Statinintoleranz und statinassoziierte Muskelsymptome

Definition und Pathophysiologie

Statine hemmen die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase, das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Cholesterinsynthese. Die verringerte hepatische Cholesterinproduktion steigert die Expression hepatischer LDL-Rezeptoren und verbessert dadurch die Entfernung von LDL-Partikeln aus dem Blutkreislauf. Statine reduzieren außerdem die Produktion von Apolipoprotein-B-100-haltigen Lipoproteinen und entfalten über die LDL-C-Senkung hinausgehende Wirkungen, unter anderem auf Entzündung, oxidativen Stress, die Endothelfunktion, die Plaquestabilität, thrombogene Reaktionen und die Immunaktivität.

Statinintoleranz bezeichnet unerwünschte Wirkungen, die der Statintherapie zugeschrieben werden und sich nach Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie bessern oder zurückbilden. Klinisch wird sie unterteilt in:

• Komplette Intoleranz: Unfähigkeit, irgendeine Dosis irgendeines Statins zu tolerieren.

• Partielle Intoleranz: Unfähigkeit, die zur Erreichung des individuellen LDL-C-Ziels erforderliche Dosis zu tolerieren.

Eine komplette Intoleranz ist selten. Die meisten Patienten, die über eine Intoleranz berichten, können nach systematischer Reevaluation und Reexposition letztlich irgendeine Form der Statintherapie einnehmen.

Die wichtigste Manifestation sind statinassoziierte Muskelsymptome (SAMS). Das Spektrum reicht von einer diffusen Myalgie mit normaler CK und ohne funktionelle Beeinträchtigung bis hin zu einer Myositis mit Muskelentzündung und erhöhter CK. Die Rhabdomyolyse ist eine seltene, schwere Form der Muskelschädigung.

Die biologische Grundlage vieler berichteter Muskelsymptome ist weiterhin unklar. In randomisierten Studien waren die Raten muskulärer unerwünschter Ereignisse ähnlich wie unter Placebo, während etwa 10 % der Patienten in Registern und im klinischen Alltag über Muskelsymptome berichten. Diese Diskrepanz spiegelt zumindest teilweise den Noceboeffekt wider: negative Erwartungen, kontextuelle Hinweise und die Zuordnung vorbestehender Beschwerden zum Medikament. Kein einzelner diagnostischer Test kann einen pharmakologischen SAMS-Effekt von einer Nocebo-Reaktion unterscheiden.

Prädisponierende Faktoren

Die Wahrscheinlichkeit für SAMS steigt bei höheren Statindosen sowie bei mehreren patienten- und behandlungsbezogenen Faktoren:

• Alter über 80 Jahre

• Weibliches Geschlecht

• Niedriger Body-Mass-Index

• Asiatische Abstammung

• Frühere Muskelerkrankung oder persönliche bzw. familiäre Anamnese von Muskelerkrankungen

• Akute Infektion

• Nieren- oder Leberfunktionsstörung

• Hypothyreose

• Vitamin-D-Mangel

• Gleichzeitige Einnahme interagierender Medikamente

Der SLCO1B1-RS4149056-Polymorphismus ist mit höheren Statinkonzentrationen assoziiert und kann das Risiko einer Simvastatin-bedingten Myopathie erhöhen. Bei einigen asiatischen Bevölkerungsgruppen, darunter japanischen, chinesischen und malaiischen Patienten, können höhere Statinspiegel im Blut auftreten; daher sind niedrigere Anfangsdosen angemessen.

Arzneimittelinteraktionen sind von besonderer Bedeutung. Eine Hemmung von Cytochrom P-450 3A4 oder 2C9 kann die Statinkonzentration erhöhen. Zu den relevanten interagierenden Substanzen gehören Amiodaron, Makrolidantibiotika wie Erythromycin und Clarithromycin, Azolantimykotika, ausgewählte antivirale Substanzen einschließlich Lopinavir, Ritonavir und Nirmatrelvir/Ritonavir, einige Kalziumkanalblocker, Colchicin, Ciclosporin, Warfarin und Grapefruitsaft. Gemfibrozil sollte nicht mit Statinen kombiniert werden, da es Resorption, hepatische Aufnahme und Verstoffwechselung der Statine verändert.

Klinische Präsentation und Symptome

Typische SAMS umfassen:

• Symmetrische Muskelschmerzen

• Muskelbeschwerden oder Druckempfindlichkeit

• Schwäche, häufig subjektiv empfunden oder funktionell

• Vorwiegende Beteiligung großer proximaler Muskelgruppen

Die Symptome beginnen häufig innerhalb von 4–6 Wochen nach Therapiebeginn. Sie treten im Allgemeinen ohne deutliche CK-Erhöhung auf. Nach Absetzen des Statins bessern sich die Symptome meist innerhalb mehrerer Wochen und können bei erneuter Gabe des Statins wieder auftreten.

Der zeitliche Zusammenhang ist klinisch informativ:

• Die Symptome entwickeln sich nach Therapiebeginn oder Dosissteigerung.

• Sie bessern sich nach dem Absetzen.

• Sie treten bei erneuter Gabe wieder auf.

• Das Muster ist bei mehr als einer Exposition reproduzierbar.

Diese Merkmale unterstützen einen kausalen Zusammenhang, beweisen ihn jedoch nicht allein.

Muskelsymptome müssen von einer schweren Muskelschädigung abgegrenzt werden. Eine Myopathie ist durch Muskelsymptome in Verbindung mit einer CK von mehr als dem 10-Fachen der oberen Normgrenze gekennzeichnet. Eine Rhabdomyolyse ist deutlich seltener und tritt häufig im Zusammenhang mit höherem Lebensalter, Gebrechlichkeit, Nierenversagen, Schock, Hypothyreose, hohen Statindosen oder interagierenden Medikamenten auf, insbesondere Gemfibrozil, Antimykotika und Antibiotika.

Persistierende Schwäche nach Absetzen des Statins

Eine trotz Absetzen des Statins persistierende oder progrediente proximale Schwäche gibt Anlass zum Verdacht auf eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie und nicht auf eine gewöhnliche toxische oder subjektive SAMS. Eine Anti-HMGCR-Myopathie kann bei mit Statinen behandelten Patienten auftreten, insbesondere bei Patienten über 50 Jahren; im Gegensatz zur gewöhnlichen Statinmyopathie bessert sie sich jedoch nach Absetzen des Statins nicht. Sie ist durch eine symmetrische, proximal betonte Schwäche gekennzeichnet, gelegentlich begleitet von Dysphagie, Dysarthrie oder Myalgien. Eine Anti-SRP-Erkrankung kann einen subakuten, aggressiven und relativ therapierefraktären Verlauf nehmen.

Evaluation und körperliche Untersuchung

Die Beurteilung sollte mit einer sorgfältigen Erfassung folgender Aspekte beginnen:

• Die genauen Symptome und ihre Verteilung

• Symmetrie sowie proximale versus distale Betonung

• Funktionelle Auswirkungen

• Zeitpunkt des Auftretens im Verhältnis zu Statinbeginn oder Dosisänderung

• Ansprechen auf das Absetzen

• Wiederauftreten nach erneuter Gabe

• Frühere Exposition gegenüber anderen Statinen

• Statindosis und -intensität

• Kürzlich aufgetretene Infektion oder systemische Erkrankung

• Schilddrüsen-, Nieren-, Leber- und Ernährungsstatus

• Begleitmedikation und mögliche Interaktionen

• Relevante persönliche oder familiäre Anamnese von Muskelerkrankungen

Bei der körperlichen Untersuchung sollten die proximale und distale Muskelkraft, funktionelle Einschränkungen sowie Hinweise auf Muskelatrophie oder eine entzündliche Erkrankung dokumentiert werden. Eine persistierende objektive Schwäche, insbesondere bei Progression oder deutlicher CK-Erhöhung, erfordert eine weiterführende Abklärung über eine routinemäßige SAMS-Diagnostik hinaus.

Vor der Zuordnung der Beschwerden zur Statintherapie müssen alternative Ursachen einer Myalgie ausgeschlossen werden. Das Ausgangsmaterial nennt insbesondere Hypothyreose, Vitamin-D-Mangel, akute Infektion, Nieren- oder Leberfunktionsstörung, zugrunde liegende Muskelerkrankungen und interagierende Medikamente als relevante beitragende Faktoren oder Risikofaktoren.

Die Kommunikation mit dem Patienten ist ein wesentlicher Bestandteil der Beurteilung. Der Arzt sollte den kardiovaskulären Nutzen der LDL-C-Senkung, das im Allgemeinen günstige Sicherheitsprofil der Statine, die Häufigkeit gutartiger Muskelsymptome und die Seltenheit schwerer Schädigungen erläutern. Negative Erwartungen können Symptome verstärken und einen vorzeitigen Therapieabbruch begünstigen.

Diagnostik

Kreatinkinase

Die CK-Bestimmung ist zentral für die Abklärung eines SAMS-Verdachts. Die meisten Patienten mit Muskelbeschwerden haben eine normale oder nur leicht bis mäßig erhöhte CK. Eine CK-Konzentration von mehr als dem 10-Fachen der oberen Normgrenze bei Vorliegen von Muskelsymptomen weist auf eine Myopathie hin und erfordert die Abgrenzung von einer schwereren Muskelschädigung.

Die initiale Beurteilung sollte eine CK-Messung sowie die Suche nach alternativen Ursachen und Arzneimittelinteraktionen umfassen.

Beurteilung der Kausalität

Es gibt keinen spezifischen Test, mit dem sich feststellen lässt, ob die Symptome pharmakologisch oder überwiegend durch einen Noceboeffekt bedingt sind. Die Kausalität wird daher klinisch beurteilt anhand von:

• Symptomphänotyp

• Zeitlichem Zusammenhang mit der Statinexposition

• Besserung nach Absetzen

• Wiederauftreten bei erneuter Gabe

• Reproduzierbarkeit unter verschiedenen Statinen oder Dosierungsschemata

• Ausschluss konkurrierender Diagnosen

Ein praktikabler diagnostischer Auslassversuch dauert 3–4 Wochen. Wenn sich die Symptome zurückbilden, kann eine niedrigere Dosis, ein anderes Statin oder eine nicht tägliche Behandlung versucht werden.

Elektrophysiologie und Muskelbildgebung

Eine routinemäßige elektrophysiologische Untersuchung wird im Ausgangsmaterial für gewöhnliche SAMS nicht beschrieben. Bei Verdacht auf eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie kann die Elektromyografie eine gesteigerte Insertions- und Spontanaktivität einschließlich myotoner Entladungen zeigen. Die Bildgebung der Skelettmuskulatur ist häufig auffällig, jedoch unspezifisch; in der Short-T1-Inversion-Recovery-MRT können Muskelödeme und Entzündungszeichen sichtbar sein.

Autoantikörper und Muskelbiopsie

Bei einer immunvermittelten nekrotisierenden Myopathie ist die CK gewöhnlich deutlich erhöht, häufig auf mehr als das 10-Fache des Normalwerts, und kann mit Anti-HMGCR- oder Anti-SRP-Antikörpern einhergehen. Die Muskelbiopsie zeigt typischerweise multifokale nekrotische und regenerierende Muskelfasern mit relativ wenigen Entzündungszellen. Eine Überexpression von MHC-I- und Membranangriffskomplex-Molekülen kann nachweisbar sein; bei einigen Anti-HMGCR-Fällen finden sich endomysiale, von Makrophagen dominierte Infiltrate.

Bei Patienten mit Anti-HMGCR-Myopathie ist eine Tumorsuche angezeigt, da in diesem Zusammenhang eine erhöhte Krebsinzidenz beschrieben wurde.

Biomarker und Laborbefunde

Kreatinkinase

Leberenzyme

Eine leichte ALT-Erhöhung tritt bei weniger als 2 % der mit Statinen behandelten Patienten auf und ist im Allgemeinen kein Hinweis auf eine Hepatotoxizität. Eine klinisch relevante Erhöhung ist definiert als mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen. Ein Fortschreiten zu Leberversagen ist ebenso wie eine schwere idiosynkratische Leberschädigung sehr selten.

Leberenzyme sollten bestimmt werden, wenn die Symptome auf eine Hepatotoxizität hindeuten. Bei aktiver Hepatitis sollten Statine nicht verordnet werden. Eine leichte ALT-Erhöhung im Zusammenhang mit einer Steatose oder einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung ist kein Grund für die Annahme, dass eine Statintherapie die Lebererkrankung verschlechtern wird.

Nierenbefunde

Eine leichte, häufig vorübergehende Proteinurie kann unter einer hoch dosierten Statintherapie selten auftreten und ist nicht mit einer eingeschränkten Nierenfunktion assoziiert. Eine schwere Nierenfunktionsstörung kann bei einigen Statinen eine Dosisreduktion erforderlich machen. Atorvastatin und Fluvastatin werden in geringerem Maß renal eliminiert. Eine Nierenerkrankung selbst erhöht das Risiko einer Statin-bedingten Myopathie, insbesondere bei hohen Dosen.

Glukosestoffwechsel

Statine verursachen einen geringen, dosisabhängigen Anstieg neu auftretender Diabeteserkrankungen, entsprechend etwa 1 zusätzlichen Fall pro 1000 Personenjahren in der zitierten Evidenz. Das Risiko ist unter einer intensiven Therapie sowie bei älteren Personen oder bei Patienten mit Merkmalen eines metabolischen Syndroms oder anderen Diabetesrisikofaktoren höher. Der kardiovaskuläre Nutzen überwiegt dieses Risiko deutlich. Bei mit Statinen behandelten Patienten mit Diabetesrisikofaktoren ist eine Kontrolle der Glukosewerte zusammen mit Ernährungs- und Bewegungsmaßnahmen zur Erreichung eines gesunden Körpergewichts angezeigt.

Behandlung und Management

Ziel ist nicht lediglich das Absetzen eines Statins, sondern die Etablierung einer möglichst wirksamen lipidsenkenden Behandlung, die der Patient toleriert und die gleichzeitig den kardiovaskulären Schutz aufrechterhält.

Initiales Management

Bei Verdacht auf SAMS:

• Alternative Ursachen der Muskelsymptome ausschließen.

• Alle Medikamente auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen prüfen.

• CK bestimmen.

• Nutzen-Risiko-Abwägung und die Möglichkeit eines Noceboeffekts besprechen.

• Das Statin, sofern klinisch vertretbar, vorübergehend für etwa 3–4 Wochen absetzen.

• Die Rückbildung der Symptome erneut beurteilen.

• Systematisch eine erneute Gabe versuchen.

Patienten mit schweren Symptomen, deutlicher CK-Erhöhung oder Verdacht auf eine Rhabdomyolyse benötigen eine umgehende Abklärung auf eine schwere Muskelschädigung. Patienten, bei denen eine statinassoziierte Rhabdomyolyse auftritt, sollten ein alternatives lipidsenkendes Medikament erhalten.

Strategien zur erneuten Gabe

Da eine komplette Intoleranz ungewöhnlich ist, sollten mehrere Vorgehensweisen versucht werden:

• Statindosis reduzieren.

• Auf ein anderes Statin umstellen.

• Intermittierende oder alternierende tägliche Dosierung verwenden.

• Ein mit der Nieren- und Leberfunktion vereinbares Behandlungsschema auswählen.

• Interagierende Medikamente vermeiden, insbesondere Gemfibrozil.

• Symptome und Lipidantwort nach jeder Änderung erneut beurteilen.

Atorvastatin, Pitavastatin und Rosuvastatin haben lange Halbwertszeiten und können zu jeder Tageszeit verabreicht werden. Andere Statine sollten im Allgemeinen abends verabreicht werden, um dem zirkadianen Muster der HMG-CoA-Reduktase-Expression zu entsprechen.

Bei Patienten, die über eine Intoleranz berichten, ist eine erneute Gabe häufig erfolgreich. Die im Ausgangsmaterial zitierte Evidenz zeigt, dass 70–90 % dieser Patienten bei erneuter Exposition ein Statin einnehmen können.

Nichtstatintherapie

Bei Patienten mit hohem oder sehr hohem Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen, die mit der maximal verträglichen Statintherapie das LDL-C-Ziel nicht erreichen, sollte eine Nichtstatintherapie ergänzt oder alternativ eingesetzt werden. Zu den beschriebenen Optionen gehören:

• Ezetimib

• Bempedoinsäure

• PCSK9-Inhibitoren

Bei Patienten mit Dyslipidämie und Muskelsymptomen sollte ein vorübergehendes Absetzen mit anschließender erneuter Gabe eines anderen Statins, gegebenenfalls mit alternierender täglicher Dosierung, oder die Einleitung einer Therapie mit Ezetimib oder einem PCSK9-Inhibitor erwogen werden.

Patienten mit persistierender Statinintoleranz sollten weiterhin eine aktive, ihrem kardiovaskulären Risiko entsprechende LDL-C-senkende Behandlung erhalten und nicht unbehandelt bleiben.

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie

Eine Anti-HMGCR-Myopathie sollte vermutet werden, wenn eine ausgeprägte proximale Schwäche und eine deutliche CK-Erhöhung trotz Absetzen des Statins persistieren. Eine Anti-HMGCR-Erkrankung kann auf eine Monotherapie mit intravenösen Immunglobulinen ansprechen. Anti-SRP-Myopathien und seronegative immunvermittelte nekrotisierende Myopathien sind im Allgemeinen schwieriger zu behandeln und erfordern meist eine aggressive Immunsuppression. Dieser Zustand unterscheidet sich von der gewöhnlichen toxischen Statinmyopathie und sollte nicht allein durch das Absetzen des Statins behandelt werden.

Statindosen und Intensität

Die Statinintensität wird anhand der erwarteten LDL-C-Senkung definiert:

Bei jeder Verdopplung der Statindosis sinkt das LDL-C um etwa weitere 6 %. Die Anfangsdosis sollte entsprechend dem kardiovaskulären Risiko, dem Alter, der Gebrechlichkeit, der Polypharmazie, der Nieren- und Leberfunktion, einer Hypothyreose, früheren Muskelerkrankungen oder Statinintoleranz, der asiatischen Abstammung und relevanten Arzneimittelinteraktionen ausgewählt werden.

Leitlinienempfehlungen

Allgemeine Prinzipien

Statine bleiben aufgrund ihrer Senkung atherosklerotischer kardiovaskulärer Ereignisse und der kardiovaskulären Mortalität die Therapie der ersten Wahl zur LDL-C-Senkung. Ihr kardiovaskulärer Nutzen überwiegt die geringen Risiken eines Diabetes und das äußerst seltene Risiko einer schweren Muskelschädigung oder einer schwerwiegenden Lebertoxizität deutlich.

Atorvastatin oder Rosuvastatin in hoher Intensität ist bei Patienten mit Diabetes und hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko indiziert. Das Ausgangsmaterial berichtet für diese Behandlungsschemata LDL-C-Senkungen von 40–63 % und betont, dass der klinische Nutzen die potenziell diabetogene Wirkung überwiegt.

Akutes Koronarsyndrom

Nach einem akuten Koronarsyndrom sollte die lipidsenkende Therapie so früh wie möglich begonnen werden, vorzugsweise vor der geplanten perkutanen Koronarintervention, mit einem hochintensiven Statin in der höchsten verträglichen Dosis.

Zur Sekundärprävention gilt als LDL-C-Ziel:

• LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) und

• eine Senkung um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert.

Bei Patienten, die innerhalb von zwei Jahren ein zweites kardiovaskuläres Ereignis erleiden, kann ein LDL-C-Zielwert unter 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) zusätzlichen Nutzen bieten.

Wenn die maximal verträgliche Statindosis nicht ausreicht, sollte Ezetimib hinzugefügt werden. Eine Therapie mit einem PCSK9-Inhibitor wird empfohlen, wenn das LDL-C-Ziel trotz maximal verträglicher Statin- und Ezetimibtherapie nicht erreicht wird. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, deren LDL-C trotz Statin- und Ezetimibtherapie bereits vor der Aufnahme nicht im Zielbereich liegt, sollte die Behandlung mit einem PCSK9-Inhibitor während des Krankenhausaufenthalts begonnen werden.

Icosapent-Ethyl 2 g zweimal täglich kann bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom und Triglyzeriden von 1.5–5.6 mmol/L (135–499 mg/dL) trotz Statintherapie zusätzlich zu einem Statin eingesetzt werden.

Die Lipidwerte sollten 4–6 Wochen nach jeder Einleitung oder Dosisänderung einer Behandlung erneut bestimmt werden, sowohl zur Beurteilung der Erreichung des LDL-C-Ziels als auch zur Erfassung von Sicherheitsaspekten.

Ältere Patienten

Zur Primärprävention kann bei Patienten im Alter von 70 Jahren oder älter bei hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko eine Statintherapie eingeleitet werden. Die Entscheidung sollte Gebrechlichkeit, Polypharmazie, Komorbiditäten, den möglichen lebenslangen Nutzen, Risikomodifikatoren und die Präferenzen des Patienten berücksichtigen. Bei Nierenfunktionsstörung oder möglicher Arzneimittelinteraktion sollte die Dosis vorsichtig gesteigert werden. Muskelsymptome bleiben in dieser Population besonders relevant.

Prognose und Nachsorge

Die Langzeitprognose hängt im Wesentlichen von einer anhaltenden Senkung des atherosklerotischen kardiovaskulären Risikos ab. Statine senken die Rate schwerwiegender vaskulärer Ereignisse pro Jahr nach dem ersten Behandlungsjahr für jede LDL-C-Senkung um 1 mmol/L bzw. etwa 40 mg/dL um ungefähr 20–25 %. Der Nutzen ist kumulativ und nimmt bei Fortführung der Therapie zu. Statine senken außerdem die Gesamtmortalität, überwiegend durch eine Verringerung der vaskulären Mortalität.

Eine Statintherapie reduziert sowohl koronare Ereignisse als auch ischämische Schlaganfälle. Obwohl eine Studie nach Schlaganfall oder transitorisch-ischämischer Attacke unter einer hoch dosierten Behandlung eine numerisch höhere Zahl hämorrhagischer Schlaganfälle befürchten ließ, bestätigten spätere Daten kein erhöhtes Risiko intrakranieller Blutungen bei niedrigeren LDL-C-Zielwerten. Der Gesamtnutzen hinsichtlich Schlaganfällen überwiegt daher die geringe potenzielle Besorgnis, und eine zerebrovaskuläre Erkrankung in der Anamnese erfordert nach der vorgelegten Evidenz keine Änderung des Statinregimes.

Die Nachsorge sollte Folgendes umfassen:

• Erneute Beurteilung der Muskelsymptome und des funktionellen Status

• CK-Bestimmung bei bestehenden oder wiederkehrenden Symptomen

• Überprüfung der Adhärenz und der Behandlungserwartungen

• Erneute Prüfung auf interagierende Medikamente und reversible beitragende Faktoren

• Lipidbestimmung 4–6 Wochen nach Beginn oder Änderung der Therapie

• Bestimmung der Leberenzyme bei Symptomen, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten

• Glukosekontrollen bei Patienten mit Diabetesrisikofaktoren

• Fortlaufende Beurteilung der Nierenfunktion und der Angemessenheit der Dosis bei Nierenerkrankung

Patienten mit Dyslipidämie sollten in der Primärprävention mindestens alle 2–5 Jahre und in der Sekundärprävention jährlich beurteilt werden. Patienten mit Verdacht auf eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie benötigen eine fachneurologische beziehungsweise neuromuskuläre Nachsorge, eine Beurteilung des Therapieansprechens sowie bei einer Anti-HMGCR-Erkrankung eine Abklärung auf eine zugrunde liegende maligne Erkrankung.