Vitamin-B12- und Folatmangel ohne Anämie: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Ein Vitamin-B12-Mangel und ein Folatmangel können trotz normalen Hämoglobins und normalen MCV vorliegen. Das Fehlen einer Anämie schließt einen B12-Mangel nicht aus, insbesondere keinen neurologisch relevanten B12-Mangel. Ein Verdacht sollte geweckt werden bei Parästhesien, vermindertem Vibrationsempfinden, Gangunsicherheit, kognitiven oder psychiatrischen Symptomen, Glossitis, unerklärter Müdigkeit sowie bei Risikofaktoren wie veganer Ernährung, Metformintherapie, atrophischer Gastritis, Adipositaschirurgie, Erkrankungen des Ileums oder Lachgaskonsum [1,2].

Plasma-B12 ist der Test der ersten Wahl, einen einzelnen diagnostischen Goldstandard gibt es jedoch nicht. Ein Wert unter etwa 150 pmol/L spricht stark für einen Mangel. Bei einem Wert im Graubereich, je nach Labormethode häufig etwa 150 bis 300 pmol/L, sollte Methylmalonsäure bestimmt werden, um einen funktionellen B12-Mangel nachzuweisen. Homocystein ist weniger spezifisch, da es auch bei Folatmangel, Vitamin-B6-Mangel, Hypothyreose und eingeschränkter Nierenfunktion ansteigt [1,3]. Bei neurologischen Symptomen und starkem klinischem Verdacht darf die Therapie nicht bis zum Abschluss der Diagnostik aufgeschoben werden [1].

Serumfolat ist der Test der ersten Wahl bei Verdacht auf Folatmangel. Das Erythrozytenfolat liefert selten zusätzlichen diagnostischen Nutzen. Ein niedriger Folatwert muss stets eine Beurteilung des B12-Status nach sich ziehen, bevor Folsäure als Monotherapie gegeben wird, da Folat hämatologische Veränderungen korrigieren kann, ohne den neurologischen B12-Mangel zu behandeln [1,4].

Bei gesichertem B12-Mangel ohne schwere neurologische Symptome ist eine hochdosierte orale Therapie meist ausreichend. In Schweden wird Cyanocobalamin 1 mg, 2 Tabletten 2-mal täglich über einen Monat gegeben, danach 1 mg täglich; internationale Schemata nennen häufig 1–2 mg täglich. Intramuskuläres Hydroxocobalamin wird bevorzugt bei ausgeprägten oder progredienten neurologischen Symptomen, unsicherer Adhärenz oder Bedarf an rascher Therapie. Ein Folatmangel wird in Schweden mit Folsäure 1 mg, 2 Tabletten 2–3-mal täglich über etwa zwei Wochen behandelt, danach 1 mg täglich; britische Empfehlungen nennen 5 mg täglich über etwa vier Monate, länger bei fortbestehender Ursache. Ein B12-Mangel ist vor oder gleichzeitig mit einem Folatmangel zu behandeln. Die Therapiedauer richtet sich nach der Ursache: Ein ernährungsbedingter Mangel kann vorübergehend sein, während Autoimmungastritis, totale Gastrektomie und eine dauerhafte ileale Malabsorption in der Regel eine lebenslange Substitution erfordern.

Hintergrund und Abgrenzung

Vitamin B12 (Cobalamin) und Folat (Vitamin B9) werden für den Methioninstoffwechsel, die DNA-Synthese und die normale Zellproliferation benötigt. B12 ist zudem für die Umwandlung von Methylmalonyl-CoA in Succinyl-CoA erforderlich und spielt eine zentrale Rolle für Myelin und Nervenfunktion [2,3].

Der Begriff B12- oder Folatmangel ohne Anämie umfasst mehrere Situationen:

• Biochemisch gesicherter Mangel bei normalem Hämoglobin.
• Früher Mangel, bevor sich hämatologische Veränderungen entwickelt haben.
• Neurologischer oder neuropsychiatrischer B12-Mangel ohne Anämie oder Makrozytose.
• Mangel, bei dem ein gleichzeitiger Eisenmangel, eine Thalassämie oder eine Entzündung die Makrozytose maskiert.
• Ein isoliert niedriger Laborwert ohne nachgewiesene funktionelle oder klinische Bedeutung.

Die letzte Gruppe ist diagnostisch problematisch. Das Gesamt-B12 wird durch Bindungsproteine, Schwangerschaft, Arzneimittel, Lebererkrankungen, Malignome und analytische Interferenzen beeinflusst. Ein niedriger Wert ist daher nicht immer gleichbedeutend mit einem Gewebemangel, und ein Wert innerhalb des Referenzbereichs kann in bestimmten Situationen falsch beruhigend sein [1,3].

Der Artikel behandelt in erster Linie Diagnostik und Therapie bei Erwachsenen mit normalem Hämoglobin. Die prophylaktische Folsäuregabe vor und während der Schwangerschaft, die Therapie mit Folinsäure bei hochdosiertem Methotrexat sowie angeborene Transportdefekte werden nicht näher behandelt.

Epidemiologie und Risikogruppen

Die Prävalenz variiert stark in Abhängigkeit von Population, Testmethode und diagnostischer Definition. In internationalen Kollektiven wurde ein gesicherter B12-Mangel bei etwa 3 bis 6 Prozent der Erwachsenen beschrieben, während Werte im Graubereich deutlich häufiger sind. Bei selbstständig lebenden älteren Menschen wird häufig eine Prävalenz von etwa 4 bis 10 Prozent angegeben, bei gebrechlichen oder in Einrichtungen lebenden älteren Menschen wurden jedoch bis zu 30 bis 40 Prozent beschrieben [2,5].

In einer Studie an gesunden Personen im Alter von mindestens 60 Jahren stieg der Anteil mit einem zusammengesetzten biochemischen Bild, das mit einem B12-Mangel vereinbar war, von 8 Prozent im Alter von 60 bis 69 Jahren auf 19 Prozent bei Personen im Alter von mindestens 80 Jahren. Gleichzeitig ließen sich steigende Methylmalonsäure- und Homocysteinwerte teilweise durch eine nachlassende Nierenfunktion erklären, was zeigt, dass die Prävalenz überschätzt werden kann, wenn Metaboliten ohne Berücksichtigung der eGFR interpretiert werden [6].

Ein reiner Ernährungsmangel ist bei Mischköstlern selten, da der B12-Speicher des Körpers, überwiegend in der Leber, in der Regel 2 bis 5 mg beträgt und der tägliche Umsatz gering ist, unter 0,1 Prozent des Speichers [2]. Ein klinischer Mangel kann sich daher erst mehrere Jahre nach verringerter Zufuhr entwickeln. Ein deutliches Risiko besteht hingegen bei veganer Ernährung ohne regelmäßige Supplementierung. Die wissenschaftliche Datenlage reicht nicht aus, um eine einzige niedrige Tagesdosis anzugeben, die bei allen älteren Menschen, Schwangeren, Stillenden und Veganern sicher einen adäquaten B12-Status aufrechterhält [7].

Die Folatspeicher sind kleiner als die B12-Speicher. Ein Mangel kann sich daher innerhalb von Monaten entwickeln bei geringer Zufuhr, übermäßigem Alkoholkonsum, erhöhtem Bedarf oder Malabsorption. Folatmangel ist häufiger bei einseitiger Ernährung, sozialer Benachteiligung, chronischem Alkoholüberkonsum, aktiver Zöliakie und anderen Erkrankungen des proximalen Dünndarms. In einer Metaanalyse von Patienten mit Zöliakie waren die Folatspiegel signifikant niedriger als bei Kontrollen, während sich für B12 kein entsprechender gepoolter Unterschied zeigen ließ [8].

Ein routinemäßiges Screening der gesamten asymptomatischen erwachsenen Bevölkerung wird nicht empfohlen. Die Labordiagnostik sollte sich gezielt an Symptomen, Risikofaktoren oder anderen Laborbefunden orientieren.

Pathophysiologie mit Bedeutung für das Management

Resorption und Speicher

B12 in der Nahrung ist proteingebunden. Die Freisetzung erfordert Magensäure und Pepsin. B12 wird anschließend an Haptocorrin gebunden, durch Pankreasproteasen freigesetzt und an den Intrinsic Factor aus den Parietalzellen des Magens gebunden. Der Komplex wird im terminalen Ileum rezeptorvermittelt resorbiert. Ein kleiner Anteil, etwa 1 Prozent, kann passiv und unabhängig vom Intrinsic Factor resorbiert werden. Dies erklärt, warum 1 mg orales B12 täglich auch bei eingeschränkter Intrinsic-Factor-vermittelter Resorption wirksam sein kann [2,9].

Folat wird überwiegend im Duodenum und im proximalen Jejunum resorbiert. Zöliakie und andere proximale Schleimhautschäden führen daher häufiger zu Folatmangel als zu B12-Mangel.

Warum ein neurologischer B12-Mangel ohne Anämie auftreten kann

B12 und Folat werden beide für die Regeneration von Tetrahydrofolat und eine normale DNA-Synthese benötigt. Ein Mangel betrifft rasch proliferierende Zellen und kann eine megaloblastäre Erythropoese verursachen. Die neurologische B12-Schädigung beruht teilweise auf anderen Mechanismen, mit gestörter Methioninbildung, verminderter Verfügbarkeit von S-Adenosylmethionin und Akkumulation von Methylmalonsäure. Hämatologische und neurologische Manifestationen müssen daher nicht gleichzeitig auftreten [2,3].

Neurologische Symptome ohne Anämie oder Makrozytose wurden in einigen klinischen Fallserien bei rund 20 Prozent der Patienten mit neurologischem B12-Mangel beschrieben [2]. Ein gleichzeitiger Eisenmangel kann das MCV normal oder niedrig halten. Ein normales Blutbild darf daher niemals herangezogen werden, um einen B12-Mangel zu verwerfen, wenn Symptome und Risikoprofil damit vereinbar sind.

Lachgas oxidiert das Cobalt-Ion im Cobalamin und inaktiviert die Methioninsynthase. Der Patient kann einen akuten oder subakuten funktionellen B12-Mangel entwickeln, obwohl das Plasma-B12 normal oder nur mäßig erniedrigt ist. Homocystein und Methylmalonsäure sind dann häufig aussagekräftiger [10].

Klinisches Bild

B12-Mangel

Die Symptome beginnen oft schleichend und sind unspezifisch. Das Fehlen einer Anämie führt dazu, dass der Zusammenhang leicht übersehen wird.

Häufige Symptome und Befunde:

• Parästhesien oder Taubheitsgefühl, meist distal und symmetrisch.
• Vermindertes Vibrationsempfinden und gestörte Propriozeption.
• Sensible Ataxie, Gangunsicherheit und Sturzneigung.
• Schwäche, Spastik oder pathologische Reflexe.
• Polyneuropathie.
• Glossitis, Zungenbrennen oder Geschmacksveränderungen.
• Müdigkeit und verminderte körperliche Belastbarkeit.
• Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen oder Verlangsamung.
• Depression, Reizbarkeit, Delir oder seltener Psychose.
• Optikusneuropathie oder Sehstörungen.
• Autonome Dysfunktion, beispielsweise orthostatische Beschwerden oder Blasenfunktionsstörungen.

Die funikuläre Myelose (subakute kombinierte Degeneration des Rückenmarks) führt zu einer symmetrischen Schädigung der Hinterstränge und der lateralen Pyramidenbahnen. Typische Befunde sind vermindertes Vibrationsempfinden, sensible Ataxie, Spastik und gesteigerte Reflexe. Die MRT kann eine symmetrische T2-Signalanhebung in den zervikalen oder thorakalen Hintersträngen zeigen, eine normale MRT schließt die Erkrankung jedoch nicht aus [2].

Psychiatrische Symptome sind zurückhaltend zu interpretieren, da ein niedriger B12-Wert häufig ist und ein kausaler Zusammenhang oft unsicher bleibt. Eine systematische Übersichtsarbeit zu Halluzinationen und B12-Mangel fand ausschließlich Fallberichte. Hämatologische Auffälligkeiten fehlten häufig, Selektions- und Publikationsbias waren jedoch erheblich [11]. Eine B12-Bestimmung ist daher bei unerklärten neuropsychiatrischen Symptomen sinnvoll, die Substitution darf jedoch die übliche neurologische oder psychiatrische Differenzialdiagnostik nicht ersetzen.

Folatmangel

Ein isolierter Folatmangel ohne Anämie verläuft häufig asymptomatisch. Mögliche Symptome sind Müdigkeit, Reizbarkeit, Glossitis, Mundbrennen, aphthöse Ulzera und gastrointestinale Beschwerden. Ausgeprägte neurologische Beeinträchtigungen sind für einen B12-Mangel deutlich typischer als für einen erworbenen Folatmangel.

Niedriges Folat wurde mit Depression, kognitivem Abbau und Hyperhomocysteinämie in Verbindung gebracht, eine Assoziation bedeutet jedoch nicht, dass Folsäure die Symptome bei Personen ohne gesicherten Mangel bessert. B-Vitamine haben bei Personen mit leichter kognitiver Störung ohne ausgeprägten Vitaminmangel keine überzeugende Wirkung auf die Kognition gezeigt [12].

Abklärung und Diagnostik

Wann eine Labordiagnostik indiziert ist

B12 und Folat sollten erwogen werden bei:

• Parästhesien, Polyneuropathie, vermindertem Vibrationsempfinden oder unerklärter Gangstörung.
• Kognitiven oder psychiatrischen Symptomen, bei denen eine organische Ursache erwogen wird.
• Glossitis oder rezidivierenden Mundulzera.
• Makrozytose, hypersegmentierten Neutrophilen, Leukopenie oder Thrombozytopenie, auch bei normalem Hämoglobin.
• Veganer oder sehr restriktiver Ernährung.
• Mangelernährung, übermäßigem Alkoholkonsum oder Essstörung.
• Metformintherapie, insbesondere bei langer Therapiedauer, hoher Dosis oder Neuropathie.
• Langfristiger säurehemmender Therapie in Kombination mit anderen Risikofaktoren.
• Zustand nach Gastrektomie, Magenbypass oder anderer Adipositaschirurgie.
• Ileumresektion, Morbus Crohn, Zöliakie oder anderer Malabsorption.
• Autoimmungastritis oder gleichzeitiger Autoimmunthyreopathie.
• Wiederholtem oder ausgedehntem Lachgaskonsum.
• Unerklärtem Eisenmangel, da ein Eisenmangel bei Autoimmungastritis dem B12-Mangel vorausgehen kann.

Basisdiagnostik

Eine praktikable erste Laborrunde umfasst:

• Blutbild mit MCV und RDW.
• Plasma-B12 oder aktives B12, je nach lokalem Labor.
• Serumfolat.
• Ferritin und bei Bedarf Transferrinsättigung.
• Kreatinin und eGFR.
• TSH.
• Leberwerte.
• CRP bei Verdacht auf Entzündung.
• Methylmalonsäure bei Plasma-B12 im Graubereich oder klinischer Diskrepanz.
• Homocystein, wenn Methylmalonsäure nicht verfügbar ist oder ein gleichzeitiger Folatmangel vermutet wird.

Blutproben sollten nach Möglichkeit vor Beginn der Substitution entnommen werden. Bei neurologischen Symptomen darf die Blutentnahme die Therapie jedoch nicht verzögern.

Interpretation der B12-Marker

Exakte Entscheidungsgrenzen sind methodenabhängig. Die lokalen Referenz- und Entscheidungsgrenzen des Labors sind zu verwenden.

Das Plasma-B12 erfasst sowohl das biologisch aktive, an Transcobalamin gebundene B12 als auch das überwiegend inaktive, an Haptocorrin gebundene B12. Aktives B12 spiegelt die für die Zellen verfügbare Fraktion wider. In einer Studie mit 11 833 Proben hatte aktives B12 die höchste diagnostische Genauigkeit für einen subklinischen Mangel, gefolgt von Methylmalonsäure und Gesamt-B12. Der Unterschied war gering, und der Referenzstandard der Studie war ein zusammengesetzter biochemischer Index, nicht das klinische Therapieansprechen [3].

Methylmalonsäure ist der B12-spezifischste Metabolit. Homocystein steigt sowohl bei B12- als auch bei Folatmangel. Bei eingeschränkter Nierenfunktion können beide ohne Vitaminmangel erhöht sein. In einem Kollektiv gesunder älterer Menschen waren steigende Methylmalonsäure- und Homocysteinwerte stärker mit einer niedrigeren eGFR als mit dem Gesamt-B12 assoziiert [6].

Interpretation des Folats

Serumfolat ist der Test der ersten Wahl. Das Erythrozytenfolat wurde traditionell als Maß für den längerfristigen Folatstatus verwendet, die Analyse ist jedoch technisch aufwendiger und liefert in den meisten klinischen Situationen keine bessere diagnostische Information als das Serumfolat [1].

Die Entscheidungsgrenzen sind methodenabhängig. Ein Serumfolat unter etwa 7 nmol/L spricht in der Regel stark für einen Mangel, während etwa 7 bis 10 nmol/L häufig einen Graubereich darstellen. Eine kurz zuvor eingenommene Mahlzeit oder ein kürzlich eingenommenes Supplement kann das Serumfolat rasch anheben. Bei einem unerwartet niedrigen Wert ohne Risikofaktoren kann eine Kontrolle im Nüchternzustand sinnvoll sein. Homocystein kann einen Folatmangel stützen, wenn B12-Status, Nierenfunktion und TSH gleichzeitig berücksichtigt werden.

Ätiologische Abklärung

Ernährung und Alkohol

Erfassen Sie tierische Lebensmittel, angereicherte Produkte und Nahrungsergänzungsmittel. Fragen Sie gezielt nach veganer Ernährung, langfristig geringer Energiezufuhr, Essstörungen und übermäßigem Alkoholkonsum. Dokumentieren Sie bereits begonnene Supplemente, da schon wenige Dosen die Laborwerte verändern können.

Arzneimittel

Metformin weist einen deutlichen dosis- und zeitabhängigen Zusammenhang mit niedrigem B12 auf. In einer randomisierten Studie mit 390 Personen führte Metformin über 4,3 Jahre zu einer durchschnittlichen Senkung des B12 um 19 Prozent und zu einem absoluten Risikoanstieg für B12 unter 150 pmol/L um 7,2 Prozentpunkte [13]. In der Langzeitnachbeobachtung des Diabetes Prevention Program stieg die Odds für einen B12-Mangel um 13 Prozent pro Jahr Metforminexposition [14].

Kontrollieren Sie daher B12 bei neu aufgetretener Neuropathie, kognitiven Symptomen oder anderen Risikofaktoren unter Metformintherapie. Für ein einziges optimales Routineintervall für alle Patienten gibt es keine ausreichende Datenlage, eine regelmäßige Kontrolle ist bei Langzeittherapie jedoch sinnvoll. Metformin muss in der Regel nicht abgesetzt werden, wenn die Indikation fortbesteht. Der B12-Mangel kann parallel behandelt werden.

Protonenpumpeninhibitoren (PPI) können die Freisetzung von nahrungsgebundenem B12 vermindern. Eine Metaanalyse von 25 Studien ergab eine leicht erhöhte Odds für einen B12-Mangel bei PPI-Anwendern (OR 1,42; 95 % KI 1,16–1,73; I² 54 %). Die meisten Studien fanden jedoch keinen Unterschied im B12-Spiegel, und die Autoren beurteilten den Zusammenhang als nicht eindeutig belegt [15]. Die Labordiagnostik sollte sich daher an Symptomen und der Gesamtheit der Risikofaktoren orientieren, nicht allein an der PPI-Einnahme.

Ein Folatmangel kann unter anderem durch Methotrexat, Trimethoprim, Pyrimethamin, Sulfasalazin und bestimmte Antiepileptika verursacht oder verstärkt werden. Folsäure unter Therapie mit Folatantagonisten ist an das Arzneimittel und die Indikation anzupassen. Bei hochdosiertem Methotrexat werden spezielle Protokolle mit Folinsäure angewendet, nicht das Routineschema für einen alimentären Mangel.

Autoimmungastritis

Bei unerklärtem B12-Mangel sollten Antikörper gegen Intrinsic Factor bestimmt werden. Ein positives Ergebnis stützt die Diagnose einer Autoimmungastritis stark, die Sensitivität ist jedoch gering. Ein negatives Ergebnis schließt die Diagnose also nicht aus. Parietalzellantikörper sind sensitiver, aber weniger spezifisch und können bei anderen Autoimmunerkrankungen und bei älteren Menschen vorkommen [2,16].

Erwägen Sie gleichzeitig je nach klinischer Situation Ferritin, TSH und Antikörper gegen Thyreoperoxidase. Ein Eisenmangel geht bei korpusdominanter atrophischer Gastritis häufig dem B12-Mangel voraus. Die Diagnose einer atrophischen Gastritis wird histologisch gestellt. Eine Gastroskopie mit topografischen Biopsien sollte bei starkem Verdacht erwogen werden, insbesondere bei positivem Intrinsic-Factor-Antikörper, unerklärtem Eisenmangel, Dyspepsie, Gewichtsverlust oder familiärer Belastung mit Magenkarzinom [16].

Der Begriff perniziöse Anämie sollte einem B12-Mangel mit Anämie infolge einer Autoimmungastritis vorbehalten bleiben. Ein Patient ohne Anämie kann hingegen dieselbe zugrunde liegende Autoimmungastritis und denselben Bedarf an lebenslanger Substitution haben.

Malabsorption und Chirurgie

Nach totaler Gastrektomie ist eine lebenslange B12-Substitution erforderlich. Auch Magenbypass, Sleeve-Gastrektomie und andere adipositaschirurgische Eingriffe können zu einem Mangel führen und erfordern eine strukturierte Langzeitnachsorge [17,18].

Erwägen Sie eine Zöliakieserologie mit IgA-Antikörpern gegen Gewebstransglutaminase und Gesamt-IgA bei Folatmangel, kombinierten Mangelzuständen, gastrointestinalen Symptomen oder unerklärtem Eisenmangel. Folatmangel ist bei Zöliakie gut dokumentiert und kann ohne Anämie auftreten [8,19]. Bei B12-Mangel sollten Ileumerkrankungen, Ileumresektion, Morbus Crohn, bakterielle Fehlbesiedlung und Pankreasinsuffizienz anhand von Anamnese und Klinik beurteilt werden.

Lachgas

Fragen Sie explizit nach Lachgas bei subakuter Myelopathie, Polyneuropathie, Ataxie, psychiatrischen Symptomen oder unerklärtem Homocysteinanstieg, insbesondere bei jüngeren Patienten. Das Plasma-B12 kann normal sein. Bestimmen Sie nach Möglichkeit Methylmalonsäure und Homocystein vor der Therapie, behandeln Sie bei vereinbarem klinischem Bild jedoch sofort [10].

Praktischer diagnostischer Algorithmus

flowchart TD
A["Symptom oder Risikofaktor<br>trotz normalem Hb und MCV"] --> B["Blutbild, Plasma-B12, Serumfolat,<br>Ferritin, eGFR und TSH"]
B --> C["Plasma-B12 unter 150 pmol/L<br>oder typische Neurologie?"]
C -->|"Ja"| D["B12 ohne Verzögerung beginnen<br>und ätiologische Proben entnehmen"]
C -->|"Nein"| E["Plasma-B12 150–300 pmol/L oder<br>klinische Diskrepanz?"]
E -->|"Ja"| F["Methylmalonsäure bestimmen,<br>in zweiter Linie Homocystein"]
E -->|"Nein"| G["B12-Mangel unwahrscheinlich,<br>andere Erklärung suchen"]
F --> H["Metabolit erhöht trotz<br>Berücksichtigung der eGFR?"]
H -->|"Ja"| D
H -->|"Nein"| G
D --> I["Serumfolat unter 7 nmol/L?"]
G --> I
I -->|"Ja"| J["Folsäure erst, wenn B12-Mangel<br>behandelt oder ausgeschlossen"]
I -->|"Nein"| K["Kein gesicherter Folatmangel"]

Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf B12- oder Folatmangel trotz normalem Hb und MCV. Die Entscheidungsgrenzen sind methodenabhängig, und es gelten die laboreigenen Grenzwerte [1,3].

Differenzialdiagnosen

Die Symptome sind unspezifisch, und ein niedriger Vitaminwert kann ein Zufallsbefund sein. Die Differenzialdiagnostik sollte sich daher an der Manifestation orientieren.

Der Kupfermangel ist eine besonders wichtige Differenzialdiagnose bei Myeloneuropathie nach Eingriffen am oberen Gastrointestinaltrakt oder übermäßiger Zinkzufuhr. Er kann eine funikuläre Myelose imitieren und gleichzeitig mit einem B12-Mangel auftreten.

Therapie

Grundprinzipien

1. Diagnostische Proben vor der Therapie entnehmen, sofern dies ohne Verzögerung möglich ist.
2. Bei neurologischen Symptomen und starkem Verdacht sofort behandeln.
3. Bei kombiniertem Mangel B12 vor oder gleichzeitig mit Folsäure geben.
4. Die zugrunde liegende Ursache behandeln, wann immer möglich.
5. Den Applikationsweg an Schweregrad der Symptome, Malabsorption, Adhärenz und Patientenpräferenz anpassen.
6. Keine Therapie allein zur Normalisierung des Homocysteins bei einer Person ohne nachgewiesenen Mangel einsetzen.

B12-Mangel

Hochdosiertes orales B12 ist bei vielen Patienten wirksam. Ein Cochrane-Review fand drei kleine randomisierte Studien mit insgesamt 153 Teilnehmern. Orales B12, 1 bis 2 mg täglich, normalisierte das Serum-B12 über drei bis vier Monate etwa ebenso gut wie die intramuskuläre Therapie. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war gering, und die Studien lieferten unzureichende Informationen zu neurologischen Endpunkten [9].

Eine orale Therapie eignet sich bei leichtem oder asymptomatischem Mangel, bei ernährungsbedingtem Mangel und wenn davon auszugehen ist, dass der Patient die Therapie regelmäßig einnimmt. Auch bei Intrinsic-Factor-Mangel kann die passive Resorption ausreichend sein, der Therapieeffekt muss jedoch kontrolliert werden.

Eine intramuskuläre Therapie sollte initial gewählt werden bei:

• Funikulärer Myelose.
• Ausgeprägten oder progredienten neurologischen Symptomen.
• Schwerer kognitiver oder psychiatrischer Beeinträchtigung, zu der der B12-Mangel vermutlich beiträgt.
• Unsicherer Adhärenz bei täglicher oraler Therapie.
• Bedarf an rascher und sicherer Zufuhr.
• Unzureichendem Ansprechen auf eine adäquate orale Therapie.

Die Dosierungsschemata unterscheiden sich zwischen Ländern und Präparaten. Die erste Tabelle gibt die schwedische Dosierung gemäß Läkemedelsboken (Läkemedelsverket, aktualisiert am 2025-11-27) und der schwedischen Fachinformation für Hydroxocobalamin (FASS) wieder. Hydroxocobalamin ist sowohl für die intramuskuläre als auch für die subkutane Injektion zugelassen.

Die zweite Tabelle gibt zum Vergleich gängige internationale Fachschemata wieder, überwiegend britische.

Die schwedischen Schemata unterscheiden sich von britischen und anderen internationalen Empfehlungen vor allem in der initialen oralen Dosis und im Erhaltungsintervall. Hydroxocobalamin hat eine längere Gewebsretention als Cyanocobalamin und kann daher als Erhaltungstherapie seltener gegeben werden [1,2].

Bei einem Ernährungsmangel sollte die Ernährung korrigiert werden, ein manifester Mangel sollte jedoch nicht allein mit Ernährungsberatung behandelt werden. Veganer und Personen mit fortgesetzt sehr geringer Zufuhr benötigen eine regelmäßige lebenslange Prophylaxe mit Supplementen oder zuverlässig mit B12 angereicherten Lebensmitteln.

Bei lachgasbedingtem Mangel muss die Exposition vollständig beendet werden. Geben Sie Hydroxocobalamin 1 mg intramuskulär zweimal täglich über 3–5 Tage gemäß Läkemedelsboken, danach nach dem neurologischen Schema. Fortgesetzter Lachgaskonsum kann der Therapie entgegenwirken. Schwere Fälle sollten gemeinsam mit Neurologie und Suchtmedizin behandelt werden.

Folatmangel

Ein Folatmangel wird erst behandelt, wenn ein B12-Mangel ausgeschlossen wurde oder wenn gleichzeitig mit der B12-Therapie begonnen wurde. Dies ist besonders wichtig bei neurologischen Symptomen oder einem Plasma-B12 im Graubereich. Historische und neuere Daten sprechen dafür, dass Folsäure megaloblastäre Blutbildveränderungen bessern kann, während eine neurologische B12-Schädigung fortschreitet oder sich verschlimmert [4].

Bei arzneimittelbedingtem Mangel ist eine Änderung der Grundmedikation mit dem verantwortlichen Facharzt zu besprechen. Folatsupplemente dürfen bei Krebstherapie, hochdosiertem Methotrexat oder bestimmten antiinfektiven Therapien nicht improvisiert werden, da Zeitpunkt, Folatzubereitung und Dosis den Therapieeffekt beeinflussen können.

Bei Zöliakie soll die glutenfreie Ernährung die Grundursache behandeln. Supplemente sind initial häufig erforderlich, der weitere Substitutionsbedarf sollte jedoch nach Erholung der Schleimhaut und des Ernährungszustands neu beurteilt werden [8].

Was nicht routinemäßig behandelt werden sollte

Ein isoliert leicht erhöhtes Homocystein ohne verifizierten Vitaminmangel ist für sich genommen keine Indikation für eine B-Vitamin-Therapie. Ein Cochrane-Review mit 15 Studien und 71 422 Teilnehmern fand keine Reduktion von Myokardinfarkten oder Gesamtmortalität durch homocysteinsenkende B-Vitamine. Eine geringe Reduktion von Schlaganfällen wurde beobachtet, dieser Befund rechtfertigt jedoch keine generelle Behandlung einer asymptomatischen Hyperhomocysteinämie [20].

B12 oder Folsäure sollten auch nicht als unspezifische Therapie gegen Müdigkeit, Depression oder kognitiven Abbau gegeben werden, wenn kein Mangel nachgewiesen wurde. In Studien an Personen mit leichter kognitiver Störung ohne ausgeprägten Vitaminmangel haben B-Vitamine keine gesicherte klinisch relevante kognitive Wirkung gezeigt [12].

Verlaufskontrolle und Prognose

Frühe Verlaufskontrolle

Bei symptomatischem Mangel sollte eine klinische Kontrolle nach etwa 6 bis 12 Wochen erfolgen. Eine frühere Kontrolle ist bei progredienter Neurologie, schwerer Gangbeeinträchtigung oder unsicherer Diagnose erforderlich.

Zu beurteilen sind:

• Parästhesien, Vibrationsempfinden, Propriozeption und Reflexe.
• Gang, Gleichgewicht und Sturzrisiko.
• Kognitive oder psychiatrische Symptome.
• Adhärenz und Verträglichkeit.
• Ob die zugrunde liegende Ursache identifiziert wurde.
• Ob die Diagnose neu bewertet werden muss.

War das Blutbild von Anfang an normal, sind Retikulozytenanstieg und Hämoglobinansprechen als Therapiemarker weniger nützlich. Methylmalonsäure und Homocystein sinken bei wirksamer Therapie häufig innerhalb von ein bis zwei Wochen, wiederholte routinemäßige Metabolitenmessungen sind in unkomplizierten Fällen jedoch nicht erforderlich [2].

Das Plasma-B12 steigt nach Tabletten wie nach Injektionen rasch an und bestätigt in erster Linie, dass das Arzneimittel zugeführt wurde. Ein hoher Wert unter Therapie ist zu erwarten und bedeutet weder Toxizität noch, dass die Therapie das Nervengewebe sicher erreicht.

Ausbleibendes Ansprechen

Bessern sich die Symptome nicht, ist zu prüfen:

• Ob die Diagnose plausibel und biochemisch untermauert war.
• Die Adhärenz bei oraler Therapie.
• Eine fortgesetzte Lachgasexposition.
• Eine falsche oder unzureichende Dosis.
• Ein gleichzeitiger Folat-, Eisen- oder Kupfermangel.
• Diabetes, übermäßiger Alkoholkonsum, Hypothyreose oder eine andere Neuropathie.
• Eine zervikale Myelopathie oder eine andere zentralnervöse Erkrankung.
• Die Nierenfunktion bei persistierend hoher Methylmalonsäure oder hohem Homocystein.

Bei oraler Therapie und ausbleibendem klinischem oder metabolischem Ansprechen sollte eine intramuskuläre Therapie erwogen werden.

Therapiedauer

Prognose

Hämatologische Veränderungen normalisieren sich in der Regel innerhalb von sechs bis acht Wochen, bei einem Mangel ohne Anämie fehlt dieser Marker jedoch definitionsgemäß bei vielen Patienten. Neurologische Symptome bessern sich langsamer, häufig über Wochen bis Monate. Sensible Symptome können trotz korrekter Therapie initial fluktuieren.

Die Prognose ist bei kurzer Symptomdauer und leichter Beeinträchtigung am besten. Eine lang bestehende Myelopathie, ein ausgeprägter propriozeptiver Verlust und eine verzögerte Therapie erhöhen das Risiko einer bleibenden Funktionseinschränkung. In einer klinischen Übersichtsarbeit wurden irreversible neurologische Residualsymptome bei etwa 6 Prozent beschrieben, insbesondere wenn die Therapie um mindestens sechs Monate verzögert worden war [2]. Das genaue Risiko variiert jedoch zwischen Populationen.

Bei Autoimmungastritis genügt es nicht, allein B12 zu ersetzen. Die Erkrankung ist mit Eisenmangel, Autoimmunthyreopathie, Adenokarzinom des Magens und neuroendokrinen Tumoren Typ 1 assoziiert. Eine histologisch fortgeschrittene atrophische Gastritis kann eine endoskopische Überwachung rechtfertigen. Das optimale Intervall ist unsicher und sollte individualisiert werden, internationale Expertengruppen nennen bei fortgeschrittener atrophischer Gastritis jedoch häufig etwa drei Jahre [16].

Quellen

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3. Jarquin Campos A, Risch L, Nydegger U et al. Diagnostic Accuracy of Holotranscobalamin, Vitamin B12, Methylmalonic Acid, and Homocysteine in Detecting B12 Deficiency in a Large, Mixed Patient Population. Disease Markers 2020. PMID: 32089757
4. Reynolds EH. What is the safe upper intake level of folic acid for the nervous system? Implications for folic acid fortification policies. European Journal of Clinical Nutrition 2016. PMID: 26862004
5. Jajoo SS, Zamwar UM, Nagrale P. Etiology, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Treatment of Cobalamin Vitamin B12 Deficiency. Cureus 2024. PMID: 38344487
6. Risch M, Meier DW, Sakem B et al. Vitamin B12 and folate levels in healthy Swiss senior citizens: a prospective study evaluating reference intervals and decision limits. BMC Geriatrics 2015. PMID: 26163013
7. Bärebring L, Lamberg-Allardt C, Thorisdottir B et al. Intake of vitamin B12 in relation to vitamin B12 status in groups susceptible to deficiency: a systematic review. Food and Nutrition Research 2023. PMID: 37441514
8. Lamjadli S, Oujamaa I, Souli I et al. Micronutrient deficiencies in patients with celiac disease: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Immunopathology and Pharmacology 2025. PMID: 39959924
9. Wang H, Li L, Qin LL et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018. PMID: 29543316
10. Paulus MC, Wijnhoven AM, Maessen GC et al. Does vitamin B12 deficiency explain psychiatric symptoms in recreational nitrous oxide users? A narrative review. Clinical Toxicology 2021. PMID: 34348072
11. Blom JD. Hallucinations and Vitamin B12 Deficiency: A Systematic Review. Psychopathology 2024. PMID: 39047712
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