Fibrotic NASH Index (FNI)

Klinischer Hintergrund

Der Fibrotic NASH Index (FNI) schließt eine spezifische Lücke in der Versorgung bei metabolischer Lebererkrankung: den Bedarf an einem einfachen, kostengünstigen, laborbasierten Screeninginstrument, das Patienten mit fibrotischer NASH identifizieren kann, das heißt Steatohepatitis mit signifikanter Fibrose (Fibrosestadium F≥2 und Aktivitätsscore NAS≥4). Diese Gruppe hat ein hohes Risiko für eine Progression zur Zirrhose und für leberbedingte Mortalität und sollte zur Leberbiopsie und gegebenenfalls zu einer medikamentösen Behandlung überwiesen werden.

Instrumente wie der FIB-4 werden seit Langem zur Risikostratifizierung bei Verdacht auf MASLD empfohlen, doch der FIB-4 wurde zur Identifikation einer fortgeschrittenen Fibrose (F3-F4) entwickelt und nicht zur Diagnose der fibrotischen Steatohepatitis als solcher. In einem direkten Vergleich schnitt der FNI für fibrotische MASH als Zielgröße signifikant besser ab als der FIB-4, während der FIB-4 für die fortgeschrittene Fibrose überlegen war [2]. Der FNI ist somit kein Ersatz für den FIB-4 in allen Situationen, sondern eine Ergänzung, wenn die Frage speziell lautet, ob der Patient eine fibrotische Steatohepatitis hat und nicht nur eine Fibrose.

Berechnung des Fibrotic NASH Index

Der FNI wird als logistische Funktion von drei Routinelaborwerten berechnet:

$$\text{FNI} = \frac{e^{xb}}{1 + e^{xb}}$$

wobei $xb = -10{,}33 + 2{,}54 \times \ln(\text{AST}) + 3{,}86 \times \ln(\text{HbA1c}) - 1{,}66 \times \ln(\text{HDL})$

Hier ist AST (auch GOT) in U/L, HbA1c in Prozent und HDL-Cholesterin in mg/dL angegeben. HDL muss in mg/dL eingegeben werden, nicht in mmol/L. Bei der Umrechnung von in mmol/L angegebenen Laborwerten gilt: $\text{HDL (mg/dL)} = \text{HDL (mmol/L)} \times 38{,}67$. Ein Patient mit HDL 1,0 mmol/L hat somit 38,7 mg/dL. Das Übersehen dieses Punktes ist die mit Abstand häufigste Fehlerquelle bei der klinischen Anwendung.

Die Ableitungskohorte bestand aus 264 Patienten mit morbider Adipositas (durchschnittlicher BMI etwa 45), bei denen im Rahmen der Adipositaschirurgie in Rom, Italien, intraoperativ eine Leberbiopsie durchgeführt wurde [1]. Fibrotische NASH wurde definiert als NASH mit NAFLD Activity Score (NAS) ≥4 und Fibrosestadium ≥2 gemäß der MASH-CRN-Klassifikation. Die Variablen des Modells wurden durch eine Bootstrapping-basierte schrittweise logistische Regression mit 2.000 Bootstrap-Stichproben ausgewählt. Drei externe Kohorten wurden zur Validierung verwendet: eine finnische Kohorte (n=370), eine italienische Kohorte (n=947) und eine britische Kohorte (n=5.368), alle mit hohem Risiko für NAFLD [1].

Interpretation in der Praxis

Der FNI liefert eine Wahrscheinlichkeit zwischen 0 und 1 und wird in drei Bereichen interpretiert:

Die Schwellenwerte wurden so gewählt, dass beim Ausschluss (FNI <0,10) eine Sensitivität von mindestens 89 Prozent und bei der Bestätigung (FNI ≥0,33) eine Spezifität von mindestens 90 Prozent erreicht wird. Der niedrige Bestätigungswert von 0,33 ist also als Schwellenwert für hohe Spezifität zu verstehen und nicht als hohe Wahrscheinlichkeit. Der positive prädiktive Wert bei Bestätigung variierte zwischen den Kohorten stark, von 0,12 bis 0,57, was widerspiegelt, dass die Prävalenz der fibrotischen NASH beeinflusst, welcher Anteil der bestätigten Fälle tatsächlich erkrankt ist [1].

Validierung und Leistungsfähigkeit

In der Ableitungskohorte erreichte der FNI eine AUROC von 0,78 [1]. In den drei externen Validierungskohorten variierte die AUROC zwischen 0,80 und 0,95, mit einer Sensitivität von 0,87 bis 1,0 am Ausschlussschwellenwert und einer Spezifität von 0,73 bis 0,94 am Bestätigungsschwellenwert. Der negative prädiktive Wert war durchgehend hoch, 0,99 bis 1,0, während der positive prädiktive Wert niedriger und variabler war [1].

In einer unabhängigen Vergleichsstudie an 1.005 Patienten mit histologisch gesicherter MASLD in hepatologischen Spezialambulanzen in Frankreich, Belgien und China erreichte der FNI für die fibrotische MASH eine AUROC von 0,709 (95-%-KI 0,677-0,741), was signifikant besser war als der FIB-4 (AUROC 0,662, p = 0,019) [2]. Die Studienpopulation hatte eine Prävalenz der fibrotischen MASH von 41,8 Prozent, ein medianes Alter von 57 Jahren und einen medianen BMI von 31 kg/m², was eine heterogenere Population aus Spezialambulanzen als die Ableitungskohorte widerspiegelt. Der FNI war bildgebungsbasierten Tests wie FAST (AUROC 0,774) und spezialisierten Bluttests wie MACK-3 (AUROC 0,772) unterlegen, behielt aber den Vorteil, dass nur drei allgemeine Laboruntersuchungen erforderlich sind [2].

Eine prospektive multizentrische Studie an 245 Patienten mit Typ-2-Diabetes und biopsiegesicherter MASLD (QUID-NASH) führte einen direkten Vergleich zwischen FNI, FAST, MAST und MEFIB durch [3]. Der wichtigste Befund der Studie war, dass bildgebungsbasierte Tests (FAST und MAST) für die fibrotische MASH in dieser Population besser abschnitten als der FNI, und die Autoren stellten fest, dass die ursprünglichen Schwellenwerte des FNI für die Diabetespopulation möglicherweise angepasst werden müssen. Die Studie unterstreicht, dass der FNI ein Screeninginstrument für die Primärversorgung und diabetologische Ambulanzen ist und kein Ersatz für eine bildgebungsgestützte Abklärung in der Spezialambulanz.

Einschränkungen

Der FNI wurde für Patienten mit metabolischem Risiko entwickelt, in erster Linie bei Adipositas und Typ-2-Diabetes. Er ist nicht für die Allgemeinbevölkerung oder für Patienten ohne metabolische Risikofaktoren validiert. Die Ableitungskohorte bestand ausschließlich aus Patienten mit morbider Adipositas, die sich einer bariatrischen Operation unterzogen, was eine ausgewählte Population bedeutet, die sich hinsichtlich BMI-Spektrum und Komorbidität von typischen Patienten der Primärversorgung unterscheiden kann.

Das Instrument diagnostiziert die fibrotische Steatohepatitis, nicht eine isolierte fortgeschrittene Fibrose. Ein Patient kann eine signifikante Fibrose ohne Steatohepatitis haben und damit die Zielkriterien des FNI nicht erfüllen, wodurch der FNI das Risiko unterschätzen kann. Für die Beurteilung des Fibrosestadiums allein bleiben FIB-4 und die transiente Elastographie gemäß etablierten Leitlinien die Mittel der ersten Wahl [4].

Ein praktisches Problem ist, dass die Formel HDL in mg/dL verwendet, während Laboratorien in vielen Ländern Europas, etwa in Schweden, in mmol/L berichten und in Deutschland beide Einheiten gebräuchlich sind. Eine fehlerhafte Umrechnung kann zu stark irreführenden Ergebnissen führen, insbesondere bei niedrigen HDL-Werten, bei denen der Logarithmus empfindlich reagiert.

Der FNI sollte nicht bei bekannten anderen Lebererkrankungen (Autoimmunhepatitis, chronische Hepatitis B oder C, alkoholbedingte Lebererkrankung) angewendet werden, da AST und HDL durch andere Mechanismen als die metabolische Steatose beeinflusst werden. Er ist auch nicht für Kinder, Schwangere oder Patienten mit dekompensierter Zirrhose validiert.

Die aktuellen Leitlinien zur MASLD-Stratifizierung, zusammengestellt in einem systematischen Review von neun publizierten Versorgungspfaden, schlagen durchgängig FIB-4 und transiente Elastographie als gestufte Instrumente vor und erwähnen den FNI in ihren Algorithmen nicht [4]. Der FNI ist also ein ergänzendes Werkzeug, das noch nicht in standardisierte Überweisungspfade übernommen wurde.

Praktische Hinweise

Der HbA1c-Wert muss in Prozent (NGSP/DCCT) eingesetzt werden. Wird er in mmol/mol (IFCC) angegeben, ist zunächst umzurechnen: HbA1c (%) = 0,0915 × HbA1c (mmol/mol) + 2,15. Die Begriffe NAFLD und NASH wurden 2023 in einem internationalen Delphi-Konsens durch MASLD und MASH ersetzt; der FNI wurde noch unter der früheren Nomenklatur entwickelt, weshalb in der Literatur beide Bezeichnungen nebeneinander verwendet werden.

Quellen

1. Tavaglione F et al. Development and Validation of a Score for Fibrotic Nonalcoholic Steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2023;21(6):1523-1532. PMID: 35421583
2. Fichez J et al. Non-invasive tests for fibrotic MASH for reducing screen failure in therapeutic trials. JHEP Rep 2025;7(4):101351. PMID: 40212791
3. Castéra L et al. Prospective head-to-head comparison of non-invasive scores for diagnosis of fibrotic MASH in patients with type 2 diabetes. J Hepatol 2024;81(2):195-206. PMID: 38548067
4. van Eekhout KMA et al. Care Pathways for Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A State-of-the-Art Review. Liver Int 2026;46(4). PMID: 41852336