Klinischer Hintergrund
Die Insulinresistenz ist ein zentraler Begriff in der Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes, des metabolischen Syndroms und der kardiovaskulären Erkrankung. Ihre direkte Messung erfordert jedoch den hyperinsulinämisch-euglykämischen Clamp, ein aufwendiges Verfahren, das in der Praxis der Forschung vorbehalten ist. HOMA-IR dient als Surrogatmarker, der sich aus einer einfachen Nüchternblutprobe berechnen lässt und eine grobe Abschätzung des Ausmaßes der Insulinresistenz liefert. Das Instrument wird vor allem in epidemiologischen Studien und beim Screening von Personen ohne Diabetes eingesetzt, nicht als diagnostischer Test für den einzelnen Patienten.
Berechnung des HOMA-IR
HOMA-IR wird aus Nüchterninsulin und Nüchternglukose wie folgt berechnet:
Dabei ist das Nüchterninsulin in µU/mL und die Nüchternglukose in mg/dL. Wird die Glukose in mmol/L angegeben, gilt stattdessen:
Das Modell beruht auf der Annahme, dass Nüchternglukose und Nüchterninsulin im Steady State durch eine einfache Rückkopplungsschleife zwischen der Insulinsekretion der Betazelle und der peripheren insulinvermittelten Glukoseaufnahme bestimmt werden. Ein hohes Produkt der beiden Nüchternvariablen spiegelt wider, dass das Insulin auf einem erhöhten Niveau gehalten werden muss, um eine gegebene Glukosekonzentration aufrechtzuerhalten, was Ausdruck einer Insulinresistenz ist.
Die Herleitungsstudie wurde 1985 von Matthews et al. veröffentlicht und beruhte auf einem computergestützten Modell, in dem Nüchternwerte von Patienten mit den vorhergesagten Steady-State-Konzentrationen bei unterschiedlich ausgeprägtem Betazelldefizit und unterschiedlicher Insulinresistenz verglichen wurden [1]. In der Originalarbeit wurde die Schätzung gegen unabhängige Methoden validiert: euglykämischer Clamp (Spearman Rs = 0,88, p < 0,0001), Nüchterninsulin allein (Rs = 0,81) und hyperglykämischer Clamp (Rs = 0,69). Der Variationskoeffizient der Schätzung der Insulinresistenz betrug jedoch 31 %, was nach Einschätzung der Autoren selbst ihre klinische Anwendbarkeit begrenzt [1].
Interpretation in der Praxis
Es gibt keinen allgemeingültigen Grenzwert für HOMA-IR. Die Schwellenwerte für das Vorliegen einer Insulinresistenz variieren mit Ethnie, Alter und BMI-Verteilung der Population sowie mit dem verwendeten Insulinassay. In der Literatur werden Cutoff-Werte für Erwachsene im Bereich von etwa 2,0 bis 3,5 angegeben, in einzelnen Populationen wurden jedoch Werte bis zu 5,9 verwendet [2, 3].
In einer weißen nordamerikanischen Kohorte (167 Personen, davon 51 mit und 116 ohne Diabetes, Clamp bei 120 mU/m²·min) identifizierten Tam et al. einen HOMA-IR > 5,9 als Prädiktor für eine Clamp-verifizierte Insulinresistenz mit einer Sensitivität von 89 % und einer Spezifität von 67 % [2]. Ein mittlerer Bereich, 2,8 < HOMA-IR < 5,9, konnte Patienten ebenfalls als insulinresistent klassifizieren, wenn gleichzeitig das HDL < 51 mg/dL war [2]. Diese Schwellenwerte gelten für eine bestimmte Population und eine bestimmte Insulininfusionsrate beim Clamp und sollten nicht unkritisch auf andere Gruppen übertragen werden.
Da keine etablierte Referenzpopulation für den deutschsprachigen Raum zugrunde liegt, sollte ein HOMA-IR-Wert im Verhältnis zum Referenzbereich des eigenen Labors und zum metabolischen Profil des Patienten interpretiert werden, statt anhand einer festen Zahl. Ein niedriger Wert bei einer gesunden, normalgewichtigen Person ohne Diabetes spricht in der Regel gegen eine Insulinresistenz. Ein erhöhter Wert bei einem Patienten mit abdomineller Adipositas, Dyslipidämie oder Nüchternhyperglykämie ist mit einer Insulinresistenz vereinbar, sollte aber nicht als quantitative Messung mit hoher Präzision betrachtet werden.
Validierung und Leistungsfähigkeit
HOMA-IR wurde in mehreren Populationen mit unterschiedlichen Ergebnissen validiert. In einer Studie aus Singapur mit 253 gesunden Männern (96 Chinesen, 80 Malaien, 77 Inder, 21 bis 40 Jahre, BMI 18 bis 30) erklärte HOMA-IR nur 32 % der Variation der Clamp-basierten Insulinsensitivität (adjustiertes R² = 0,32) [4]. Eine Kombination aus Nüchterninsulin, Triglyzeriden und Taille-Hüft-Verhältnis erklärte im Vergleich dazu 58 % der Variation. In einer unabhängigen longitudinalen Kohorte (3.750 Personen ohne Diabetes oder kardiovaskuläre Erkrankung bei Studienbeginn) betrug die AUC des HOMA-IR für inzidenten Diabetes 0,76 und für inzidente kardiovaskuläre Erkrankung 0,61 [4]. Das kombinierte Modell (ISI-cal) schnitt für die kardiovaskuläre Erkrankung signifikant besser ab (AUC 0,74, p < 0,001) [4].
Ein systematischer Review zu Surrogatmarkern der Insulinresistenz stellte fest, dass HOMA-IR in vielen Studien zu anderen Indizes als Referenzstandard verwendet wird, die Cutoff-Werte für HOMA-IR selbst aber zwischen den Studien stark variieren, bei Erwachsenen von etwa 2,0 bis 3,5 und noch breiter, wenn Kinder eingeschlossen werden [3]. Das Fehlen einer standardisierten Definition der Insulinresistenz und heterogene Populationen schränken die Vergleichbarkeit der Ergebnisse zwischen den Studien ein.
Zusammenfassend ist die Korrelation des HOMA-IR mit dem Goldstandard euglykämischer Clamp in der Herleitungskohorte mäßig bis gut, in externen Populationen jedoch schlechter, insbesondere bei jungen, gesunden Personen mit niedriger Prävalenz der Insulinresistenz, bei denen die Streuung der Clamp-Messwerte gering ist und die Erklärungskraft des HOMA-IR sinkt.
Einschränkungen
HOMA-IR setzt eine intakte Rückkopplung zwischen Betazelle und peripherer Gewebeantwort voraus. Versagt die endogene Insulinsekretion, wie beim fortgeschrittenen Typ-2-Diabetes mit Betazelldysfunktion oder beim Typ-1-Diabetes, wird die Formel irreführend: Eine niedrige Insulinsekretion kann trotz ausgeprägter Insulinresistenz einen niedrigen HOMA-IR ergeben, weil der Rückkopplungsschleife die Grundlage fehlt. Das Instrument sollte daher nicht zur Abschätzung der Insulinresistenz bei Patienten mit etabliertem Diabetes und eingeschränkter Betazellfunktion verwendet werden.
Insulinassays sind zwischen den Laboren nicht standardisiert. Verschiedene Immunoassays liefern systematisch unterschiedliche Insulinwerte, und ein mit einem Assay berechneter HOMA-IR ist nicht direkt mit einem mit einem anderen Assay berechneten HOMA-IR vergleichbar. Dies verschärft das Problem populationsabhängiger Cutoff-Werte und führt dazu, dass ein einzelner Wert aus einem Labor nicht anhand eines in einem anderen Labor publizierten Schwellenwerts interpretiert werden kann.
Die Probe muss eine echte Nüchternprobe sein. Nahrungsaufnahme, Stress oder Medikamente, die die Insulinsekretion oder die Insulinsensitivität beeinflussen, können am Tag vor der Blutentnahme das Ergebnis verändern. Darüber hinaus erfasst HOMA-IR nur die basale Insulinresistenz und nicht die postprandiale Dysregulation, die bei früher Insulinresistenz eine klinisch relevante Komponente darstellt.
Schließlich ist HOMA-IR kein diagnostischer Test für Diabetes oder metabolisches Syndrom und sollte nicht als alleinige Grundlage für Therapieentscheidungen dienen. Seine Rolle besteht darin, im Forschungskontext oder als eine von mehreren Angaben beim Screening von Personen ohne Diabetes eine grobe Abschätzung zu liefern.
Quellen
- Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28(7):412-9. PMID: 3899825
- Tam CS, Xie W, Johnson WD, Cefalu WT, Redman LM, Ravussin E. Defining insulin resistance from hyperinsulinemic-euglycemic clamps. Diabetes Care 2012;35(7):1605-10. PMID: 22511259
- Sánchez-García A, Rodríguez-Gutiérrez R, Mancillas-Adame L, González-Nava V, Díaz González-Colmenero A, Solis Ricardo Cesar, Álvarez-Villalobos N, González-González JG. Diagnostic Accuracy of the Triglyceride and Glucose Index for Insulin Resistance: A Systematic Review. Int J Endocrinol 2020;2020:4678526. PMID: 32256572
- Venkataraman K, Khoo CM, Leow MKS, Khoo EYH, Isaac AV, Zagorodnov V, Sadananthan SA, Velan SS, Chong YS, Gluckman P, Lee J, Salim A, Tai ES, Lee YS. New measure of insulin sensitivity predicts cardiovascular disease better than HOMA estimated insulin resistance. PLoS One 2013;8(9):e74410. PMID: 24098646