Lipoprotein(a): Messung und klinische Bedeutung

Definition und Struktur

Lipoprotein(a), abgekürzt Lp(a), ist ein zirkulierendes, LDL-ähnliches Lipoproteinpartikel. Es enthält ein Molekül Apolipoprotein B, das kovalent an Apolipoprotein(a) gebunden ist. Die Länge von Apolipoprotein(a) variiert aufgrund genetisch bedingter Unterschiede in der Anzahl der Kringle-IV-Typ-2-Wiederholungen.

Die Lp(a)-Konzentration ist überwiegend genetisch determiniert; die Heritabilität wird auf etwa 85 % bis über 90 % geschätzt. Die Werte variieren zwischen ethnischen Gruppen und bleiben im Allgemeinen lebenslang relativ stabil. Bei etwa einem von fünf Menschen ist Lp(a) erhöht.

Pathophysiologie

Lp(a) ist mit mehreren miteinander verbundenen pathologischen Prozessen assoziiert:

• beschleunigte Atherogenese;

• vaskuläre Inflammation;

• Progression der kalzifizierenden Aortenklappenstenose;

• Verstärkung eines prothrombotischen Zustands.

Die atherogenen und inflammatorischen Effekte können teilweise durch oxidierte Phospholipide vermittelt werden, die auf dem Partikel transportiert werden. Genetische Studien und Mendel-Randomisierungsstudien stützen einen kausalen Zusammenhang zwischen mit Lp(a) assoziierten genetischen Varianten und der koronaren Herzkrankheit. Die Assoziationen wurden auch auf die periphere arterielle Verschlusskrankheit, den ischämischen Schlaganfall, das Bauchaortenaneurysma und die kalzifizierende Aortenklappenstenose ausgeweitet.

In prospektiven epidemiologischen Studien ist Lp(a) nicht mit venösen Thromboembolien assoziiert. Die biologischen Effekte von Lp(a) scheinen sich von denen des LDL zu unterscheiden, und ein erhöhtes Lp(a) kann pro Partikel oder Cholesterineinheit ein höheres Risiko als LDL-Cholesterin vermitteln.

Klinische Bedeutung

Ein hohes Lp(a) ist unabhängig mit erstmaligen und rezidivierenden atherosklerotischen kardiovaskulären Ereignissen assoziiert. Die stärksten beobachteten Zusammenhänge bestehen mit Myokardinfarkt und Aortenklappenstenose; schwächer ausgeprägt sind die Assoziationen mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Herzinsuffizienz, am schwächsten mit ischämischem Schlaganfall sowie kardiovaskulärer oder Gesamtmortalität.

Das Risiko steigt schrittweise von etwa 30 mg/dL (62 nmol/L) bis 50 mg/dL (105 nmol/L) an, wird oberhalb von 50 mg/dL (105 nmol/L) klinisch relevant und nimmt bei höheren Konzentrationen weiter zu. Eine Konzentration über 50 mg/dL (≥105 nmol/L) kann daher als kardiovaskulärer Risikomodifikator betrachtet werden, insbesondere wenn das Ausgangsrisiko moderat ist oder nahe an einer Behandlungsschwelle liegt.

Die Nichtberücksichtigung eines hohen Lp(a)-Werts kann zu einer erheblichen Unterschätzung des kardiovaskulären Risikos führen. Umgekehrt ermöglicht die Lp(a)-Messung über die derzeit empfohlenen globalen Risikoscores hinaus nur eine begrenzte zusätzliche Risikoreklassifizierung; ihre Interpretation sollte daher in das Gesamtrisikoprofil integriert bleiben.

Messung

Wer sollte getestet werden?

Aktuelle Empfehlungen sprechen dafür, Lp(a) im Erwachsenenalter mindestens einmal im Leben zu messen. Eine Testung ist insbesondere relevant bei:

• Personen mit vorzeitiger atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung;

• Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie oder sehr hohem LDL-Cholesterin;

• Personen mit positiver Familienanamnese für vorzeitige kardiovaskuläre Erkrankungen;

• Personen mit positiver Familienanamnese für ein hohes Lp(a);

• Personen mit kardiovaskulärer Erkrankung, die nicht durch wesentliche konventionelle Risikofaktoren erklärt wird;

• Patienten mit moderatem Risiko oder bei einem Risiko nahe einer Behandlungsschwelle, wenn eine weitere Risikostratifizierung die Behandlung beeinflussen kann.

Eine einmalige Messung ist im Allgemeinen ausreichend, da Lp(a) genetisch determiniert ist und im Verlauf des Lebens nicht wesentlich schwankt. Eine Wiederholungsmessung kann nach der Menopause sinnvoll sein, wenn der prämenopausale Wert grenzwertig war, da die Werte in dieser Phase ansteigen können.

Eine Kaskadentestung von Eltern, Geschwistern und Kindern kann Verwandte mit hohem Lp(a) und erhöhtem Risiko für vorzeitige kardiovaskuläre Erkrankungen identifizieren.

Einheiten und Aspekte der Testmethodik

Lp(a) kann in Masseneinheiten als mg/dL oder in molaren Einheiten als nmol/L angegeben werden. Die molare Angabe wird bevorzugt. Eine direkte Umrechnung zwischen mg/dL und nmol/L ist unzuverlässig, da die Partikelmasse mit der Struktur von Apolipoprotein(a) und der Anzahl der Kringle-IV-Wiederholungen variiert.

Die Assays weisen eine erhebliche Variabilität auf, teilweise weil die Größe der Apolipoprotein(a)-Isoform zu einer Unter- oder Überschätzung führen kann. Die Ergebnisse sollten daher unter Berücksichtigung des verwendeten Assays und der Berichtseinheiten interpretiert werden.

Labordiagnostik bei kardiovaskulären Patienten

Bei Patienten mit gesicherter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit sollte die Diagnostik Folgendes umfassen:

• Gesamtcholesterin;

• LDL-Cholesterin;

• HDL-Cholesterin;

• Triglyzeride;

• Serumkreatinin oder Cystatin C mit Schätzung der glomerulären Filtrationsrate;

• glykiertes Hämoglobin.

Ein Nüchternlipidprofil ist erforderlich, wenn eine schwere Dyslipidämie oder Hypertriglyzeridämie charakterisiert oder im Verlauf kontrolliert werden soll, in allen anderen Situationen jedoch nicht zwingend notwendig.

Apolipoprotein B kann zusätzliche prognostische Informationen liefern, nachdem das LDL-Cholesterin sein Therapieziel erreicht hat, obwohl für eine routinemäßige Messung kein Konsens besteht. Das Non-HDL-Cholesterin kann insbesondere bei Triglyzeridwerten über 200 mg/dL einen großen Teil der klinisch relevanten Informationen über andere atherogene Partikel erfassen.

Risikointerpretation und klinische Beurteilung

Lp(a) sollte als risikoerhöhender oder risikomodifizierender Faktor und nicht als isolierte diagnostische Entität betrachtet werden. Die klinische Bedeutung einer gemessenen Konzentration hängt ab von:

• der absoluten Lp(a)-Konzentration;

• Alter und Geschlecht;

• konventionellen kardiovaskulären Risikofaktoren;

• der persönlichen Anamnese atherosklerotischer Erkrankungen;

• der Familienanamnese;

• LDL-Cholesterin und anderen Messgrößen atherogener Lipide;

• dem Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung, eines Diabetes mellitus oder anderer mit vaskulärem Risiko assoziierter Erkrankungen.

Ein hoher Lp(a)-Wert ist besonders relevant bei jüngeren Patienten mit vorzeitiger Erkrankung und fehlender eindeutiger Erklärung durch konventionelle Risikofaktoren. Er kann außerdem eine intensivere Prävention unterstützen, wenn die Entscheidung über den Beginn oder die Intensivierung einer lipidsenkenden Therapie ansonsten unklar ist.

Behandlung und Management

Allgemeine Grundsätze

Bisher liegen keine abgeschlossenen klinischen Endpunktstudien vor, die belegt haben, dass eine pharmakologische Senkung von Lp(a) atherosklerotische kardiovaskuläre Ereignisse reduziert oder die Progression einer Aortenklappenstenose verlangsamt. Auch das Ausmaß der erforderlichen Lp(a)-Senkung, um einen klinischen Nutzen zu erzielen, ist unbekannt.

Da keine spezifische etablierte Therapie verfügbar ist, sollte sich die Behandlung auf eine konsequente Kontrolle modifizierbarer kardiovaskulärer Risikofaktoren konzentrieren. Eine intensivere Senkung des LDL-Cholesterins ist unter Berücksichtigung sowohl des absoluten kardiovaskulären Risikos als auch der Lp(a)-Konzentration sinnvoll.

Patienten mit ausreichend hohem Gesamtrisiko sollten zur Einleitung oder Fortführung einer hochintensiven Statintherapie angehalten werden. Entscheidungen sollten nicht auf einem isolierten Versuch beruhen, die Lp(a)-Konzentration zu verändern, sondern auf dem gesamten kardiovaskulären Risikoprofil.

Lipidsenkende Therapien

RNA-basierte Therapien hemmen die hepatische Produktion von Apolipoprotein(a). Ihr Potenzial ist erheblich, doch die Beurteilung unerwünschter Wirkungen bleibt essenziell. Niedrigere Lp(a)-Werte wurden in genetischen Analysen mit einem geringfügig erhöhten Diabetesrisiko in Verbindung gebracht, was die Notwendigkeit einer sorgfältigen Bewertung des klinischen Nettoeffekts unterstreicht.

Management des LDL-Cholesterins

Bis spezifische, auf Lp(a) gerichtete Behandlungen mit nachgewiesenem Nutzen hinsichtlich klinischer Endpunkte verfügbar sind, ist eine intensivierte Senkung des LDL-Cholesterins bei entsprechender Indikation aufgrund des Gesamtrisikos die wichtigste pharmakologische Maßnahme bei erhöhtem Lp(a). Evidenzbasierte Optionen zusätzlich zu Statinen umfassen:

• Ezetimib;

• PCSK9-Inhibitoren;

• Bempedoinsäure.

Auch Inclisiran wird als ergänzende LDL-senkende Therapie bei Patienten mit verbleibendem Lipidrisiko genannt. Die Wahl der Behandlung sollte sich am kardiovaskulären Risiko, den Lipidkonzentrationen, den Behandlungsschwellen und dem weiteren klinischen Kontext orientieren und nicht allein am Lp(a).

Leitlinienempfehlungen

Die wesentlichen Empfehlungen lauten:

• Lp(a) einmal im Erwachsenenalter messen, vorzugsweise mit einem Assay, der nmol/L angibt.

• Der Testung sollte besondere Priorität eingeräumt werden bei vorzeitiger atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung, familiärer Hypercholesterinämie, ausgeprägter Familienanamnese, ungeklärter kardiovaskulärer Erkrankung und bei Personen nahe einer Behandlungsschwelle.

• Lp(a) über 50 mg/dL (≥105 nmol/L) als kardiovaskulären Risikomodifikator betrachten.

• Bei Feststellung einer hohen Lp(a)-Konzentration eine Kaskadentestung zur Identifikation betroffener Verwandter ersten Grades einsetzen.

• Niacin nicht gezielt zur Senkung von Lp(a) einsetzen, da ein klinischer Nutzen nicht nachgewiesen wurde.

• Bei Patienten mit ausreichend hohem Gesamtrisiko trotz hoher Lp(a)-Konzentration die Adhärenz zu einer hochintensiven Statintherapie stärken.

• In Ermangelung einer nachgewiesenen Lp(a)-spezifischen Therapie mit Nutzen hinsichtlich klinischer Endpunkte die Behandlung des LDL-Cholesterins und anderer modifizierbarer Risikofaktoren intensivieren.

• Berücksichtigen, dass gezielte Antisense-Oligonukleotid- und Small-Interfering-RNA-Therapien bis zum Vorliegen kardiovaskulärer Endpunktstudien weiterhin Prüftherapien sind.

Biomarker und weiterführende Labordiagnostik

Lp(a) ist ein Biomarker, der möglicherweise eine pathogene Lipidfraktion widerspiegelt und nicht lediglich ein Risiko markiert. Sein zusätzlicher Beitrag zur Risikovorhersage über konventionelle Risikofaktoren und etablierte Risikoscores hinaus ist jedoch begrenzt.

Andere Biomarker haben bisher keine etablierte routinemäßige Rolle bei der Lp(a)-basierten Risikobeurteilung. Das C-reaktive Protein besitzt über traditionelle Risikofaktoren hinaus nur einen begrenzten zusätzlichen prädiktiven Wert, obwohl das hochsensitive C-reaktive Protein bei Patienten unter moderner lipidsenkender Therapie ein verbleibendes inflammatorisches Risiko anzeigen kann. Natriuretische Peptide und hochsensitives kardiales Troponin können auf eine frühe kardiale Schädigung hinweisen; bevor kardiale Biomarker routinemäßig in die Risikobeurteilung bei Verdacht auf ein chronisches Koronarsyndrom integriert werden können, sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich.

Ein generelles Screening auf Homocystein wird nicht empfohlen: Der Zusammenhang zwischen erhöhtem Homocystein und Atherogenese ist schwach, und Studien zu homocysteinsenkenden Interventionen haben keinen klinischen Nutzen gezeigt.

Prognose und Verlaufskontrolle

Eine hohe Lp(a)-Konzentration ist mit einem erhöhten Lebenszeitrisiko für Myokardinfarkt, Schlaganfall, Rezidive atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen und kalzifizierende Aortenklappenstenose assoziiert. Das Risiko steigt über das gesamte Konzentrationsspektrum hinweg an und tritt nicht erst bei einem einzelnen Schwellenwert auf.

Da Lp(a) im Zeitverlauf relativ stabil ist, sind wiederholte Messungen nicht routinemäßig erforderlich. Die Verlaufskontrolle sollte sich stattdessen konzentrieren auf:

• die erneute Beurteilung des globalen kardiovaskulären Risikos;

• die Kontrolle und Behandlung des LDL-Cholesterins und anderer atherogener Lipide;

• die Überwachung der Nierenfunktion und des Glukosestoffwechsels, soweit klinisch angezeigt;

• die Verstärkung eines Lebensstils und einer medikamentösen Behandlung zur Kontrolle der Risikofaktoren;

• eine familienbasierte Testung, wenn ein deutlich erhöhter Wert oder eine relevante Familienanamnese vorliegt.

Der langfristige prognostische Nutzen einer Lp(a)-Senkung ist weiterhin ungeklärt. Laufende randomisierte Studien zu Antisense-Oligonukleotiden, Small-Interfering-RNA-Therapien und anderen gegen Lp(a) gerichteten Therapien werden klären, ob eine biochemische Senkung zu weniger kardiovaskulären Ereignissen oder einer geringeren Progression der Aortenklappenstenose führt.