Neutropenes Fieber: Kurzübersicht zum Akutvorgehen

Kernaussagen

Fieber bei einem neutropenen Patienten ist ein Notfall. Eine Infektion kann rasch fortschreiten, während die typischen lokalen Entzündungszeichen schwach sein oder fehlen können. Kulturen sofort abnehmen, aber weder Probengewinnung, Bildgebung, Blutbild noch der Kontakt zur behandelnden Klinik dürfen das empirische Antibiotikum verzögern [1].

Praktisches Ziel: die erste Dosis eines Breitspektrumantibiotikums innerhalb von 60 Minuten nach Triage oder Ankunft geben. Das wird von internationalen Leitlinien zum neutropenen Fieber gestützt [2]. Die unmittelbare Datengrundlage für genau eine Stunde beim neutropenen Fieber ist begrenzt, doch ein verzögertes Antibiotikum ist bei Sepsis und in mehreren Studien an neutropenen Patienten mit schlechteren Ergebnissen assoziiert. Beim septischen Schock oder bei hoher Sepsiswahrscheinlichkeit ist das Antibiotikum sofort zu geben [3].

Diese Kurzübersicht gilt vor allem für Erwachsene mit einer therapieassoziierten Neutropenie in der Krebsbehandlung. Kinder, Schwangere, Patienten nach allogener Stammzelltransplantation und Patienten unter CAR-T-Zell- oder anderen fortgeschrittenen Immuntherapien können eigene lokale Protokolle benötigen.

Definition

Internationale Leitlinien verwenden üblicherweise die Temperaturgrenze von 38,3 Grad als Einzelwert [4,5]. In manchen schwedischen und lokalen Versorgungsprogrammen werden stattdessen 38,5 Grad verwendet. Der lokalen Definition folgen, wo es eine gibt, ein klinisch beeinträchtigter neutropener Patient ist jedoch auch bei niedrigerer Temperatur notfallmäßig zu behandeln.

Bei allen, die in den letzten drei Wochen eine Chemotherapie erhalten haben, ist eine Neutropenie zu vermuten, auch bevor ein Blutbild vorliegt. Der Nadir tritt häufig 7 bis 14 Tage nach einem Chemotherapiezyklus ein, der Zeitpunkt variiert jedoch erheblich zwischen den Therapien. Eine Neutropenie kann auch durch eine hämatologische Malignität, eine Stammzelltransplantation, immunsuppressive Arzneimittel, eine Strahlentherapie, ein Knochenmarkversagen und bestimmte zielgerichtete Krebstherapien verursacht werden.

Fieber ist nicht obligat

Hypothermie, neu aufgetretene Verwirrtheit, Tachypnoe, Hypotonie, Schüttelfrost, Bauchschmerz oder ein rasch verschlechterter Allgemeinzustand können die einzigen Infektionszeichen sein. Kortikosteroide und andere immunsuppressive Therapien können die Fieberreaktion dämpfen. Ein neutropener Patient mit Infektionsverdacht und Organbeteiligung ist daher als neutropene Sepsis zu behandeln, auch wenn das Temperaturkriterium nicht erfüllt ist.

Die erste Stunde

Die Diagnostik muss rasch und gezielt sein. Blutkulturen sollten vor dem Antibiotikum abgenommen werden, wenn das ohne Verzögerung möglich ist. Mindestens zwei getrennte Sets werden empfohlen, und bei einem zentralen Venenkatheter wird zusätzlich aus dem Katheter abgenommen. Bei mehrlumigen Kathetern kann eine Probe aus jedem Lumen die diagnostische Ausbeute erhöhen [1].

Das nicht tun

• Nicht auf das Blutbild warten, bevor das Antibiotikum gegeben wird, wenn eine Neutropenie wahrscheinlich ist.
• Nicht auf CRP, Laktat, Röntgen oder Kulturergebnisse warten.
• Nicht auf eine Rückmeldung der behandelnden Klinik warten.
• Keine rektale Untersuchung durchführen.
• Kein Rektalthermometer verwenden.
• Keine Suppositorien geben.
• Vermutete Infektionsherde nicht ohne fachärztliche Beurteilung punktieren oder inzidieren.
• Keine intramuskulären Injektionen geben, wenn eine Thrombozytopenie vorliegen kann.

Eine vorsichtige Inspektion der Perianalregion ist dagegen wichtig. Schmerz, Schwellung oder Verfärbung können auch ohne Rötung oder Eiter Zeichen einer tiefen Infektion sein.

Gezielte Anamnese

Früh zu fragen ist nach:

• der Krebserkrankung und der aktuellen Therapie
• dem Datum des letzten Chemotherapiezyklus oder der letzten Zelltherapie
• bisheriger und erwarteter Dauer der Neutropenie
• einer stattgehabten Stammzelltransplantation
• der aktuellen antibakteriellen, antiviralen oder antimykotischen Prophylaxe
• Kolonisation oder früherer Infektion mit ESBL-Bildnern, carbapenemresistenten Bakterien, MRSA oder VRE
• früheren Kulturergebnissen und Resistenzmustern
• kürzlicher Krankenhausbehandlung oder Antibiotikatherapie
• zentralem Venenkatheter, subkutanem Portsystem oder anderen Fremdkörpern
• Penicillinallergie und der genauen Reaktion
• Husten, Dyspnoe, pleuritischem Schmerz oder Hypoxie
• Durchfall, Bauchschmerz, Erbrechen, Obstipation oder perianalem Schmerz
• Dysurie oder Flankenschmerz
• Kopfschmerz, Nackensteifigkeit, Fokalneurologie oder Verwirrtheit
• Mukositis, Zahnproblemen, Hautläsionen oder schmerzhaften Effloreszenzen
• einer Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln

Eine angegebene Penicillinallergie sollte genau beschrieben werden. Viele Patienten mit einer unspezifischen oder lange zurückliegenden Reaktion haben keine echte Soforttyp-Betalaktamallergie. Eine Allergieabklärung darf die Akuttherapie jedoch nicht verzögern. Bei einer Anamnese mit Anaphylaxie oder einer anderen schweren Sofortreaktion wird eine Alternative gemäß hausinternem Standard gewählt und die Infektiologie früh kontaktiert [1].

Status und Diagnostik

Klinische Untersuchung

Lokale Infektionszeichen können diskret sein. Zu untersuchen sind:

• Mundhöhle, Zähne, Rachen und eine etwaige Mukositis
• die gesamte Haut, insbesondere Wunden, Druckstellen, Nagelfalze und schmerzhafte Knoten
• der zentrale Zugang, einschließlich Punktionsstelle, Tunnel und Porttasche
• Lunge und Oxygenierung
• das Abdomen, einschließlich fokaler Druckschmerzhaftigkeit, Abwehrspannung, Distension und Darmgeräusche
• die Perianalregion durch äußere Inspektion
• Harnwege und Genitalregion bei Symptomen
• der neurologische Status bei Kopfschmerz, Verwirrtheit oder Fokalneurologie

Den Status bei stationären Patienten mindestens täglich und bei Instabilität häufiger wiederholen. Ein Infektionsfokus kann erst nach mehreren Stunden oder bei Wiederanstieg der Neutrophilen klinisch erkennbar werden.

Laborwerte

Basiswerte:

• Blutbild mit Differenzierung
• CRP
• Kreatinin und geschätzte Nierenfunktion
• Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium
• Leberwerte und Bilirubin
• Glukose
• Laktat
• Blutgase bei Kreislauf- oder Atembeeinträchtigung
• Gerinnungswerte bei Sepsis, Blutung oder Leberversagen

Das CRP kann früh normal sein und darf niemals zum Ausschluss einer schweren Infektion herangezogen werden. Procalcitonin kann zur Einschätzung einer wahrscheinlichen Bakteriämie und eines komplizierten Verlaufs beitragen, doch weder Procalcitonin noch CRP sind sicher genug, um allein die Entscheidung über den Antibiotikabeginn oder die Entlassung zu steuern [1]. Eine aktuelle systematische Durchsicht von Vorhersagemodellen zeigt, dass sämtliche geprüften Modelle ein erhebliches Verzerrungsrisiko aufwiesen, was zusätzlich unterstreicht, dass Risikoscores und Biomarker mit der klinischen Beurteilung kombiniert werden müssen [4].

Mikrobiologie

In der Regel abzunehmen:

• mindestens zwei periphere Blutkultursets
• Blutkultur aus dem zentralen Zugang, sofern vorhanden
• Urinkultur bei Harnwegssymptomen oder unklarer Sepsis
• Atemwegsprobe auf relevante Viren bei Atemwegssymptomen oder laufender lokaler Übertragung
• Sputumkultur, wenn eine repräsentative Probe gewonnen werden kann
• Wund- oder Hautabstrich bei Sekretion oder eindeutigem Fokus
• Stuhldiagnostik bei Durchfall, einschließlich gezielter Diagnostik auf Clostridioides difficile nach klinischer Beurteilung

Routinemäßig wiederholte Blutkulturen nach begonnenem Antibiotikum haben eine geringe diagnostische Ausbeute. Neue Kulturen sind dagegen bei klinischer Verschlechterung, neuem Fieber, ausbleibendem Ansprechen oder bei einer Bakteriämie mit Erregern erforderlich, bei denen eine dokumentierte Ausheilung verlangt wird, beispielsweise Staphylococcus aureus und Candida [1].

Molekulare Schnelltests können die Zeit bis zur Erregeridentifikation verkürzen, ersetzen die Blutkultur aber nicht und liefern oft nur begrenzte Information zur Antibiotikaempfindlichkeit. Ein positives Multiplexergebnis muss zudem gegen die Möglichkeit einer Kolonisation abgewogen werden [5].

Bildgebung

Die Bildgebung richtet sich nach den Symptomen und darf die erste Antibiotikadosis nicht verzögern.

• Bei Atemwegssymptomen, Hypoxie oder unklarer respiratorischer Beeinträchtigung ist die CT des Thorax empfindlicher als die konventionelle Röntgenaufnahme.
• Eine unauffällige Röntgenaufnahme des Thorax schließt eine Pneumonie beim neutropenen Patienten nicht aus.
• Bei Bauchschmerz, Durchfall, peritonealer Reizung oder Verdacht auf eine neutropene Enterokolitis wird nach Möglichkeit eine CT des Abdomens mit intravenösem Kontrastmittel durchgeführt.
• Bei Fokalneurologie oder Bewusstseinsbeeinträchtigung erfolgt eine akute Neuroradiologie.
• Bei fortbestehendem Fieber ohne Fokus können eine wiederholte CT und in ausgewählten Fällen ein PET-CT dazu beitragen, eine Infektion oder einen anderen Fieberfokus zu finden [1].

Empirische Antibiotikawahl

Grundprinzip

Eine antipseudomonale Betalaktam-Monotherapie ist bei den meisten stationären Erwachsenen Standard. Präparat und Dosis werden gemäß hausinternem Standard unter Berücksichtigung von Nierenfunktion, Gewicht, Allergie, früheren Kulturergebnissen und lokaler Resistenzepidemiologie gewählt.

Übliche Optionen sind:

• Piperacillin mit Tazobactam
• Cefepim
• Meropenem
• Imipenem mit Cilastatin

Eine Netzwerkmetaanalyse von 50 randomisierten Studien mit 10 872 Patienten stützt Piperacillin mit Tazobactam, Meropenem und Imipenem mit Cilastatin als sinnvolle Erstlinienoptionen. Die Vergleiche stützen sich weitgehend auf ältere Studien, und die lokale Resistenzlage ist wichtiger als kleine Rangunterschiede zwischen den Präparaten [6].

Ein Aminoglykosid darf nicht routinemäßig gegeben werden

Die Betalaktam-Monotherapie ist mindestens ebenso wirksam wie die routinemäßige Kombination mit einem Aminoglykosid und weniger nephrotoxisch. In einer Cochrane-Übersicht mit 71 Studien war die infektionsbedingte Sterblichkeit unter Monotherapie niedriger, während Nebenwirkungen unter der Kombinationstherapie häufiger waren [7]. Eine neuere systematische Übersicht fand ebenfalls keinen sicheren Sterblichkeitsvorteil und kein vermindertes Therapieversagen durch eine routinemäßige Aminoglykosidergänzung, bestätigte aber das erhöhte Risiko einer Nierenschädigung [8].

Ein Aminoglykosid kann dennoch als initiale, situationsangepasste Ergänzung erwogen werden bei:

• septischem Schock
• sehr hohem Risiko einer resistenten gramnegativen Bakteriämie
• früheren Kulturergebnissen, bei denen ein Aminoglykosid voraussichtlich wirksam ist
• schwerer Infektion, bei der die Aktivität des gewählten Betalaktams unsicher ist

Die Entscheidung ist rasch zu überprüfen, sobald Kultur- und Resistenzergebnisse vorliegen.

Vancomycin oder eine andere grampositive Ergänzung

Ein Glykopeptid gehört nicht routinemäßig dazu. Eine Cochrane-Übersicht von 14 randomisierten Studien zeigte durch eine routinemäßige empirische grampositive Ergänzung weder eine verminderte Sterblichkeit noch ein vermindertes Gesamttherapieversagen [9].

Vancomycin oder ein anderes geeignetes Präparat gemäß hausinternem Standard ist zu erwägen bei:

• hämodynamischer Instabilität oder septischem Schock
• Verdacht auf eine Infektion des zentralen Zugangs
• Haut- oder Weichteilinfektion
• Pneumonie, bei der MRSA eine plausible Differenzialdiagnose ist
• bekannter MRSA-Kolonisation oder früherer MRSA-Infektion
• Blutkultur mit grampositiven Kokken vor der Artbestimmung, wenn die Klinik für eine schwere Infektion spricht
• schwerer Mukositis, insbesondere bei Verdacht auf penicillinresistente Viridans-Streptokokken

Eine Mukositis allein ist nicht immer ein ausreichender Grund für Vancomycin, wenn das antipseudomonale Betalaktam relevante Streptokokkenaktivität hat und der Patient stabil ist. Die grampositive Ergänzung absetzen, wenn die Indikation nach Kulturergebnis und klinischer Neubewertung entfällt.

Wann ein Carbapenem zu erwägen ist

Ein Carbapenem ist nicht für alle erforderlich. Meropenem oder eine andere lokal empfohlene Option ist zu erwägen bei:

• früherer Infektion oder aktueller Kolonisation mit ESBL-bildenden Bakterien
• septischem Schock mit erheblichem Risiko resistenter gramnegativer Bakterien
• kürzlicher Breitspektrumantibiose und bekanntem lokalem Resistenzproblem
• einem mikrobiologischen Befund, der ein Carbapenem erfordert

Metaanalysen zeigen einen hohen Behandlungserfolg von Carbapenemen, ein genereller Überlebensvorteil gegenüber anderen geeigneten Betalaktamen ist aber nicht sicher gezeigt. Die Präparatewahl muss sich daher nach früheren Befunden, der lokalen Epidemiologie und dem Risiko weiterer Resistenzselektion richten [10].

Eine bekannte Kolonisation mit einem resistenten Erreger bedeutet nicht automatisch, dass ein Reserveantibiotikum ergänzt werden muss. Beurteilen, ob das gewählte empirische Präparat das frühere Isolat des Patienten voraussichtlich abdeckt, und frühzeitig mit der Infektiologie oder Mikrobiologie besprechen.

Anaerobe Abdeckung

Eine anaerobe Aktivität sicherstellen bei:

• abdominellem Fokus
• perianaler Infektion
• neutropener Enterokolitis
• odontogener Infektion
• nekrotisierender Weichteilinfektion
• anderer Klinik, die für eine polymikrobielle Infektion spricht

Piperacillin mit Tazobactam und Carbapeneme haben üblicherweise eine eigene anaerobe Aktivität. Wird Cefepim bei Verdacht auf einen abdominellen Fokus verwendet, ist häufig eine gesonderte anaerobe Abdeckung gemäß hausinternem Standard erforderlich.

Bekannte mikrobiologische Befunde

Sind Erreger und Resistenzmuster bekannt, ist die Behandlung gezielt auszurichten und nach Möglichkeit zu deeskalieren. Etwa die Hälfte der Episoden bleibt jedoch trotz adäquater Abklärung mikrobiologisch und klinisch unklar [1].

Eine einzelne Blutkultur mit koagulasenegativen Staphylokokken oder anderer Hautflora kann eine Kontamination sein, der Befund muss aber gegen die Zahl positiver Flaschen, die Zeit bis zur Positivität, den zentralen Zugang und das klinische Bild abgewogen werden. Einen Befund bei einem instabilen Patienten nicht automatisch verwerfen.

Besondere klinische Situationen

Neutropene Enterokolitis

An eine neutropene Enterokolitis, auch Typhlitis genannt, ist bei einer Neutropenie in Kombination mit Fieber, Bauchschmerz und Durchfall zu denken, besonders um den Nadir der Chemotherapie. Zäkum und rechtes Kolon sind häufig betroffen, der gesamte Magen-Darm-Trakt kann jedoch beteiligt sein.

Eine systematische Durchsicht von 227 publizierten Fällen fand Bauchschmerz bei 81 Prozent, Fieber bei 62 Prozent und Durchfall bei 43 Prozent. Die berichtete Sterblichkeit betrug 33,5 Prozent, die Datengrundlage bestand jedoch überwiegend aus Fallberichten und Fallserien [11]. Eine ältere systematische Literaturdurchsicht schlug Fieber, Bauchschmerz und eine Darmwandverdickung über 4 mm in Sonografie oder CT als praktische diagnostische Kriterien vor [12].

Vorgehen:

• nach Möglichkeit eine CT des Abdomens mit Kontrastmittel durchführen
• ein Antibiotikum mit Abdeckung gramnegativer Erreger, von Pseudomonas und Anaerobiern geben
• intravenös Volumen geben und Elektrolytstörungen korrigieren
• Nahrungskarenz und Ernährung in Absprache mit Hämatologie, Chirurgie und Ernährungsmedizin erwägen
• die Chirurgie früh hinzuziehen bei Peritonitis, Perforation, Nekrose, unkontrollierter Blutung oder weiterer Verschlechterung
• eine Koloskopie im Akutstadium meiden, sofern keine zwingenden Gründe bestehen

Eine Operation ist bei unkompliziertem Ansprechen auf die konservative Therapie keine Routinebehandlung, darf aber bei Perforation, Nekrose oder unkontrollierter Sepsis nicht verzögert werden.

Risikobeurteilung

Die Risikobeurteilung bestimmt die Versorgungsstufe und die Möglichkeit einer oralen oder ambulanten Behandlung. Sie darf die erste Antibiotikadosis niemals verzögern.

Hochrisikopatient

Den Patienten stationär aufnehmen und intravenös behandeln bei einem der folgenden Punkte:

• erwartete Neutropenie von mehr als 7 Tagen
• hämatologische Malignität unter laufender intensiver Therapie
• akute Leukämie
• allogene Stammzelltransplantation
• tiefe Neutropenie, insbesondere unter 0,1 x 10⁹/l
• hämodynamische Beeinträchtigung
• Hypoxie, Pneumonie oder andere respiratorische Beeinträchtigung
• Nieren- oder Leberbeteiligung
• neurologische Symptome
• schwere Mukositis oder Unfähigkeit, Arzneimittel zu schlucken
• Bauchschmerz, Durchfall oder Verdacht auf eine Enterokolitis
• zentraler Zugang mit Infektionsverdacht
• dokumentierte Infektion, die eine intravenöse Therapie erfordert
• unkontrollierte Krebserkrankung
• relevante Komorbidität
• laufende antibakterielle Prophylaxe, unter der ein Durchbruchfieber auftritt
• unsichere Therapietreue oder unzureichende Möglichkeit einer raschen Wiedervorstellung

Patienten nach Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation haben besondere Infektionsrisiken und können eine Prophylaxe erhalten, die sowohl die Mikrobiologie als auch die empirische Antibiotikawahl beeinflusst [13].

Niedrigrisikopatient

Eine ambulante Behandlung kann nur erwogen werden, wenn sämtliche klinischen, medizinischen und logistischen Voraussetzungen erfüllt sind. Typische Voraussetzungen sind:

• erwartete Neutropenie von höchstens 7 Tagen
• solider Tumor oder eine andere wenig intensive Krebssituation
• hämodynamisch stabiler Patient
• keine Pneumonie, Hypoxie, kein Organversagen und keine fokale tiefe Infektion
• keine schwere Mukositis, kein Erbrechen und kein Durchfall, die die orale Aufnahme gefährden
• keine relevanten unkontrollierten Komorbiditäten
• kein Verdacht auf eine Infektion des zentralen Zugangs
• der Patient kann orale Arzneimittel einnehmen
• sichere Wohnsituation und ein funktionierendes Telefon
• bei Bedarf ist eine verantwortliche erwachsene Person vorhanden
• kurze Fahrzeit zum Krankenhaus
• Möglichkeit einer täglichen klinischen Verlaufskontrolle und einer sofortigen Wiedervorstellung

Ein MASCC-Score von mindestens 21 spricht für ein niedriges Risiko, genügt aber allein nicht als Grundlage für die Entlassung. Der CISNE kann bei scheinbar stabilen Patienten mit solidem Tumor verwendet werden, um Patienten zu erkennen, die dennoch ein Komplikationsrisiko haben. Der CISNE darf nicht dazu verwendet werden, aus einem instabilen Patienten einen Niedrigrisikopatienten zu machen. Der qSOFA hat eine unzureichende Sensitivität und darf beim neutropenen Fieber nicht als alleiniges Sepsis-Screeninginstrument verwendet werden [1,4].

Grenzen der Risikoscores

Eine systematische Durchsicht von 90 Studien zu Vorhersagemodellen fand in sämtlichen Studien ein hohes Verzerrungsrisiko und eine begrenzte externe Validierung. MASCC und CISNE bieten daher Orientierung, keine Gewissheit [4]. Die klinische Beurteilung, die erwartete Dauer der Neutropenie, die Organfunktion, der Infektionsfokus und die Fähigkeit des Patienten, einen ambulanten Plan einzuhalten, wiegen mindestens ebenso schwer.

Orale und ambulante Behandlung

Für sorgfältig ausgewählte Niedrigrisikopatienten kann die orale Therapie der intravenösen gleichwertig sein. Eine Cochrane-Übersicht von 22 randomisierten Studien fand bei ausgewählten stabilen Niedrigrisikopatienten keinen sicheren Unterschied in Sterblichkeit oder Therapieversagen zwischen oralen und intravenösen Antibiotika [14].

Eine international häufig empfohlene orale Option ist die Kombination aus:

• einem Fluorchinolon
• Amoxicillin mit Clavulansäure

Präparat und Dosis müssen dem hausinternen Standard folgen. Die Kombination ist ungeeignet, wenn der Patient bereits eine Fluorchinolonprophylaxe erhalten hat, eine bekannte Chinolonresistenz vorliegt, er keine oralen Arzneimittel einnehmen kann oder kein sicheres Nachsorgesystem besteht [2].

Die erste Antibiotikadosis auch dann innerhalb von 60 Minuten geben, wenn der Patient später entlassen werden soll. Den Patienten nach der ersten Dosis mindestens vier Stunden beobachten, bevor über eine ambulante Behandlung entschieden wird [2].

Randomisierte Studien zeigen bei ausgewählten Niedrigrisikopatienten keinen deutlichen Unterschied in Therapieversagen oder Sterblichkeit zwischen ambulanter und stationärer Behandlung, die Konfidenzintervalle sind aber breit, und die Ergebnisse dürfen nicht auf Hochrisikopatienten übertragen werden [15]. In systematischen Durchsichten benötigten 6 bis 20 Prozent der ambulant behandelten Patienten eine erneute stationäre Aufnahme [16].

Der ambulante Plan muss enthalten:

• eine namentlich benannte verantwortliche Klinik
• täglichen Kontakt oder tägliche Kontrolle
• klare Anweisungen zur Temperaturmessung
• die sofortige Wiedervorstellung bei Verschlechterung
• eine rund um die Uhr erreichbare direkte Telefonnummer
• einen Plan für wiederholte Laborkontrollen
• eine geplante Neubewertung spätestens am folgenden Tag

Den Patienten stationär aufnehmen, wenn das Fieber fortbesteht, er sich verschlechtert oder die Nachsorge nicht gewährleistet werden kann. Internationale Leitlinien empfehlen eine erneute Beurteilung und die Erwägung einer stationären Behandlung, wenn nach zwei bis drei Tagen keine Besserung eintritt [2].

Fortbestehendes Fieber

Das Fieber kann trotz adäquater Behandlung drei bis fünf Tage anhalten. Ein fortbestehendes Fieber bei einem im Übrigen stabilen Patienten ist für sich genommen kein Beweis für ein Therapieversagen und kein ausreichender Grund, routinemäßig das Betalaktam zu wechseln oder Vancomycin zu ergänzen [1].

Bei fortbestehendem Fieber:

1. Eine vollständige Anamnese und einen vollständigen Status wiederholen.
2. Antibiotikadosis, Applikation, Nierenfunktion und etwaige ausgelassene Dosen prüfen.
3. Frühere Kulturen, Kolonisation und lokale Resistenzlage durchsehen.
4. Den zentralen Zugang beurteilen.
5. Bei klinischer Verschlechterung oder neuer Fieberepisode neue Blutkulturen abnehmen.
6. Eine gezielte CT durchführen, je nach Symptomen insbesondere von Thorax und Abdomen.
7. An Arzneimittelfieber, Tumorfieber, Thrombose, Transfusionsreaktion und andere nichtinfektiöse Ursachen denken.
8. Das Risiko einer invasiven Pilzinfektion beurteilen.

Das empirische Antibiotikum bei klinischer Verschlechterung, Resistenzbefund, neuem Fokus oder einem anderen konkreten Grund ändern. Die Therapie nicht reflexhaft allein deshalb erweitern, weil der Patient nach 72 bis 96 Stunden noch Fieber hat.

Wann ist an eine invasive Pilzinfektion zu denken?

An eine invasive Pilzinfektion ist bei Hochrisikopatienten früh zu denken bei:

• einer Neutropenie von mehr als 7 Tagen
• akuter Leukämie
• allogener Stammzelltransplantation
• hochdosierten Kortikosteroiden
• früherer invasiver Pilzinfektion
• langdauernder Breitspektrumantibiose
• Lungeninfiltraten, Noduli, pleuritischem Schmerz oder Hämoptyse
• Nebenhöhlensymptomen oder fokalen Hautläsionen
• fortbestehendem oder wiederkehrendem Fieber nach 72 bis 96 Stunden

Die Pilzdiagnostik kann umfassen:

• CT des Thorax
• Serum-Galaktomannan
• Beta-Glucan
• Blutkulturen
• Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage bei entsprechenden Infiltraten
• Kultur, Direktmikroskopie, Galaktomannan und molekulare Diagnostik aus Atemwegsproben
• eine gezielte Biopsie, wenn sie sicher und klinisch begründet ist

Galaktomannan ist vor allem für die Aspergillose relevant. Beta-Glucan kann bei mehreren Pilzinfektionen und bei Pneumocystis jirovecii positiv sein, ist aber nicht spezifisch. Eine Prophylaxe mit einem schimmelpilzwirksamen Arzneimittel kann die Sensitivität der Tests senken. Biomarker ersetzen weder die klinische Beurteilung noch Radiologie und Mikrobiologie [5].

Empirische oder diagnostikgesteuerte antimykotische Therapie

Traditionell wurde eine empirische Antimykotikatherapie nach vier bis sieben Tagen fortbestehenden Fiebers bei einem Hochrisikopatienten trotz Breitspektrumantibiose erwogen. Die moderne Praxis geht zu einer diagnostikgesteuerten Strategie über, wenn CT und Pilzmarker rasch verfügbar sind.

Eine Cochrane-Übersicht von sieben randomisierten Studien mit 1 480 Hochrisikopatienten fand keinen sicheren Unterschied in der Gesamt- oder pilzbedingten Sterblichkeit zwischen diagnostikgesteuerter und empirischer Behandlung. Die diagnostikgesteuerte Behandlung verringerte wahrscheinlich die Antimykotikaexposition, die Evidenz war jedoch niedrig oder sehr niedrig [17].

Praktisch:

• Bei einem Hochrisikopatienten mit fortbestehendem Fieber erfolgt die Pilzabklärung nach 72 bis 96 Stunden, bei spezifischen Symptomen oder radiologischen Befunden früher.
• Bei starkem klinischem oder radiologischem Verdacht wird die Behandlung begonnen, ohne alle Befunde abzuwarten.
• Die Wahl des Antimykotikums richtet sich nach der bisherigen Prophylaxe, dem vermuteten Erreger, der Organfunktion, den Arzneimittelinteraktionen und dem hausinternen Standard.
• Eine empirische Antimykotikatherapie wird bei einem stabilen Niedrigrisikopatienten mit kurzer Neutropenie und isoliertem fortbestehendem Fieber nicht routinemäßig empfohlen [1].

Zentraler Zugang

Sowohl peripher als auch aus dem zentralen Zugang Kulturen abnehmen. Bei einem mehrlumigen Katheter kann eine Kultur aus jedem Lumen erforderlich sein. Punktionsstelle, Tunnel und Porttasche beurteilen.

An eine katheterassoziierte Infektion ist zu denken bei:

• lokaler Rötung, Schmerz, Sekretion oder Schwellung
• Schüttelfrost im Zusammenhang mit Spülung oder Infusion
• einer schneller positiven Blutkultur aus dem Katheter als peripher
• wiederholt positiven Kulturen ohne anderen Fokus
• fortbestehender Bakteriämie trotz adäquater Therapie

Eine Entfernung ist früh zu erwägen bei:

• Tunnel- oder Porttascheninfektion
• septischer Thrombose
• Endokarditis
• hämodynamischer Instabilität
• fortbestehender Bakteriämie oder Fungämie trotz adäquater Therapie
• Bakteriämie mit S. aureus, Pseudomonas aeruginosa oder Pilzen, nach fachärztlicher Beurteilung

Der Katheter darf nicht routinemäßig bei allen Patienten mit Fieber entfernt werden. Die Entscheidung hängt von Erreger, Kathetertyp, Infektionstiefe, dem weiteren Bedarf an einem Zugang und der Möglichkeit einer mikrobiologischen Eradikation ab.

Dauer, Deeskalation und Absetzen der Antibiotika

Die Antibiotikatherapie ist täglich neu zu bewerten anhand von:

• klinischem Verlauf
• Kulturergebnissen
• identifiziertem Fokus
• Organfunktion
• Entwicklung der Neutrophilen
• bisheriger Prophylaxe
• Risiko einer Pilzinfektion
• der Möglichkeit, die Therapie zu deeskalieren

Bei dokumentierter Infektion wird der Patient entsprechend Fokus, Erreger und Komplikationen der Infektion behandelt, angepasst an die Immunsuppression und den Bedarf an Infektionskontrolle.

Bei Fieber ohne identifizierten Fokus bestand die ältere Praxis häufig darin, das Antibiotikum bis zur Erholung der Neutrophilen fortzuführen. Dieses Prinzip ist nicht mehr absolut. Die aktualisierte AGIHO-Leitlinie gibt an, dass die empirische Therapie nach drei bis fünf fieberfreien Tagen und klinischer Erholung unabhängig von der Neutrophilenzahl beendet werden kann, sofern der Patient stabil ist und keine dokumentierte Infektion vorliegt [1].

Die Evidenz ist jedoch nicht völlig eindeutig. Eine Cochrane-Übersicht von acht randomisierten Studien konnte wegen geringer Evidenzstärke und älterer, heterogener Studien keine sicheren Schlüsse zum Absetzen vor der Erholung der Neutrophilen ziehen [18]. Eine neuere Metaanalyse bei hämatologischen Malignomen fand, dass eine frühe Deeskalation weder den Bedarf an Intensivbehandlung noch Bakteriämien oder erneutes Fieber erhöhte, die Mehrzahl der Studien war jedoch retrospektiv, und die Ergebnisse können durch Selektion beeinflusst sein [19].

Praktisch bedeutet das:

• Das Antibiotikum nicht allein deshalb absetzen, weil das Fieber nach einer einzelnen Dosis abgeklungen ist.
• Das Breitspektrumantibiotikum nicht automatisch bis zum Anstieg der Neutrophilen fortführen, wenn der Patient mehrere Tage stabil und fieberfrei war und keine dokumentierte Infektion vorliegt.
• Die Entscheidung zum Absetzen bei Hochrisikopatienten gemeinsam mit Hämatologie, Onkologie oder Infektiologie treffen.
• Wieder ansetzen und abklären, wenn der Patient erneut Fieber bekommt oder sich verschlechtert.

Ein kategorisches Verbot des Absetzens vor der Erholung der Neutrophilen ist somit nicht gestützt. Die moderne Evidenz stützt bei sorgfältig ausgewählten, stabilen Patienten ein individuell entschiedenes Absetzen vor der Erholung der Neutrophilen.

G-CSF während einer laufenden Episode

G-CSF darf nicht routinemäßig zur Behandlung jeder Episode eines neutropenen Fiebers gegeben werden. Eine Cochrane-Übersicht von 14 randomisierten Studien fand keine sichere Verbesserung der Gesamt- oder der infektionsbedingten Sterblichkeit. G-CSF verkürzte dagegen die Dauer der Neutropenie, die Zeit bis zur Fieberfreiheit und den Krankenhausaufenthalt, erhöhte aber Knochenschmerzen und grippeähnliche Symptome [20].

Eine spätere systematische Durchsicht fand ebenfalls keine sichere Verringerung der infektionsbedingten Sterblichkeit und sprach eine schwache Empfehlung gegen den routinemäßigen therapeutischen Einsatz aus [21].

G-CSF nach hämatologischer oder onkologischer Beurteilung bei besonders hohem Risiko erwägen, beispielsweise bei:

• tiefer und voraussichtlich lang anhaltender Neutropenie
• hohem Alter mit Komorbidität
• Pneumonie
• Hypotonie oder Sepsis
• Multiorganversagen
• invasiver Pilzinfektion
• unkontrollierter Malignität

Dies ist von der primären oder sekundären Prophylaxe vor kommenden Chemotherapiezyklen zu unterscheiden. Prophylaktisches G-CSF wird üblicherweise empfohlen, wenn das Risiko eines neutropenen Fiebers durch das Chemotherapieregime bei etwa 20 Prozent oder höher liegt, oder bei niedrigerem Therapierisiko in Kombination mit relevanten individuellen Risikofaktoren [22].

Viren und andere opportunistische Infektionen

Bei Husten, Schnupfen, Dyspnoe oder epidemiologischer Exposition an Atemwegsviren denken. Ein positiver Virusnachweis schließt eine gleichzeitige bakterielle Infektion nicht aus und darf bei einem Hochrisikopatienten nicht allein zum sofortigen Absetzen des Antibiotikums führen.

HSV kann eine ausgedehnte Mukositis und Ulzerationen verursachen. VZV kann disseminiert verlaufen und den typischen lokalisierten Zoster vermissen lassen. Bei vesikulären oder nekrotischen Effloreszenzen sind Proben abzunehmen und eine antivirale Therapie umgehend zu erwägen.

CMV ist vor allem nach allogener Stammzelltransplantation oder bei ausgeprägter T-Zell-Immunsuppression relevant. Fieber bei einem lediglich neutropenen Patienten ohne ein solches Risikoprofil ist selten ein ausreichender Grund für eine akute empirische CMV-Therapie. Die Pneumocystis-Pneumonie, die Toxoplasmose und andere opportunistische Infektionen richten sich mehr nach der Art des zellulären Immundefekts als nach der Neutrophilenzahl.

Red Flags

• ein systolischer Blutdruck unterhalb des für den Patienten normalen Niveaus oder ein steigender Vasopressorbedarf
• Laktatanstieg
• neu aufgetretene Hypoxie oder rasch steigender Sauerstoffbedarf
• Tachypnoe oder erhöhte Atemarbeit
• Verwirrtheit oder Fokalneurologie
• Oligurie oder rasch steigendes Kreatinin
• starker Bauchschmerz, peritoneale Reizung oder blutiger Durchfall
• rasch fortschreitende Hautveränderung oder ein Schmerz, der in keinem Verhältnis zum Befund steht
• Infektionszeichen um den zentralen Zugang
• tiefe Neutropenie unter 0,1 x 10⁹/l
• akute Leukämie oder kürzliche Stammzelltransplantation
• bekannte Kolonisation mit einem multiresistenten gramnegativen Erreger
• Durchbruchfieber unter antibakterieller oder antimykotischer Prophylaxe
• fortbestehendes Fieber mit Lungeninfiltrat
• positive Blutkultur mit S. aureus, P. aeruginosa, einem multiresistenten gramnegativen Erreger oder einem Pilz

Häufige Fallstricke

• Auf das Blutbild zu warten. Behandeln, wenn eine Neutropenie wahrscheinlich ist.
• Einem normalen CRP zu vertrauen. Ein früh normales CRP schließt eine schwere Infektion nicht aus.
• Fieber zu verlangen. Eine Hypothermie oder allein eine Organbeteiligung kann eine neutropene Sepsis sein.
• Den qSOFA als Ausschlusstest zu verwenden. Der Score hat in dieser Population eine unzureichende Sensitivität.
• Den zentralen Zugang zu übersehen. Sowohl peripher als auch aus dem Zugang Kulturen abnehmen.
• Routinemäßig Vancomycin zu ergänzen. Ohne besondere Indikation verbessert das die Ergebnisse nicht.
• Routinemäßig ein Aminoglykosid zu geben. Die Monotherapie mit einem geeigneten Betalaktam ist Standard.
• Die Antibiotika allein wegen fortbestehenden Fiebers zu eskalieren. Die mediane Zeit bis zur Fieberfreiheit kann mehrere Tage betragen.
• Einen abdominellen Fokus zu übersehen. Die neutropene Enterokolitis kann in Perforation und Sepsis übergehen.
• Sich mit einer unauffälligen Röntgenaufnahme des Thorax zufriedenzugeben. Die CT des Thorax ist empfindlicher.
• Allen nach vier Tagen empirisch ein Antimykotikum zu geben. Zuerst Risikoprofil, Prophylaxe, CT und Pilzmarker beurteilen.
• Einen Patienten allein wegen eines MASCC von mindestens 21 nach Hause zu schicken. Auch die klinischen und logistischen Kriterien müssen erfüllt sein.
• Das Breitspektrumantibiotikum routinemäßig bis zur Erholung der Neutrophilen fortzuführen. Ein stabiler, fieberfreier Patient ohne dokumentierte Infektion kann in ausgewählten Fällen nach fachärztlicher Beurteilung früher beenden.
• Die Dosisanpassung zu vergessen. Nierenfunktion, Gewicht, Dialyse und Arzneimittelinteraktionen sind zu berücksichtigen.
• Nichtinfektiöse Ursachen zu vergessen. Arzneimittelfieber, Tumorfieber, Thrombose, Transfusionsreaktion und therapieassoziierte Entzündung kommen vor, sind im Akutstadium aber Ausschlussdiagnosen.

Praktische Checkliste für den Dienst

1. Anhand von Therapie und Zeitverlauf eine Neutropenie vermuten.
2. ABCDE und Sepsisbeurteilung.
3. Zwei periphere Blutkultursets, dazu eine Kultur aus dem zentralen Zugang.
4. Blutbild mit Differenzierung, CRP, Kreatinin, Elektrolyte, Leberwerte und Laktat.
5. Gezielter Status von Mund, Haut, Zugängen, Lunge, Abdomen und Perianalregion.
6. Ein antipseudomonales Betalaktamantibiotikum geben, mit dem Ziel innerhalb von 60 Minuten.
7. Eine weitere Abdeckung nur bei eindeutiger klinischer oder mikrobiologischer Indikation ergänzen.
8. Bei Atemwegssymptomen oder Bauchschmerz früh eine CT durchführen.
9. Alle Hochrisikopatienten und alle mit unsicherer Nachsorge stationär aufnehmen.
10. Antibiotikum, Fokus, Zugang und Pilzrisiko täglich neu bewerten.

Quellen

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