Indikationen für Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir)

Klinischer Hintergrund

Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid) ist ein orales antivirales Arzneimittel zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren COVID-19 bei nicht hospitalisierten Patientinnen und Patienten mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf. Die Entscheidung, es ambulant zu verordnen, setzt voraus, dass acht Qualifikationskriterien gleichzeitig erfüllt sind, und die Spielräume sind eng: Die Behandlung muss innerhalb von fünf Tagen nach Symptombeginn eingeleitet werden, die Patientin bzw. der Patient muss einen Risikofaktor für eine Progression aufweisen, darf aber nicht so krank sein, dass eine stationäre Behandlung erforderlich ist, und die starke Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir schließt eine Reihe häufiger Begleitmedikamente aus. Die Aufgabe der Checkliste besteht darin, sicherzustellen, dass keine dieser Voraussetzungen übersehen wird.

Berechnung der Indikationen für Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir)

Das Instrument ist eine Checkliste mit UND-Logik: Sämtliche acht Kriterien müssen erfüllt sein, damit eine Behandlung indiziert ist. Jedes Kriterium ist binär (Ja = 1, Nein = 0), und eine Indikation besteht nur, wenn das Produkt aller Kriterien 1 ergibt:

$$\text{Indikation} = x_1 \cdot x_2 \cdot x_3 \cdot x_4 \cdot x_5 \cdot x_6 \cdot x_7 \cdot x_8, \quad x_i \in {0, 1}$$

wobei $x_1$ = bestätigte SARS-CoV-2-Infektion, $x_2$ = leichte bis mittelschwere Erkrankung (nicht wegen schwerer/kritischer COVID-19 hospitalisiert), $x_3$ = Symptombeginn innerhalb der letzten 5 Tage, $x_4$ = Alter $\geq 12$ Jahre und Gewicht $\geq 40$ kg, $x_5$ = mindestens ein Risikofaktor für eine Progression zu schwerer COVID-19, $x_6$ = eGFR $\geq 30$ mL/min, $x_7$ = keine schwere Leberfunktionsstörung (nicht Child-Pugh C) und $x_8$ = keine kontraindizierten Arzneimittelinteraktionen.

Die Herleitung beruht auf der EPIC-HR-Studie, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2/3-Studie, die 2246 ungeimpfte, nicht hospitalisierte Erwachsene mit bestätigter COVID-19 und mindestens einem Risikofaktor für eine Progression einschloss [1]. Die Rekrutierung erfolgte von Juli bis Dezember 2021 während der Dominanz der Delta-Variante. Die Patientinnen und Patienten waren ≥18 Jahre alt und hatten einen Symptombeginn höchstens fünf Tage vor der Randomisierung. Der primäre Endpunkt war die COVID-19-bedingte Hospitalisierung oder der Tod jeder Ursache bis Tag 28.

Die in EPIC-HR eingeschlossenen Risikofaktoren waren unter anderem Übergewicht oder Adipositas (BMI ≥25), Rauchen, Hypertonie, Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankung und chronische Lungenerkrankung; 61 % der Patientinnen und Patienten hatten zwei oder mehr Risikofaktoren [1]. Die regulatorischen Indikationen (FDA, EMA) wurden später auf weitere Zustände erweitert, unter anderem Immunsuppression, chronische Nierenerkrankung und Schwangerschaft, aber ob die Patientin bzw. der Patient einen zugelassenen Risikofaktor hat, beurteilt die behandelnde Ärztin bzw. der behandelnde Arzt anhand der geltenden Fachinformation.

Interpretation in der Praxis

Da sämtliche Kriterien erfüllt sein müssen, ist das Ergebnis binär: Eine Indikation besteht oder besteht nicht. Der Rechner zeigt an, welche Kriterien nicht erfüllt sind.

Validierung und Leistungsfähigkeit

In EPIC-HR betrug die relative Risikoreduktion für COVID-19-bedingte Hospitalisierung oder Tod 89 %, wenn die Behandlung innerhalb von drei Tagen nach Symptombeginn begonnen wurde (0,77 % vs. 7,01 %; absolute Risikoreduktion 6,32 Prozentpunkte) [1]. In der finalen Analyse, die Patientinnen und Patienten umfasste, die innerhalb von drei Tagen behandelt wurden, betrug die Reduktion 89 % (0,72 % vs. 6,53 %). Alle 13 Todesfälle der Studie traten in der Placebogruppe auf [1].

Die Evidenz für die Behandlung geimpfter Personen oder von Personen mit Standardrisiko ist schwächer. Die EPIC-SR-Studie randomisierte 1296 Patientinnen und Patienten, die entweder vollständig geimpft waren und mindestens einen Risikofaktor hatten oder ungeimpft waren und keinen Risikofaktor hatten [2]. Die Zeit bis zur anhaltenden Symptomlinderung unterschied sich nicht zwischen den Gruppen (12 vs. 13 Tage; P = 0,60), und der Unterschied bei Hospitalisierung oder Tod war nicht statistisch signifikant (0,8 % vs. 1,6 %; Differenz −0,8 Prozentpunkte, 95-%-KI −2,0 bis 0,4) [2]. Die Studie wurde wegen der niedrigen Ereignisrate vorzeitig beendet, und die Ergebnisse sind mit Vorsicht zu interpretieren.

Real-World-Daten bestätigen jedoch einen Nutzen auch in der Omikron-Ära. Ein systematischer Review von 18 Beobachtungsstudien mit insgesamt 343.197 Patientinnen und Patienten fand, dass Nirmatrelvir/Ritonavir das Hospitalisierungsrisiko bei bis zu 30 Tagen Nachbeobachtung um 21 bis 92 % senkte, unabhängig von Impfstatus, Alter oder Grunderkrankungen [3]. In einer retrospektiven Kohortenstudie aus Colorado während der Omikron-Welle BA.4/BA.5, in der über 78 % der Patientinnen und Patienten geimpft waren, betrug die adjustierte Odds Ratio für die Hospitalisierung jeder Ursache innerhalb von 28 Tagen 0,45 (95-%-KI 0,33 bis 0,62) im Vergleich zu Unbehandelten [4].

Das Rebound-Phänomen, also das Wiederauftreten von Virus-RNA oder Symptomen nach Behandlungsende, hat Aufmerksamkeit erregt, erweist sich aber nicht als spezifisch für Nirmatrelvir/Ritonavir. Eine gepoolte Analyse von EPIC-HR und EPIC-SR fand einen virologischen Rebound bei 6,4 bis 8,4 % der behandelten und bei 5,9 bis 6,5 % der Placebo-Patientinnen und -Patienten, ohne Zusammenhang mit Hospitalisierung oder Tod [5].

Einschränkungen

Die Checkliste gilt ausschließlich für eine leichte bis mittelschwere COVID-19 in der ambulanten Versorgung. Bei schwerer oder kritischer Erkrankung mit Hypoxie, Pneumonie oder Sepsis gibt es keine Evidenz für Nirmatrelvir/Ritonavir, und das Instrument darf nicht herangezogen werden, um die weitere ambulante Behandlung einer Patientin bzw. eines Patienten zu begründen, die oder der stationär aufgenommen werden sollte.

Das Zeitfenster von fünf Tagen ist absolut. Die Studiendaten decken keine Behandlung ab, die später als an Tag 5 nach Symptombeginn begonnen wird, und bei verzögertem Beginn lässt die Wirkung rasch nach [1].

Arzneimittelinteraktionen sind der häufigste praktische Stolperstein. Ritonavir ist ein potenter Inhibitor von CYP3A4 und P-Glykoprotein. Häufige kontraindizierte oder dosiskritische Arzneimittel sind unter anderem einige Statine (Simvastatin, Lovastatin), Clozapin, einige Sedativa (Midazolam, Triazolam), einige Calciumantagonisten und Immunsuppressiva wie Tacrolimus und Ciclosporin. Sämtliche Begleitmedikamente müssen vor der Verordnung überprüft werden. Eine Patientin bzw. ein Patient, deren oder dessen aktuelle Medikation nicht pausiert oder angepasst werden kann, erfüllt das Kriterium $x_8$ nicht und hat keine Indikation. Für die Interaktionsprüfung steht unter anderem die Datenbank Liverpool COVID-19 Drug Interactions der University of Liverpool zur Verfügung. Die CYP3A4-Hemmung klingt nach dem Ende der Behandlung erst nach einigen Tagen ab, sodass Interaktionen auch über das Behandlungsende hinaus zu beachten sind.

Die Nierenfunktion bestimmt die Dosierung. Bei eGFR 30 bis einschließlich 59 ist eine Dosisreduktion von Nirmatrelvir auf 150 mg erforderlich; bei eGFR unter 30 ist das Arzneimittel kontraindiziert. Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist es ebenfalls kontraindiziert.

EPIC-HR rekrutierte ungeimpfte Patientinnen und Patienten während der Delta-Variante [1]. Auch wenn Real-World-Daten einen Nutzen in geimpften Populationen während Omikron stützen [3, 4], ist die absolute Risikoreduktion bei niedrigerem Basisrisiko geringer, und der Nutzen pro behandelter Person muss im Einzelfall gegen das Interaktionsrisiko abgewogen werden.

Quellen

1. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19 (EPIC-HR). N Engl J Med 2022;386(15):1397-1408. PMID: 35172054
2. Hammond J, Fountaine RJ, Yunis C, et al. Nirmatrelvir for Vaccinated or Unvaccinated Adult Outpatients with Covid-19 (EPIC-SR). N Engl J Med 2024;390(13):1186-1195. PMID: 38598573
3. Cha-Silva AS, Gavaghan MB, Bergroth T, et al. Effectiveness of Nirmatrelvir-Ritonavir for the Prevention of COVID-19-Related Hospitalization and Mortality: A Systematic Literature Review. Am J Ther 2024;31(3):e246-e257. PMID: 38691664
4. Wong CKH, Lau KTK, Leung GM. Real-world effectiveness of nirmatrelvir-ritonavir against BA.4 and BA.5 omicron SARS-CoV-2 variants. Lancet Infect Dis 2023;23(6):639-640. PMID: 36780911
5. Harrington PR, Cong J, Troy SB, et al. Evaluation of SARS-CoV-2 RNA Rebound After Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment in Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2023;72(51):1365-1370. PMID: 38127674