In-Stent-Restenose: Mechanismen und Behandlung

Definition und klinische Bedeutung

Die In-Stent-Restenose (ISR) ist eine erneute Einengung innerhalb eines zuvor implantierten Koronarstents. Sie stellt eine Form der arteriellen hyperplastischen Erkrankung dar, die nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) entsteht. In der klinischen Praxis ist die ISR trotz ihrer deutlich geringeren Inzidenz bei medikamentenfreisetzenden Stents (DES) im Vergleich zu unbeschichteten Metallstents (BMS) weiterhin die häufigste Ursache eines PCI-Versagens.

Eine klinische ISR wird im Allgemeinen durch rezidivierende Symptome oder ischämische Ereignisse definiert, die auf eine erneute Einengung innerhalb des gestenteten Segments oder an dessen Rändern zurückzuführen sind. Die angiografische Restenose wurde traditionell als eine bei der Verlaufskontrolle festgestellte Durchmesserstenose von über 50 % beschrieben, während sich die klinische Restenose auf eine durch eine Erkrankung im behandelten Segment verursachte rezidivierende Angina bezieht. Das klinische Spektrum reicht von einer asymptomatischen angiografischen Erkrankung über das chronische Koronarsyndrom (CCS), das akute Koronarsyndrom (ACS) und den Myokardinfarkt bis zur erneuten Revaskularisation der Zielläsion.

Die Restenose nach einer Ballonangioplastie unterscheidet sich mechanistisch von der ISR. Eine Ballonangioplastie kann zu negativem Remodeling und einer reparativen Konstriktion der Arterie führen. Ein Stent bildet ein rigides Gerüst, das den elastischen Rückstellkräften und der Konstriktion der Adventitia entgegenwirkt; folglich wird die In-Stent-Erkrankung überwiegend durch eine Gewebezunahme innerhalb des gestenteten Segments und nicht durch negatives Remodeling verursacht.

Pathophysiologie

Neointimale Hyperplasie

Der wichtigste Mechanismus der ISR ist die Neointimahyperplasie infolge einer Verletzung der Gefäßwand. PCI und Stentimplantation verursachen eine lokale Gefäßverletzung und leiten eine anhaltende entzündliche und reparative Reaktion ein. Die Proliferation und Akkumulation von Gewebe innerhalb des Stents führen zu einer fortschreitenden Lumeneinengung.

Das Stentgerüst verhindert die externe Konstriktion, die für die Restenose nach einer Ballonangioplastie charakteristisch ist. Die biologische Reaktion erfolgt daher primär durch eine Intimaverdickung. DES setzen antiproliferative und antiinflammatorische Substanzen von der Stentoberfläche frei und haben diesen Prozess im Vergleich zu BMS deutlich reduziert.

Neoatherosklerose

Die Neoatherosklerose ist ein späterer pathologischer Prozess, bei dem sich lipidbeladene Schaumzellen innerhalb der Neointima ansammeln. Sie kann von der Bildung eines nekrotischen Kerns und Verkalkungen begleitet sein. Eine Neoatherosklerose kann sowohl zur ISR als auch zur Stentthrombose beitragen.

Die optische Kohärenztomografie (OCT) ist derzeit das am besten geeignete bildgebende Verfahren zum Nachweis einer Neoatherosklerose, obwohl ihre Auflösung die Identifizierung von Schaumzellen nicht zuverlässig ermöglicht. Das Auftreten einer Neoatherosklerose trägt dazu bei zu erklären, weshalb ISR und andere stentbezogene Ereignisse noch lange nach dem ursprünglichen Eingriff auftreten können.

Mechanische Mechanismen

Mechanische Auffälligkeiten können eine ISR auslösen oder aufrechterhalten. Zu den wichtigen Mechanismen zählen:

• Unterexpansion des Stents

• Fehlapposition des Stents

• Stentfraktur oder -kollaps

• Verbleibende Randdissektion

• Unvollständige Läsionsvorbereitung

• Persistierende Stenose innerhalb des behandelten Segments

Mechanische Faktoren sind von besonderer Bedeutung, da eine dauerhafte Behandlung die Korrektur des zugrunde liegenden Problems erfordert. Zur Bestimmung des Mechanismus wird eine intrakoronare Bildgebung empfohlen, anstatt sich ausschließlich auf die Angiografie zu stützen.

Mit Restenose assoziierte Faktoren

Das Restenoserisiko nach Implantation eines Metallstents ist erhöht bei:

• Kleinem Referenzgefäßdurchmesser

• Kleinem postinterventionellem Lumendurchmesser

• Hohem Ausmaß der Reststenose

• Großer Läsionslänge

• Diabetes mellitus

• Unbehandelter Randdissektion

DES haben die Restenoserate im Vergleich zu BMS reduziert, und DES der neueren Generation haben die Behandlungsergebnisse weiter verbessert. Dennoch ist eine klinisch relevante ISR auch nach Implantation eines DES möglich.

Klinische Präsentation und Symptome

Das klinische Spektrum der ISR ist breit:

• Viele Patienten bleiben asymptomatisch.

• Die häufigste symptomatische Manifestation ist ein CCS, in der Regel mit rezidivierender Angina.

• Etwa ein Fünftel der klinisch diagnostizierten ISR-Manifestationen sind ACS.

• Eine ISR kann gelegentlich mit einem Myokardinfarkt einhergehen.

• Die Manifestation kann auch in einem ischämischen Ereignis bestehen, das eine erneute Revaskularisation der Zielläsion erfordert.

Im Vergleich zur Stentthrombose manifestiert sich die ISR häufiger als stabile oder chronisch rezidivierende Ischämie. Eine Stentthrombose hingegen tritt in der Regel als ACS auf und erfordert eine dringliche Behandlung.

Der Zeitpunkt des Auftretens der Symptome kann die klinische Interpretation unterstützen. Eine klinische Restenose nach PCI entwickelt sich im Allgemeinen innerhalb der ersten 6–9 Monate, obwohl eine ISR und eine neoatherosklerotische Erkrankung auch später auftreten können. Andere Spätkomplikationen nach PCI können durch die Progression oder Ruptur einer atherosklerotischen Plaque fern vom behandelten Segment verursacht werden und sollten nicht automatisch einer ISR zugeschrieben werden.

Abklärung und körperliche Untersuchung

Die Abklärung beginnt mit der Präzisierung des vorliegenden Syndroms und dem Vergleich mit den Symptomen des Patienten vor der PCI. Eine rezidivierende Belastungsangina spricht für eine klinisch relevante Restenose, während eine ACS-Manifestation eine dringliche Abklärung auf Stentthrombose, ISR oder eine andere ursächliche Läsion erfordert.

Das Ausgangsmaterial enthält kein detailliertes Protokoll zur körperlichen Untersuchung bei ISR. Die körperlichen Befunde sollten daher im Kontext des klinischen Syndroms interpretiert werden, wobei bei Verdacht auf ein ACS insbesondere auf Hinweise auf eine akute Ischämie oder eine hämodynamische Beeinträchtigung zu achten ist.

Diagnostische Abklärung

Koronarangiografie

Die Koronarangiografie weist das Vorliegen, die Lokalisation und den scheinbaren Schweregrad der rezidivierenden Einengung nach. Sie kann Folgendes zeigen:

• Fokale ISR innerhalb des Stents

• Diffuse In-Stent-Einengung

• Erkrankung an den Stenträndern

• Begleitende komplexe Läsionen

• Andere mögliche ursächliche Läsionen

• Stentthrombose oder eine alternative Erklärung für ein ACS

Die Angiografie allein ermöglicht möglicherweise keine Identifizierung des zugrunde liegenden Mechanismus. Wo verfügbar, wird eine radiologische Stentverstärkung empfohlen, insbesondere bei Verdacht auf eine Beeinträchtigung der Stentintegrität oder eine Stentfraktur.

Intrakoronare Bildgebung

Die intrakoronare Bildgebung ist für ein mechanistisch ausgerichtetes Management von zentraler Bedeutung. Der intravaskuläre Ultraschall (IVUS) und die OCT können die Stentexpansion, die Apposition, die Integrität, Komplikationen an den Rändern sowie die Gewebeeigenschaften der Restenose beurteilen.

Leitlinienempfehlungen unterstützen den Einsatz des IVUS zum Nachweis stentbezogener mechanischer Probleme, die zu einer Restenose führen, und betrachten den IVUS als eine sinnvolle Methode zur Bestimmung des Mechanismus einer Stentrestenose. Der IVUS kann auch bei der Beurteilung des Mechanismus einer Stentthrombose erwogen werden. Bei ausgewählten Patienten sollte eine intrakoronare Bildgebung mittels IVUS oder OCT zur Optimierung der Stentimplantation erwogen werden.

Die OCT ist insbesondere zur Identifizierung einer Neoatherosklerose geeignet, obwohl ihre Auflösung nicht ausreicht, um Schaumzellen zuverlässig nachzuweisen.

Unterscheidung zwischen ISR und Stentthrombose

Patienten mit einer Stentthrombose präsentieren sich in der Regel mit einem ACS. Zur Diagnosesicherung und Behandlung ist eine dringliche invasive Koronarangiografie indiziert. Nach Wiederherstellung des koronaren Blutflusses sollte eine intrakoronare Bildgebung durchgeführt werden, um ein mechanisches Versagen zu identifizieren.

Die Unterscheidung ist klinisch bedeutsam, da eine Stentthrombose die dringliche Wiederherstellung des koronaren Blutflusses und eine Behandlung gemäß den ACS-Leitlinien erfordert, während die Behandlung der ISR auf das stenotische Segment und seinen Mechanismus ausgerichtet ist.

Biomarker und Laborbefunde

Das Ausgangsmaterial beschreibt kein spezifisches Biomarkerprofil für eine unkomplizierte ISR.

Wenn eine ISR mit einem Myokardinfarkt einhergeht, kann das Ereignis die Kriterien für einen PCI-assoziierten Myokardinfarkt Typ 4c erfüllen. Dieser ist definiert durch eine fokale oder diffuse Restenose oder eine komplexe Läsion im Infarktgebiet ohne eine andere angiografische Erklärung, etwa eine andere ursächliche Läsion oder einen Thrombus, zusammen mit einem Anstieg und/oder Abfall des kardialen Troponins über die obere Referenzgrenze des 99. Perzentils unter Anwendung der Kriterien für einen Myokardinfarkt Typ 1.

Behandlung und Management

Allgemeine Grundsätze

Die Indikation zur Behandlung einer ISR entspricht derjenigen bei einer nativen koronaren Herzkrankheit. Die Behandlung sollte sich an der klinischen Präsentation, der Bedeutung der Läsion und dem zugrunde liegenden Mechanismus orientieren.

Das Management sollte auf das stenotische Segment fokussiert werden. Eine dauerhafte Behandlung erfordert sowohl eine Läsionsvorbereitung als auch die Korrektur mechanischer Auffälligkeiten, sofern diese vorliegen. Eine wiederholte Behandlung ohne Identifizierung der Ursache der ISR kann zu einer erneuten Erkrankung führen.

Läsionsvorbereitung

Zu den im Ausgangsmaterial beschriebenen verfügbaren Strategien zur Läsionsvorbereitung zählen:

• Ballondilatation mit ultrahohem Druck

• Intravaskuläre Lithotripsie

• Rotationsatherektomie

Die geeignete Technik hängt vom Mechanismus und der Morphologie des restenotischen Segments ab. Eine Läsionsvorbereitung ist insbesondere dann relevant, wenn eine Unterexpansion, eine Verkalkung oder resistenteres Gewebe eine ausreichende Expansion begrenzt.

Angioplastie mit medikamentenbeschichtetem Ballon

Bei der Angioplastie mit einem medikamentenbeschichteten Ballon (DCB) wird eine antiproliferative Therapie verabreicht, ohne eine weitere permanente Metallschicht hinzuzufügen. Dies ist klinisch relevant, da eine erneute DES-Implantation zwei oder mehr Metallschichten innerhalb der Arterie erzeugen kann und Bedenken hinsichtlich einer späteren Stentthrombose aufgeworfen hat.

In den zitierten Daten waren die DCB-Angioplastie und die erneute DES-Implantation bei einer BMS-ISR ähnlich wirksam und sicher. Bei einer DES-ISR war die DCB-Angioplastie in den initial beschriebenen Vergleichen weniger wirksam als eine erneute Implantation eines Paclitaxel-DES. Bei der Nachbeobachtung nach 10 Jahren wurde jedoch kein Unterschied bei den klinischen Endpunkten zwischen DCB-Angioplastie und DES-Implantation beobachtet; beide waren zur Verhinderung einer erneuten Revaskularisation der Zielläsion wirksamer als eine alleinige Ballonangioplastie. Ein Everolimus-DES war langfristig mit besseren Ergebnissen assoziiert als medikamentenbeschichtete Ballons.

Ein weiterer Vergleich einer Behandlung mit einem Paclitaxel-beschichteten Ballon mit einer alleinigen Ballonangioplastie bei einer ISR sowohl in BMS als auch in DES zeigte nach 1 Jahr eine geringere Rate von Zielgefäßversagen unter dem medikamentenbeschichteten Ballon. In derselben Analyse wurden in der Gruppe mit medikamentenbeschichtetem Ballon weniger Myokardinfarkte im Zielgefäß und keine Stentthrombosen berichtet, während in der Ballonangioplastiegruppe Stentthrombosen auftraten. Diese Ergebnisse stützen die DCB-Therapie als wichtige Option, wobei die Auswahl der Behandlung weiterhin vom Läsionsmechanismus, dem zuvor verwendeten Stenttyp, der Anatomie und der Möglichkeit einer ausreichenden Läsionsvorbereitung abhängt.

Erneute DES-Implantation

Eine erneute DES-Implantation ist indiziert bei mechanischem Versagen durch:

• Stentfraktur

• Stentkollaps

• Verbleibende Randdissektion

Nach angemessener Läsionsvorbereitung kann eine DES-Implantation auch bei rezidivierender ISR gewählt werden. Ein Everolimus-DES zeigte in den zitierten Daten bessere Langzeitergebnisse als medikamentenbeschichtete Ballons.

Eine erneute Stentimplantation sollte nicht an die Stelle der Korrektur einer zugrunde liegenden mechanischen Auffälligkeit treten. Insbesondere eine unzureichende Expansion oder Fehlapposition sollte zunächst durch eine geeignete Ballontherapie oder andere Verfahren zur Läsionsvorbereitung behandelt werden.

Hochdruckballondilatation

Eine Hochdruckdilatation mit einem nicht nachgiebigen Ballon ist indiziert bei:

• Unterexpansion des Stents

• Fehlapposition des Stents

Dieses Vorgehen behebt unmittelbar die unzureichende Stentexpansion oder den unzureichenden Kontakt mit der Gefäßwand. Zur Identifizierung und Dokumentation des mechanischen Problems sowie zur Steuerung der Optimierung sollte eine intrakoronare Bildgebung eingesetzt werden.

Management der Stentthrombose

Da sich die meisten Patienten mit einer Stentthrombose mit einem ACS präsentieren, sollten sie gemäß den aktuellen ACS-Leitlinien behandelt werden. Zur Diagnosestellung und Behandlung ist eine dringliche invasive Koronarangiografie erforderlich. Nach Wiederherstellung des Blutflusses sollte die intrakoronare Bildgebung den Mechanismus identifizieren, einschließlich einer möglichen Stentfraktur, eines Stentkollapses, einer Unterexpansion, einer Fehlapposition oder einer Randdissektion.

Das Ausgangsmaterial nennt eine unzureichende Adhärenz oder ein vermindertes Ansprechen auf die antithrombozytäre Behandlung als häufige beitragende Faktoren neben anatomischen und mechanischen Faktoren. Ein frühzeitiges Absetzen der dualen antithrombozytären Therapie nach DES-Implantation ist mit einem erhöhten Risiko einer späten Stentthrombose assoziiert. DES der neueren Generation haben Stentthrombosen und Restenosen im Vergleich zu Vorrichtungen der früheren Generation und zu BMS reduziert, und in ausgewählten Situationen können kürzere Behandlungsdauern der dualen antithrombozytären Therapie möglich sein; die genaue Dauer wird im Ausgangsmaterial für das Management der koronaren ISR nicht angegeben.

Medikamente und antithrombozytäre Therapie

Das Ausgangsmaterial enthält keine spezifischen Medikamentendosierungen zur Behandlung der ISR.

Die antithrombozytäre Behandlung ist für die Prävention einer Stentthrombose von zentraler Bedeutung. Acetylsalicylsäure in Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor bildet eine duale antithrombozytäre Therapie. Eine mangelnde Adhärenz oder ein vermindertes Ansprechen auf die antithrombozytäre Behandlung kann zur Stentthrombose beitragen. Ein frühzeitiges Absetzen nach DES-Implantation erhöht das Risiko, obwohl DES der neueren Generation diese Gefahr reduziert haben und bei ausgewählten Patienten kürzere Behandlungsdauern ermöglichen können.

Medikamentenfreisetzende Stents enthalten antiproliferative Substanzen, und medikamentenbeschichtete Ballons ermöglichen eine lokale antiproliferative Therapie ohne Implantation einer zusätzlichen Stentschicht. Das Ausgangsmaterial nennt keine individuellen Dosierungen von Thrombozytenaggregationshemmern, keine Behandlungsdauer für einen bestimmten ISR-Eingriff und keine Strategien für Labortests zur Beurteilung des Ansprechens der Thrombozyten.

Leitlinienempfehlungen

Die wichtigsten Empfehlungen zur ISR und zu damit verbundenem PCI-Versagen sind nachfolgend zusammengefasst.

Die Indikation zur Behandlung einer ISR folgt denselben Grundsätzen wie bei einer nativen koronaren Herzkrankheit. Die Behandlungsentscheidungen sollten daher Symptome, Ischämie, klinische Präsentation, Läsionsmorphologie und die technische Durchführbarkeit berücksichtigen.

Prävention von ISR und PCI-Versagen

Die Prävention beruht auf einer geeigneten Stentauswahl, einer adäquaten Läsionsvorbereitung, einer vollständigen Entfaltung und der Korrektur von Komplikationen an den Stenträndern. DES haben die Restenoserate im Vergleich zu BMS deutlich gesenkt, und DES der neueren Generation haben die Ergebnisse weiter verbessert.

Die mechanische Optimierung ist von besonderer Bedeutung. Unterexpansion, Fehlapposition, Fraktur, Kollaps und eine unbehandelte Randdissektion können zu einer rezidivierenden Stenose oder Thrombose beitragen. Eine intrakoronare Bildgebung kann diese Probleme identifizieren und bei der Optimierung der Implantation unterstützen.

Die Adhärenz zur antithrombozytären Therapie ist für die Prävention einer Stentthrombose wichtig. Das Risiko einer späten Thrombose ist erhöht, wenn die duale antithrombozytäre Therapie vorzeitig abgesetzt wird. Moderne DES haben den Bedarf an einer einheitlich verlängerten Therapie reduziert, die angemessene Dauer hängt jedoch weiterhin vom klinischen und prozeduralen Kontext ab.

Prognose und Verlaufskontrolle

Ein klinisches Rezidiv aufgrund einer Restenose tritt nach DES seltener auf als nach früheren PCI-Strategien. Die zitierten Daten zu Spätergebnissen beschreiben klinische Rezidivraten von etwa 3–5 % nach DES-Implantation, verglichen mit 10–20 % nach einer Stentimplantation insgesamt und 20–30 % nach einer Ballonangioplastie im ersten Jahr. Eine weitere Quelle berichtet, dass eine klinische In-DES-Restenose innerhalb der ersten 10 Jahre nach der Implantation bei bis zu 10 % auftreten kann, was Unterschiede bei Definitionen, Populationen und Nachbeobachtungsverfahren widerspiegelt.

Eine ISR tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten 6–9 Monate nach PCI auf, jedoch können eine Neoatherosklerose und eine späte stentbezogene Erkrankung anschließend entstehen. Langfristige Ereignisse können auch durch eine Progression der Atherosklerose oder eine Plaqueruptur an Stellen fern von der behandelten Läsion verursacht werden. Daher erfordern rezidivierende Symptome eine erneute diagnostische Abklärung, anstatt davon auszugehen, dass der ursprüngliche Stent ursächlich ist.

Das Ausgangsmaterial legt keinen spezifischen routinemäßigen Überwachungsplan für eine koronare ISR fest. Die Verlaufskontrolle sollte sich an der klinischen Situation orientieren und bei rezidivierenden Symptomen oder ischämischen Ereignissen eine erneute Beurteilung umfassen; bei Verdacht auf eine Restenose, Stentthrombose oder mechanische Komplikation sollten eine Koronarangiografie und eine intrakoronare Bildgebung eingesetzt werden. Nach der Behandlung ist die bildgebungsgestützte Bestätigung einer ausreichenden Expansion und die Korrektur der ursächlichen Auffälligkeit wichtig, um die Dauerhaftigkeit des Ergebnisses zu optimieren.