Definition und Pathophysiologie
Die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) ist ein hepatisches Protein, das die Verfügbarkeit des Low-Density-Lipoprotein-Rezeptors (LDL-Rezeptor) auf Hepatozyten reguliert. Indem PCSK9 den Rezeptor dem intrazellulären Abbau zuführt, anstatt ihn zur Oberfläche des Hepatozyten zurückzuführen, vermindert es die hepatische Clearance des zirkulierenden LDL-Cholesterins (LDL-C). Eine erhöhte PCSK9-Aktivität trägt daher zu höheren LDL-C-Konzentrationen bei.
Die genetischen Daten liefern die Begründung für eine therapeutische Hemmung. Gain-of-function-Mutationen von PCSK9 sind mit familiärer Hypercholesterinämie (FH) und vorzeitiger koronarer Herzkrankheit assoziiert, während Loss-of-function-Varianten mit einem Schutz vor kardiovaskulären Erkrankungen einhergehen. Die pharmakologische PCSK9-Hemmung erhöht die effektive Verfügbarkeit hepatischer LDL-Rezeptoren und verstärkt dadurch die Entfernung von LDL-C aus dem Plasma.
Zwei wesentliche therapeutische Strategien haben sich herausgebildet:
Hemmung der zirkulierenden PCSK9-Aktivität durch die monoklonalen Antikörper Evolocumab und Alirocumab.
Hemmung der hepatischen PCSK9-Synthese durch den Small-Interfering-RNA-(siRNA-)Wirkstoff Inclisiran.
Das Ausmaß der LDL-C-Senkung hängt teilweise von der verbliebenen LDL-Rezeptor-Expression ab. PCSK9-monoklonale Antikörper sind bei homozygoter FH weniger wirksam, wenn die Restfunktion des LDL-Rezeptors eingeschränkt ist.
Klinische Indikationen
PCSK9-Inhibitoren werden als zusätzliche lipidsenkende Therapie bei Patienten eingesetzt, deren LDL-C trotz einer maximal verträglichen Statintherapie, im Allgemeinen gegebenenfalls in Kombination mit Ezetimib, über dem empfohlenen Zielwert bleibt. Eine manifeste klinische atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung (ASCVD) und FH sind die wichtigsten Anwendungsbereiche, in denen diese Arzneimittel zugelassen wurden.
Beim chronischen Koronarsyndrom lautet das empfohlene LDL-C-Ziel:
LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) und
eine Senkung um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert.
Die Behandlungssequenz ist im Allgemeinen:
Hochintensive Statintherapie in der höchsten verträglichen Dosierung.
Hinzunahme von Ezetimib, wenn der LDL-C-Zielwert nicht erreicht wird.
Hinzunahme eines PCSK9-Inhibitors, wenn das Ziel trotz maximal verträglicher Statintherapie und Ezetimib nicht erreicht wird.
Bei Patienten mit einem rezidivierenden atherothrombotischen Ereignis unter maximal verträglicher Statintherapie kann unter den in der Leitlinie genannten Umständen ein LDL-C-Zielwert unter 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) erwogen werden.
PCSK9-Inhibitoren sind auch bei statinintoleranten Patienten relevant, die trotz einer alternativen lipidsenkenden Therapie oberhalb des Zielwerts bleiben. Evolocumab und Alirocumab haben bei statinintoleranten Populationen eine deutlich stärkere LDL-C-Senkung als Ezetimib gezeigt.
Bei symptomatischer atherosklerotischer Erkrankung weist die internationale Leitlinie auf einen Nutzen der zusätzlichen PCSK9-Hemmung zur Statintherapie hin, wenn das LDL-C ≥1.8 mmol/L beträgt. Bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit senkt die zusätzliche Gabe zu Statinen die schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE) und schwerwiegenden unerwünschten Extremitätenereignisse (MALE) weiter und verbessert die Gehstrecke. Die Rolle der PCSK9-Hemmung bei thorakalen oder abdominalen Aortenaneurysmen ist weiterhin ein sich entwickelndes Forschungsgebiet.
Pharmakologische Klassen und Wirkmechanismen
Monoklonale Antikörper
Evolocumab und Alirocumab sind vollständig humane monoklonale Antikörper, die an zirkulierendes PCSK9 binden und dessen Interaktion mit dem hepatischen LDL-Rezeptor verhindern. Sie senken das LDL-C um etwa 50–60 %, auch bei Patienten unter einer begleitenden Statintherapie und bei Patienten, die Statine nicht vertragen, sofern eine hepatische LDL-Rezeptor-Expression vorhanden ist.
Zu den zusätzlichen Lipideffekten gehören:
Eine Senkung der Triglyzeride um etwa 25 %.
Ein möglicher Anstieg des HDL-Cholesterins.
Eine Senkung des Lipoproteins(a) um etwa 25–30 %, ein Effekt, der von Statinen nicht in gleichem Ausmaß erzielt wird.
Inclisiran
Inclisiran ist eine lebergerichtete Small-Interfering-RNA. Es fördert den Abbau der Messenger-RNA, die für PCSK9 kodiert, und unterdrückt dadurch die hepatische PCSK9-Synthese. Die daraus resultierende erhöhte Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren senkt das zirkulierende LDL-C.
Das wichtigste praktische Merkmal ist die verlängerte Wirkdauer, die eine zweimal jährliche Verabreichung ermöglicht. Inclisiran senkt LDL-C und Non-HDL-Cholesterin um bis zu etwa 50 %, Apolipoprotein B um etwa 20–40 % und hat variable Effekte auf Triglyzeride und Lipoprotein(a).
Untersuchungsansätze
Mehrere weitere Ansätze zur PCSK9-Hemmung befinden sich in der Entwicklung:
| Ansatz | Beispiel oder Status | Verabreichung oder Entwicklungsstadium |
|---|---|---|
| Monoklonaler Antikörper gegen zirkulierendes PCSK9 | Evolocumab, Alirocumab | Subkutane Injektion; zugelassen und mit einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse verbunden |
| Kleines Bindungsprotein | Lerodalcibep | Monatliche Injektion; Entwicklung in Phase III |
| Orales Peptid | Orales PCSK9-bindendes Peptid | Tägliche orale Verabreichung; Entwicklung in Phase III |
| Impfstoff | Gegen PCSK9 gerichteter Impfstoff | Jährliche Injektion; Phase I; Wirksamkeit und Sicherheit müssen noch nachgewiesen werden |
| siRNA-vermittelte Hemmung der PCSK9-Synthese | Inclisiran | Zweimal jährliche Injektion; Entwicklung in Phase III und zugelassene lipidsenkende Anwendung |
| Antisense-Oligonukleotid | Hemmung der PCSK9-Expression | Orale oder subkutane Verabreichung; Entwicklung in Phase I–II |
| CRISPR-Basenedition | Dauerhafte Suppression der PCSK9-Expression | Einmalige Injektion; bei Primaten wirksam, Humanstudien laufen |
Wirksamkeit
Effekte auf LDL-C und andere Lipide
Evolocumab und Alirocumab senken das LDL-C bei zusätzlicher Gabe zu einer Statintherapie um etwa 40–60 %, wobei über ein breites Spektrum begleitender Therapien Reduktionen von etwa 50–60 % berichtet wurden. Das Ansprechen ist bei Menschen mit und ohne Diabetes im Allgemeinen vergleichbar.
Inclisiran bewirkt bei Patienten mit ASCVD oder FH, die bereits eine Statintherapie oder eine andere lipidsenkende Behandlung erhalten, eine zusätzliche LDL-C-Senkung von etwa 50 %. In gepoolten Phase-III-Daten bei Patienten mit heterozygoter FH oder ASCVD senkte eine zweimal jährliche Gabe von Inclisiran das LDL-C bei zusätzlicher maximal verträglicher Statintherapie um etwa 50.5 %.
Effekte auf kardiovaskuläre Ereignisse
Bei Patienten mit klinisch manifester ASCVD senkte Evolocumab den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris oder koronarer Revaskularisation im Vergleich zu Placebo um 15 %. Der Nutzen war bei Patienten mit und ohne Diabetes konsistent. Während der Langzeitnachbeobachtung betrug die Reduktion eines breiteren kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall etwa 20 %; auch der Effekt auf die kardiovaskuläre Mortalität wurde statistisch signifikant.
Bei Patienten, die kürzlich ein akutes Koronarsyndrom erlitten hatten, senkte Alirocumab den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris; die Hazard Ratio gegenüber Placebo betrug 0.85. In der Diabetes-Subgruppe war die relative Reduktion über die verschiedenen glykämischen Kategorien hinweg ähnlich, obwohl der absolute Nutzen bei Patienten mit Diabetes größer war als bei Patienten mit Prädiabetes oder Normoglykämie.
Eine Metaanalyse randomisierter Studien zur Untersuchung von Alirocumab oder Evolocumab ergab eine Reduktion von Myokardinfarkt und ischämischem Schlaganfall um etwa 20 %. Für die Gesamtmortalität oder die kardiovaskuläre Mortalität zeigte sich während der berichteten mittleren Nachbeobachtungszeit von 2.3 Jahren keine signifikante Reduktion.
Inclisiran führte in einer gepoolten Phase-III-Analyse zu einer beachtlichen Reduktion von MACE; seine definitive Rolle bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit und die Evidenz zu kardiovaskulären Endpunkten sind jedoch weniger gesichert. Eine Studie zu kardiovaskulären Endpunkten läuft derzeit.
Diabetes und neurokognitive Sicherheit
PCSK9-monoklonale Antikörper erhöhten in den berichteten Studienpopulationen, einschließlich Personen mit Prädiabetes, die Inzidenz eines neu aufgetretenen Diabetes nicht. Metaanalytische Daten zeigten ebenfalls keinen signifikanten Zusammenhang zwischen PCSK9-Inhibitoren und einem neu aufgetretenen Diabetes.
Formale kognitive Testungen unter Evolocumab und Alirocumab zeigten im Vergleich zu Placebo keine Zunahme kognitiver Beeinträchtigungen, auch nicht bei Patienten mit sehr niedrigen LDL-C-Konzentrationen. Auch die Langzeitnachbeobachtung unter Evolocumab ergab im Vergleich zu Placebo keine erhöhte Rate neurokognitiver Ereignisse, hämorrhagischer Schlaganfälle, muskelbezogener Ereignisse, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse oder neu aufgetretener Diabeteserkrankungen.
Arzneimitteltherapie und praktische Anwendung
Evolocumab
Die berichteten Dosierungsschemata sind:
140 mg subkutan alle 2 Wochen oder
420 mg subkutan einmal monatlich.
In der Studie zu kardiovaskulären Endpunkten wurde Evolocumab bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung und zusätzlichen Risikofaktoren eingesetzt, die eine maximale Statintherapie mit oder ohne Ezetimib erhielten und zu Studienbeginn ein LDL-C ≥1.8 mmol/L oder ein Non-HDL-Cholesterin ≥2.6 mmol/L aufwiesen.
Alirocumab
Das Ausgangsmaterial beschreibt Alirocumab als zugelassenen vollständig humanen monoklonalen Antikörper, der zusätzlich zu einer maximal verträglichen Statintherapie mit oder ohne Ezetimib eingesetzt wird, insbesondere bei manifester ASCVD und FH. Eine spezifische Dosierung wird im Ausgangsmaterial nicht angegeben.
Alirocumab wurde nach einem akuten Koronarsyndrom bei Patienten unter begleitender Statintherapie untersucht, deren LDL-C ≥1.8 mmol/L, deren Non-HDL-Cholesterin ≥2.6 mmol/L oder deren Apolipoprotein B ≥80 mg/dL betrug.
Inclisiran
Inclisiran wird zweimal jährlich subkutan verabreicht. Das Ausgangsmaterial enthält keine numerische Dosisangabe.
Es ist als Ergänzung zu Diät und maximal verträglicher Statintherapie bei Patienten mit heterozygoter FH oder ASCVD zugelassen, bei denen eine weitere LDL-C-Senkung erforderlich ist. Die seltene Verabreichung kann dazu beitragen, Adhärenzprobleme zu überwinden, die mit häufigeren Injektionen verbunden sind.
Verträglichkeit und unerwünschte Wirkungen
PCSK9-monoklonale Antikörper sind im Allgemeinen gut verträglich. Zu den berichteten unerwünschten Wirkungen gehören:
Reaktionen an der Injektionsstelle.
Grippeähnliche Symptome.
Diese traten im zitierten Material bei etwa 5 % der Patienten auf. Bei den vollständig humanen monoklonalen Antikörpern wurden seltene Autoantikörper beschrieben.
Auch Inclisiran ist im Allgemeinen gut verträglich, wobei Reaktionen an der Injektionsstelle häufiger auftreten als unter Placebo. Das Ausgangsmaterial enthält keine weiteren Angaben zu erforderlichen Laborkontrollen oder detaillierten Behandlungsprotokollen für diese Reaktionen.
Leitlinienempfehlungen
Chronisches Koronarsyndrom
| Empfehlung | Klasse | Evidenzgrad |
|---|---|---|
| Hochintensive Statintherapie bis zur höchsten verträglichen Dosis einsetzen, um die LDL-C-Zielwerte zu erreichen | I | A |
| Ezetimib hinzufügen, wenn der Zielwert mit der maximal verträglichen Statindosis nicht erreicht wird | I | B |
| Einen PCSK9-Inhibitor hinzufügen, wenn der Zielwert trotz maximal verträglicher Statintherapie und Ezetimib nicht erreicht wird | I | A |
| LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) und eine Senkung um ≥50 % gegenüber dem Ausgangswert anstreben | I | A |
| Nach einem rezidivierenden atherothrombotischen Ereignis unter maximal verträglicher Statintherapie einen LDL-C-Zielwert <1.0 mmol/L (<40 mg/dL) erwägen | IIb | B |
Nach akutem Koronarsyndrom
Eine lipidsenkende Therapie sollte unabhängig von der initialen LDL-C-Konzentration so früh wie möglich mit einer hoch dosierten Statintherapie begonnen oder fortgeführt werden. Der LDL-C-Zielwert beträgt <1.4 mmol/L (<55 mg/dL), zusammen mit einer Senkung um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert.
Wenn der Zielwert nach 4–6 Wochen maximal verträglicher Statintherapie nicht erreicht ist, wird Ezetimib empfohlen. Bleibt das Ziel nach einer weiteren Behandlungsphase mit Statintherapie und Ezetimib unerreicht, wird die Hinzunahme eines PCSK9-Inhibitors empfohlen. Bei Patienten, die bereits vor der Aufnahme eine solche Behandlung erhielten, sollte die lipidsenkende Therapie während des Indexaufenthalts intensiviert werden.
Bei Patienten mit rezidivierenden atherothrombotischen Ereignissen innerhalb von 2 Jahren nach dem ersten akuten Koronarsyndrom unter einer maximal verträglichen statinbasierten Behandlung kann ein LDL-C-Zielwert unter 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) erwogen werden.
Umfassendere Sekundärprävention
Eine leitliniengerechte Reduktion des kardiovaskulären Risikos umfasst:
Rauchstopp.
Eine gesunde Ernährung im mediterranen Stil.
Einschränkung des Alkoholkonsums.
Regelmäßiges aerobes Training und Krafttraining.
Verkürzung der sitzenden Zeit.
Eine strukturierte, multidisziplinäre kardiologische Rehabilitation nach einem akuten Koronarsyndrom.
Kontrolle des Blutdrucks mit einem ESC-Zielwert unter 130/80 mmHg.
Blutzuckerkontrolle mit einem HbA1c-Zielwert unter 7.0 % gemäß der Darstellung im Ausgangsmaterial.
Die lipidsenkende Strategie sollte in diese Maßnahmen integriert und nicht isoliert eingesetzt werden.
Zugang und Auswahl der Behandlung
Das Ausgangsmaterial weist darauf hin, dass Evolocumab und Alirocumab für Patienten mit manifester klinischer ASCVD oder FH zugelassen sind, deren LDL-C trotz maximal verträglicher Statintherapie mit oder ohne Ezetimib über dem Zielwert bleibt. Inclisiran ist als Ergänzung zu Diät und maximal verträglicher Statintherapie bei Patienten mit heterozygoter FH oder ASCVD zugelassen, bei denen eine zusätzliche LDL-C-Senkung erforderlich ist.
Die Auswahl zwischen den Wirkstoffen wird beeinflusst durch:
Das erforderliche Ausmaß der LDL-C-Senkung.
Das Vorliegen einer ASCVD, eines akuten Koronarsyndroms oder einer FH.
Die höchste verträgliche Statindosis.
Eine vorausgegangene Behandlung mit Ezetimib.
Eine Statinintoleranz.
Die gewünschte Injektionshäufigkeit.
Aspekte der Adhärenz.
Monoklonale Antikörper müssen je nach Wirkstoff und Dosierungsschema alle 2 Wochen oder monatlich verabreicht werden, während Inclisiran nur zweimal jährlich verabreicht werden muss. Das seltenere Dosierungsschema von Inclisiran kann von Vorteil sein, wenn häufige Selbstinjektionen ein Hindernis darstellen; die definitive Evidenz zu kardiovaskulären Endpunkten wird jedoch weiterhin geprüft.
Prognose und Nachsorge
Die PCSK9-Hemmung verbessert das kardiovaskuläre Risikoprofil in erster Linie durch eine deutliche LDL-C-Senkung. Evolocumab und Alirocumab reduzieren bei Patienten mit manifester ASCVD kardiovaskuläre Ereignisse und zeigen in relevanten Subgruppen von Patienten mit Diabetes einen Nutzen, ohne die Inzidenz eines neu aufgetretenen Diabetes zu erhöhen. Langzeitdaten zu Evolocumab sprechen für einen anhaltenden Nutzen während einer verlängerten Nachbeobachtung, einschließlich einer Reduktion des kardiovaskulären Todes in der berichteten Verlängerungsanalyse.
Bei der Nachsorge sollte Folgendes beurteilt werden:
Erreichen des LDL-C-Zielwerts und der erforderlichen prozentualen Senkung gegenüber dem Ausgangswert.
Adhärenz zur begleitenden Statin- und Ezetimibtherapie.
Verträglichkeit, insbesondere Reaktionen an der Injektionsstelle und grippeähnliche Symptome.
Fortlaufende Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren.
Notwendigkeit einer Therapieintensivierung, wenn das LDL-C über dem Zielwert bleibt.
Für Inclisiran sprechen die günstigen Daten zur LDL-C-Senkung und Verträglichkeit für den Einsatz in den zugelassenen Populationen; das Ausgangsmaterial weist jedoch darauf hin, dass Studien zu kardiovaskulären Endpunkten noch ausstehen oder laufen. Daher sollten Therapieentscheidungen zwischen der etablierten Evidenz zur Ereignisreduktion durch monoklonale Antikörper und der derzeit noch entstehenden Evidenz zu klinischen Endpunkten unter Inclisiran unterscheiden.
