ESUS-Kriterien (Embolic Stroke of Undetermined Source)

Klinischer Hintergrund

Die ESUS-Kriterien wurden entwickelt, um die vage und nicht standardisierte Diagnose des kryptogenen Schlaganfalls durch eine operationale Definition zu ersetzen, die eine festgelegte Mindestabklärung voraussetzt. Vor der Einführung des ESUS-Konstrukts im Jahr 2014 war der Anteil ischämischer Schlaganfälle mit „unbekannter Ätiologie" sehr variabel, zwischen 25 und 40 Prozent, abhängig davon, welche Untersuchungen durchgeführt wurden und wie die Befunde interpretiert wurden [1,2]. Die seit 1993 vorherrschenden TOAST-Kriterien klassifizierten einen Schlaganfall sowohl bei unvollständiger Abklärung als auch bei zwei oder mehr möglichen Ursachen als kryptogen, wodurch die Kategorie unspezifisch und für die Therapiewahl klinisch unbrauchbar wurde.

ESUS grenzt stattdessen eine Population mit nicht-lakunärem Infarkt und ohne höhergradige Gefäßstenosen oder bekannte kardioembolische Hochrisikoquellen ab, nach einer definierten Standardabklärung. Ziel war es, Patienten mit wahrscheinlich embolischem Mechanismus zu identifizieren, bei denen eine unbekannte Quelle zugrunde liegen kann und bei denen ein verlängertes Herzrhythmus-Monitoring sinnvoll sein kann, um ein paroxysmales Vorhofflimmern aufzudecken. Das Konstrukt war ursprünglich mit der Hypothese verknüpft, dass eine Antikoagulation Thrombozytenaggregationshemmern in dieser Gruppe überlegen sei, eine Hypothese, die sich später in zwei großen randomisierten Studien als falsch erwiesen hat [3,4].

Berechnung des ESUS

ESUS ist keine Punkteskala, sondern eine binäre Klassifikation. Die Diagnose wird gestellt, wenn alle vier Kriterien erfüllt sind:

$$\text{ESUS} = (1) \land (2) \land (3) \land (4)$$

wobei:

1. Nicht-lakunärer Infarkt im CT oder MRT: Der Infarkt darf nicht lakunär sein, was in der Praxis eine Läsion bedeutet, die größer als 1,5 cm im CT oder 2 cm im MRT ist und nicht in der tiefen weißen Substanz in einem typischen lakunären Territorium lokalisiert ist [2].
2. Keine extra- oder intrakranielle Atherosklerose ≥50 %: Fehlen einer luminalen Stenose von 50 Prozent oder mehr in einem Gefäß, das das ischämische Areal versorgt, beurteilt mittels Gefäßbildgebung.
3. Keine kardioembolische Hochrisikoquelle: Fehlen von Vorhofflimmern, mechanischer Klappenprothese, intrakardialem Thrombus oder kürzlich durchgemachtem Myokardinfarkt, beurteilt mittels EKG und Echokardiographie.
4. Keine andere spezifische Ursache: Fehlen von Arteriitis, Arteriendissektion, Migräne/Vasospasmus oder drogeninduziertem Schlaganfall.

Die von der ESUS-Arbeitsgruppe vorgeschlagene Mindestabklärung umfasst eine Hirnbildgebung mittels CT oder MRT, ein 12-Kanal-EKG, eine transthorakale Echokardiographie, ein 24-Stunden-Holter-EKG sowie eine Bildgebung der extra- und intrakraniellen Gefäße mit einer verfügbaren Methode (MR-Angiographie, CT-Angiographie, Ultraschall oder digitale Subtraktionsangiographie) [1,2]. Die transösophageale Echokardiographie und das Langzeit-EKG-Monitoring gehörten nicht zur obligatorischen Mindestabklärung, was eine wichtige Einschränkung darstellt.

Die Ableitungskohorte bestand aus einer internationalen Arbeitsgruppe (Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group), die 2014 die Kriterien als theoretisches klinisches Konstrukt formulierte, nicht als empirisch validiertes Prädiktionsmodell [1]. Die Kriterien beruhen eher auf pathophysiologischen Überlegungen als auf einer statistisch abgeleiteten Kohorte. Etwa 9 bis 25 Prozent aller Patienten mit ischämischem Schlaganfall erfüllen die ESUS-Kriterien, mit Variation je nach Populationscharakteristika [2].

Interpretation in der Praxis

ESUS ist eine Arbeitsdiagnose durch Ausschluss. Wenn die Kriterien erfüllt sind, bedeutet das nicht, dass eine embolische Quelle identifiziert wurde, sondern dass die Standardabklärung keine nachgewiesen hat. Die klinische Entscheidung dreht sich daher darum, was als Nächstes zu tun ist, und nicht darum, ob eine bestimmte Therapie eingeleitet werden soll.

Wird bei verlängertem Monitoring ein Vorhofflimmern nachgewiesen, auch kurze Paroxysmen, soll der Patient als kardioembolischer Schlaganfall reklassifiziert und eine Antikoagulation gemäß den üblichen Indikationen eingeleitet werden [6]. Die ESUS-Diagnose ist somit nicht statisch, sondern sollte überprüft werden, wenn neue Informationen hinzukommen.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die ESUS-Kriterien wurden nicht als Prädiktionsmodell mit c-Statistik oder Kalibrierung evaluiert, da sie eine diagnostische Klassifikation und keine Risikoskala darstellen. Ihre klinische Leistungsfähigkeit wurde stattdessen indirekt durch zwei große randomisierte Studien geprüft, welche die Hypothese testeten, dass ESUS-Patienten einen embolischen Mechanismus aufweisen und daher von einer Antikoagulation profitieren.

NAVIGATE ESUS randomisierte 7213 Patienten zu Rivaroxaban 15 mg täglich oder Acetylsalicylsäure 100 mg täglich [3]. Die Studie wurde nach einer medianen Nachbeobachtung von 11 Monaten wegen fehlender Wirkung und erhöhtem Blutungsrisiko vorzeitig abgebrochen. Der primäre Endpunkt (rezidivierender ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall oder systemische Embolie) trat bei 5,1 Prozent pro Jahr unter Rivaroxaban gegenüber 4,8 Prozent unter Acetylsalicylsäure auf (HR 1,07, 95 % KI 0,87 bis 1,33, P = 0,52). Eine schwere Blutung war unter Rivaroxaban signifikant häufiger (1,8 Prozent pro Jahr gegenüber 0,7 Prozent; HR 2,72, 95 % KI 1,68 bis 4,39, P < 0,001) [3].

RE-SPECT ESUS randomisierte 5390 Patienten zu Dabigatran 110 oder 150 mg zweimal täglich oder Acetylsalicylsäure 100 mg täglich [4]. Während einer medianen Nachbeobachtung von 19 Monaten hatten 384 Patienten (7,1 Prozent) einen rezidivierenden Schlaganfall, entsprechend einer jährlichen Rate von 4,5 Prozent [4]. Dabigatran war Acetylsalicylsäure nicht überlegen, aber der Unterschied im Blutungsrisiko war weniger ausgeprägt als in NAVIGATE ESUS [2].

In RE-SPECT ESUS wurden unabhängige Prädiktoren für einen rezidivierenden Schlaganfall identifiziert: früherer Schlaganfall oder TIA (HR 2,27), Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min (HR 1,69), männliches Geschlecht (HR 1,60) sowie ein CHA₂DS₂-VASc von 4 oder höher (HR 1,55 bis 1,66 im Vergleich zu 2 bis 3) [4]. Diese Befunde unterstreichen, dass ESUS eine heterogene Population ist, in der verschiedene zugrunde liegende Mechanismen koexistieren.

Das Vorhandensein eines verborgenen Vorhofflimmerns wurde in RE-SPECT ESUS analysiert: Von 5390 Patienten entwickelten 403 (7,5 Prozent) während der Nachbeobachtung ein Vorhofflimmern [5]. Die stärksten Prädiktoren waren höheres Alter (OR 1,99 pro 10-Jahres-Zunahme), Hypertonie (OR 1,36) und höherer BMI (OR 1,29 pro 5 Einheiten), während Diabetes mit einem geringeren Risiko assoziiert war (OR 0,74). Wenn NT-proBNP verfügbar war, waren nur Alter und erhöhtes NT-proBNP signifikante Prädiktoren [5].

Einschränkungen

Die ESUS-Kriterien haben mehrere wesentliche Einschränkungen, die ihre klinische Anwendung beeinflussen:

Heterogene Population. ESUS fasst Patienten mit unterschiedlichen zugrunde liegenden Mechanismen zusammen: paroxysmales Vorhofflimmern, paradoxe Embolie über ein PFO, nicht-stenosierende instabile atherosklerotische Plaques im Aortenbogen oder in den Halsgefäßen sowie hyperkoagulable Zustände. In NAVIGATE ESUS hatten 41 Prozent der Patienten mehrere potenzielle embolische Quellen [6]. Dies erklärt wahrscheinlich, warum die Antikoagulation keinen generellen Nutzen zeigte: Ein Teil der Patienten hatte Mechanismen, die nicht auf eine Antikoagulation ansprechen.

Die Mindestabklärung ist unzureichend. Die transösophageale Echokardiographie und das Langzeit-EKG gehören nicht zur obligatorischen Abklärung. Das bedeutet, dass ein Patient als ESUS klassifiziert werden kann, obwohl eine embolische Quelle mit einer vollständigeren Abklärung nachgewiesen worden wäre. Die Kriterien definieren damit eher eine Population mit unvollständig abgeklärtem Schlaganfall als einen bestätigten embolischen Mechanismus [2].

Keine Grundlage für eine generelle Antikoagulation. Die beiden randomisierten Studien NAVIGATE ESUS und RE-SPECT ESUS haben übereinstimmend gezeigt, dass eine routinemäßige Antikoagulation bei unselektiertem ESUS gegenüber Thrombozytenaggregationshemmern keinen Nutzen bringt und dass Rivaroxaban zudem ein erhöhtes Blutungsrisiko mit sich bringt [2,3]. Die ESUS-Diagnose soll nicht dazu verwendet werden, die Verordnung direkter oraler Antikoagulanzien ohne nachgewiesenes Vorhofflimmern zu rechtfertigen.

Alterseffekt. ESUS-Patienten sind im Durchschnitt jünger (mittleres Alter etwa 65 Jahre) und haben eine geringere kardiovaskuläre Risikofaktorenlast als Patienten mit kardioembolischem Schlaganfall, dennoch ist das Rezidivrisiko erheblich, etwa 4,5 Prozent pro Jahr [2,4].

Keine deutschen Validitätsdaten. Die Kriterien wurden nicht spezifisch in einer deutschen Schlaganfallpopulation validiert, aber sie sind Bestandteil internationaler Leitlinien, denen die Stroke Units folgen.

Quellen

1. Hart RG, Diener HC, Coutts SB, m.fl. Embolic strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct. Lancet Neurol 2014;13(4):429-438. PMID: 24646875
2. Tsivgoulis G, Katsanos AH, Köhrmann M, m.fl. Embolic strokes of undetermined source: theoretical construct or useful clinical tool? Ther Adv Neurol Disord 2019;12. PMID: 31205494
3. Hart RG, Sharma M, Mundl H, m.fl. Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of Undetermined Source. N Engl J Med 2018;378(23):2191-2201. PMID: 29766772
4. Del Brutto VJ, Diener HC, Easton JD, m.fl. Predictors of Recurrent Stroke After Embolic Stroke of Undetermined Source in the RE-SPECT ESUS Trial. J Am Heart Assoc 2022;11(11):e023545. PMID: 35656979
5. Bahit MC, Sacco RL, Easton JD, m.fl. Predictors of Atrial Fibrillation Development in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source: An Analysis of the RE-SPECT ESUS Trial. Circulation 2021;144(22):1738-1746. PMID: 34649459
6. Rakhimova I, Semenova Y, Khaibullin T, m.fl. Cryptogenic Stroke and Embolic Stroke of Undetermined Source: Risk Factors and Approaches for Detection of Atrial Fibrillation. Curr Cardiol Rev 2022;18(4):e211221199213. PMID: 34939547