kann direkt im Plasma gemessen werden. Es kann eingesetzt werden:

• Als zusätzlicher Risikomarker

• Als sekundäres Therapieziel, nachdem die LDL-C-Ziele erreicht wurden

• Als alternative primäre Lipidmessgröße, sofern verfügbar

• Bei Patienten mit hohen Triglyzeriden, Diabetes, Adipositas, metabolischem Syndrom oder sehr niedrigem LDL-C

Das Material enthält keine spezifische Methode zur Laborbestimmung, keinen Referenzbereich und kein universell gültiges ApoB-Therapieziel.

Lp(a)

Lp(a) ist ein unabhängiger, stark hereditärer ASCVD-Risikofaktor. Es kann zur Risikostratifizierung beitragen, insbesondere bei Personen mit:

• Sehr hohem LDL-C

• Vorzeitiger koronarer Herzkrankheit

• Starker Familienanamnese für eine koronare Erkrankung

Das Ausgangsmaterial empfiehlt, Lp(a) mindestens einmal im Leben zu messen, insbesondere unter diesen Bedingungen. Ein spezifisches Lp(a)-Therapieziel wird nicht angegeben.

Biomarker und Laborbefunde

Interpretation der wichtigsten Lipidmessgrößen

Kardiometabolische Dyslipidämie

Diabetes und Insulinresistenz führen häufig zu einem atherogenen Lipidmuster, das gekennzeichnet ist durch:

• Zunahme ApoB-haltiger Partikel

• Zunahme triglyceridreicher Lipoproteine und Remnants

• Erniedrigtes HDL-C

• Zunahme kleiner, dichter LDL-Partikel

Unter diesen Umständen können die ApoB-Messung oder die Berechnung des Non-HDL-C das Risiko genauer schätzen als LDL-C allein. Ein schlecht eingestellter Diabetes, Adipositas oder eine mittelgradige bis schwere Hyperglykämie können mit einer schweren Hypertriglyzeridämie, Chylomikronämie und erhöhtem VLDL-C einhergehen.

HDL-C

Obwohl HDL-C in Beobachtungsstudien invers mit dem kardiovaskulären Risiko assoziiert ist, konnte eine pharmakologische Erhöhung des HDL-C keinen klinischen Nutzen zeigen. Sehr hohe HDL-C-Konzentrationen können paradoxerweise mit einem erhöhten Risiko assoziiert sein. HDL-C bleibt für die Risikoschätzung nützlich, sollte jedoch auf Grundlage der vorliegenden Informationen nicht als Therapieziel behandelt werden.

Weitere Laboruntersuchungen

Bei Patienten mit manifester oder vermuteter koronarer Herzkrankheit sollte die Abklärung umfassen:

• Gesamtcholesterin

• LDL-C

• HDL-C

• Triglyzeride

• Serumkreatinin oder Cystatin C mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate

• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c)

Vor Beginn einer Statintherapie sollten folgende Ausgangsuntersuchungen erfolgen:

• Nüchternes oder nicht nüchternes Lipidprofil

• Alanin-Aminotransferase

• Kreatinkinase

Bei mit Statinen behandelten Personen mit Risikofaktoren für Diabetes sollte die Glukose überwacht werden.

Ein routinemäßiges Screening auf Homocystein wird nicht empfohlen, da Interventionen zur Homocysteinsenkung keinen klinischen Nutzen gezeigt haben.

Behandlung und Management

Allgemeine Prinzipien

Das primäre Ziel besteht in der Reduktion der atherogenen Lipoproteinbelastung, wobei LDL-C das wichtigste Therapieziel ist. Die Therapieintensität sollte sich am Gesamtrisiko und am erforderlichen Ausmaß der LDL-C-Senkung orientieren.

Größere absolute LDL-C-Senkungen führen zu einer stärkeren Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Daher benötigen Personen mit höherem Risiko eine intensivere Therapie, um ein niedrigeres Residualrisiko zu erreichen.

Die wesentliche Vorgehensweise umfasst:

• Einschätzung des Gesamtrisikos.

• Identifizierung einer manifesten ASCVD, eines Diabetes, einer chronischen Nierenerkrankung, einer familiären Hypercholesterinämie oder anderer Hochrisikobedingungen.

• Bestimmung des Standardlipidprofils und je nach klinischem Kontext Erwägung von Non-HDL-C, ApoB und Lp(a).

• Berücksichtigung von Lebensstilfaktoren und sekundären Ursachen.

• Einleitung einer Statintherapie, sofern indiziert.

• Hinzufügen einer Kombinationstherapie, wenn die LDL-C-Ziele nicht erreicht werden.

• Erneute Beurteilung von LDL-C und, falls relevant, Non-HDL-C oder ApoB.

Lebensstilintervention

Die Veränderung des Lebensstils bildet die Grundlage der ASCVD-Prävention. Sie kann das LDL-C um etwa 10%–20% senken. Das Management sollte Ernährungs- und Bewegungsmaßnahmen umfassen, die auf eine gesunde Ernährung und ein ideales Körpergewicht abzielen.

Bei Hypertriglyzeridämie sollten Lebensstilmaßnahmen sowie die Identifizierung und Behandlung sekundärer Ursachen einer pharmakologischen Therapie vorausgehen. Ernährungsformen, bei denen Linolsäure und pflanzliche Öle anstelle tierischer Fette verwendet werden, sind mit einer Senkung des LDL-C und triglyceridreicher Lipoproteine sowie mit kardiometabolischen Vorteilen verbunden.

Statine

Statine sind die pharmakologische Therapie der ersten Wahl zur LDL-C-Senkung. Eine hoch dosierte Statintherapie kann das LDL-C um bis zu 50% senken. Der kardiovaskuläre Nutzen hängt vom Ausmaß der LDL-C-Senkung ab und ist nicht ausschließlich auf die Statintherapie beschränkt.

Bleibt das LDL-C über dem empfohlenen Zielwert, kann eine Kombinationstherapie erforderlich sein.

Kombinationstherapie zur Lipidsenkung

Therapien, die die LDL-C-Clearance steigern, können mit Statinen kombiniert werden. Das Material nennt folgende Optionen:

• Ezetimib

• Bempedoinsäure

• Monoklonale PCSK9-Antikörper

• Inclisiran

Diese Therapien werden entsprechend dem erforderlichen Ausmaß der LDL-C-Senkung, dem Vorhandensein funktionsfähiger LDL-Rezeptoren, den Patientenmerkmalen und den Präferenzen des Patienten eingesetzt.

Medikamente, die die LDL-Produktion reduzieren, wie Lomitapid und Evinacumab, sind Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie vorbehalten. Obicetrapib wird als weiterer sich entwickelnder Therapieansatz genannt.

Management der residualen atherogenen Belastung

Nach Erreichen der LDL-C-Ziele können Non-HDL-C oder ApoB als sekundäre Therapieziele verwendet werden, insbesondere bei:

• Erhöhten Triglyzeriden

• Adipositas

• Metabolischem Syndrom

• Diabetes

• Sehr niedrigem LDL-C

Dieser Ansatz berücksichtigt das Residualrisiko durch triglyceridreiche Lipoproteine und andere ApoB-haltige Partikel, die durch LDL-C möglicherweise nicht ausreichend erfasst werden.

Hypertriglyzeridämie

Die initiale Strategie besteht aus:

• Lebensstilintervention

• Identifizierung und Korrektur sekundärer Ursachen

• Statintherapie zur Senkung des ASCVD-Risikos und Erreichung des LDL-C-Ziels

Nach Erreichen des LDL-C-Ziels kann bei Hochrisikopatienten hoch dosiertes Icosapent-Ethyl erwogen werden. Fibrate senken die Triglyzeride, die Evidenz für einen makrovaskulären kardiovaskulären Schutz bei mit Statinen behandelten Patienten ist jedoch unklar. Sie können Vorteile bei mikrovaskulären Erkrankungen bieten.

Lp(a)-bezogenes Risiko

PCSK9-Inhibitoren senken Lp(a) um etwa 20%–25%, was zu ihrem gesamten therapeutischen Nutzen beitragen kann. Durch Apherese lässt sich eine deutlich stärkere Lp(a)-Senkung erzielen, zielgerichtete Therapien befinden sich jedoch noch in der Entwicklung. Niacin sollte nicht gezielt zur Senkung von Lp(a) eingesetzt werden, da randomisierte Studien keinen klinischen Nutzen gezeigt haben.

Leitlinienempfehlungen

Risikobeurteilung

Europäische Präventionsleitlinien empfehlen:

• SCORE2 oder SCORE2-OP für asymptomatische Erwachsene im Alter von 40–89 Jahren ohne ASCVD, Diabetes, chronische Nierenerkrankung, familiäre Hypercholesterinämie oder genetische bzw. seltene Lipid- oder Blutdruckerkrankungen.

• Vorrangige Behandlung aller modifizierbaren Risikofaktoren bei Personen mit ASCVD, Diabetes, mittelgradiger bis schwerer Nierenerkrankung, genetischen oder seltenen Lipidstörungen oder hohem bzw. sehr hohem berechnetem Risiko.

• Berücksichtigung des Lebenszeitrisikos, von Gebrechlichkeit, Polypharmazie und Patientenpräferenzen bei der Therapieplanung.

Lipidanalysen

Zu den im Ausgangsmaterial zusammengefassten Leitlinienempfehlungen gehören:

• LDL-C als primäre Lipidmessgröße für Screening, Diagnose und Management.

• Triglyzeride als Bestandteil der routinemäßigen Lipidanalyse.

• Non-HDL-C zur Risikobeurteilung, insbesondere bei hohen Triglyzeriden, Diabetes, Adipositas oder sehr niedrigem LDL-C.

• ApoB zur Risikobeurteilung in denselben klinischen Situationen.

• ApoB als Alternative zu LDL-C für Screening, Diagnose und Management, sofern verfügbar; bei Patienten mit hohen Triglyzeriden, Diabetes, Adipositas oder sehr niedrigem LDL-C kann ApoB gegenüber Non-HDL-C bevorzugt werden.

• Non-HDL-C als sinnvolle alternative Zielgröße für alle Patienten, insbesondere bei Hypertriglyzeridämie oder Diabetes.

• LDL-C als primäres Therapieziel, mit Non-HDL-C und ApoB als sekundären Zielen, wenn eine residuale atherogene Belastung relevant ist.

Die Leitlinien der American Heart Association und des American College of Cardiology führen ApoB ≥130 mg/dL und Non-HDL-C ≥190 mg/dL als risikoverstärkende Faktoren auf, die bei Personen mit grenzwertigem oder intermediärem Risiko in der Primärprävention die Entscheidung über die Einleitung oder Intensivierung einer Statintherapie beeinflussen können. Eine ApoB-Bestimmung wird insbesondere bei Triglyzeriden ≥200 mg/dL empfohlen.

Kanadische Leitlinien empfehlen die Verlaufskontrolle von ApoB oder Non-HDL-C insbesondere bei Triglyzeriden ≥1.5 mmol/L.

LDL-C-Ziele

Die zusammengefassten europäischen Empfehlungen nennen folgende Ziele:

Diese Zielwerte gelten in den in der Leitlinienzusammenfassung beschriebenen klinischen Situationen, einschließlich Diabetes mit hohem oder sehr hohem Risiko sowie ausgewählter scheinbar gesunder Personen, die anhand von SCORE2 oder SCORE2-OP eingestuft wurden.

Therapiekontrolle

Vor Beginn einer Statintherapie sollte zusammen mit Alanin-Aminotransferase und Kreatinkinase ein nüchternes oder nicht nüchternes Lipidprofil bestimmt werden.

Die Lipidantwort sollte innerhalb von 1–3 Monaten nach Beginn der Therapie durch ein erneutes nüchternes oder nicht nüchternes Lipidprofil kontrolliert werden. Diese Untersuchung beurteilt:

• Adhärenz

• Therapieansprechen

• Prozentuale LDL-C-Senkung

• Erreichen des relevanten LDL-C-Ziels

• Notwendigkeit einer Therapieintensivierung

Bei Patienten mit kardiometabolischen Risikofaktoren sollte die Kontrolle auch Non-HDL-C oder ApoB berücksichtigen. Bei mit Statinen behandelten Personen mit Risikofaktoren für Diabetes ist eine Glukosekontrolle angezeigt.

Die Langzeittherapie sollte weiterhin mit Ernährungs- und Bewegungsmaßnahmen zur Erreichung einer gesunden Ernährung und eines idealen Körpergewichts verbunden werden.

Prognose und Verlaufskontrolle

Ein erhöhtes ApoB und Non-HDL-C weisen auf eine größere Belastung durch atherogene Partikel hin und sind mit einem erhöhten ASCVD-Risiko assoziiert. Der Zusammenhang zwischen Non-HDL-C und dem kardiovaskulären Risiko ist mindestens ebenso stark wie derjenige von LDL-C, während ApoB bei Diskordanz zwischen Partikelzahl und Cholesteringehalt eine bessere Risikodiskriminierung ermöglichen kann.

Die prognostische Bedeutung ist insbesondere bei Patienten mit folgenden Merkmalen relevant:

• Diabetes

• Adipositas

• Metabolisches Syndrom

• Insulinresistenz

• Hypertriglyzeridämie

• Sehr niedriges LDL-C

• Erhöhte triglyceridreiche Lipoproteine oder Remnants

Eine LDL-C-Senkung reduziert tödliche und nicht tödliche Myokardinfarkte, ischämische Schlaganfälle und ischämische Ereignisse in peripheren arteriellen Stromgebieten. Der absolute Nutzen hängt sowohl vom kardiovaskulären Ausgangsrisiko als auch von der absoluten LDL-C-Senkung ab. Daher führt dieselbe Lipidsenkung bei Patienten mit höherem Ausgangsrisiko zu einem größeren absoluten Nutzen.

Die Verlaufskontrolle sollte eine regelmäßige Neubewertung der Lipidparameter und des kardiovaskulären Risikos umfassen, mit besonderem Augenmerk auf LDL-C als primärem Ziel sowie auf Non-HDL-C oder ApoB, wenn eine residuale atherogene Belastung wahrscheinlich ist. Risikoberechnungsinstrumente beruhen auf populationsbezogenen Daten und können das individuelle Risiko über- oder unterschätzen; klinische Risikomodifikatoren und Patientenmerkmale sollten daher in Therapieentscheidungen einbezogen werden.