Hypophosphatämie: Ursachen, Symptome und Phosphatsubstitution

Zusammenfassung

Die Hypophosphatämie ist bei Erwachsenen als Plasmaphosphat unter ca. 0,8 mmol/L (2,5 mg/dL) definiert [1, 3]. Einteilung: leicht 0,65-0,80, mittelschwer 0,32-0,65 und schwer unter 0,32 mmol/L [3, 6]. Sie kommt bei 2-4 Prozent der stationären Patienten vor (schwere Form 0,2-0,4 Prozent) und ist häufiger bei Intensivpflichtigkeit, Refeeding, Ketoazidose, nach großen Leberoperationen und bei Hyperventilation [3, 6, 7, 8]. Die meisten Fälle haben mehrere gleichzeitige Ursachen: In einer internistischen Serie hatten 75,6 Prozent mehr als eine wahrscheinliche Ursache [6], und die Verschiebung in die Zellen ist auf der Intensivstation der häufigste Mechanismus [3].

Der Plasmaspiegel spiegelt die Phosphatspeicher des Körpers schlecht wider, und die Symptome folgen dem Wert nicht eindeutig [3]. Muskelschwäche, Ermüdung der Atemmuskulatur, Hämolyse, Rhabdomyolyse, verminderte Herzkontraktilität, Arrhythmien und Enzephalopathie werden vor allem bei schwerer Hypophosphatämie beschrieben [1, 2, 3, 10]. Randomisierte Daten zum Outcome der Korrektur fehlen [3].

Das Wichtigste im Management:

• Die Ursache behandeln und vor der Substitution Ursachenproben (Calcium, Parathormon (PTH), 25-OH-Vitamin D, Kreatinin, Phosphat im Urin) abnehmen [1].
• Eine orale Substitution genügt meist bei leichtem bis mittelschwerem Mangel, wenn der Darm funktioniert: 30-80 mmol Phosphat pro Tag in drei Dosen [5], bis zu 80-110 mmol laut Übersichtsarbeit [3].
• Intravenöse Substitution bei Phosphat unter 0,32 mmol/L, bei Symptomen oder nicht nutzbarem Darm [1, 3, 5]: Natriumglycerophosphat 20-40 mmol pro Tag, höchstens 3 mmol pro Stunde [5]. In Intensivstudien wurden 15-45 mmol Phosphat mit 7,5-15 mmol pro Stunde eingesetzt [32, 33], bei Kaliumphosphat bestimmt jedoch der Kaliumgehalt die Geschwindigkeit (höchstens 10 mmol Kalium pro Stunde bei einem 1:1-Produkt und Serumkalium über 2,5 mmol/L) [30].
• Unter intravenöser Therapie werden Calcium, Kalium, Magnesium, Kreatinin und Phosphat mindestens alle 6 Stunden kontrolliert. Risiken sind Hypokalzämie, Hyperphosphatämie und Hyperkaliämie; intravenöses Phosphat wird bei Hypokalzämie nicht gegeben und sollte bei Hyperkalzämie vermieden werden [1].
• Beim Refeeding ist die Prävention am wichtigsten: Thiamin, langsame Steigerung der Energiezufuhr und Elektrolyte [11, 14].
• Eisencarboxymaltose führte in Vergleichsstudien bei 51-75 Prozent zu Hypophosphatämie, gegenüber 8 Prozent nach Eisenderisomaltose [21, 22].

Hintergrund und Epidemiologie

Phosphat im Körper

Etwa 85 Prozent des Körperphosphats befinden sich im Skelett als Hydroxylapatit, und außerhalb des Skeletts liegt das meiste intrazellulär vor, wo Phosphat Bestandteil von ATP, Phospholipiden, Nukleinsäuren, der Phosphorylierung von Signalproteinen und von 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG) ist, das die Sauerstoffabgabe des Hämoglobins steuert [1, 3]. Das Plasmaphosphat ist deshalb eine kleine und veränderliche Fraktion. Die Niere filtriert Phosphat frei, und der größte Teil wird im proximalen Tubulus mithilfe des Natrium-Phosphat-Kotransporters Typ II rückresorbiert. Sowohl Parathormon (PTH) als auch FGF23 vermindern diese Rückresorption, während aktives Vitamin D (1,25-Dihydroxyvitamin D) die Aufnahme aus dem Darm steigert [1, 2]. Hintergrund dazu siehe Phosphat als Laborparameter und Calcium- und Knochenmineralhomöostase.

Das Referenzintervall für Erwachsene liegt bei etwa 0,80-1,45 mmol/L; maßgeblich ist das Intervall des jeweiligen Labors [3]. Die Normalwerte sind im Wachstumsalter höher und sinken allmählich auf das Erwachsenenniveau ab, und auch die renale Schwelle ist bei Kindern höher. Da viele Labore keine altersangepassten Intervalle haben, besteht das Risiko, dass eine Hypophosphatämie bei Kindern unentdeckt bleibt [1, 2].

Einteilung

Die Quellen verwenden unterschiedliche Grenzen, was beim Vergleich von Studien zu beachten ist.

Umrechnung: 1 mmol/L entspricht 3,1 mg/dL. 1 mmol Phosphat entspricht 31 mg Phosphor.

Häufigkeit

In allgemeinen Krankenhauspopulationen wurde eine mittelschwere Hypophosphatämie bei 2,2-3,1 Prozent und eine schwere bei 0,2-0,4 Prozent berichtet, und etwa 45 Prozent der Krankenhausfälle in einer Studie befanden sich auf einer Intensivstation [3]. In einer griechischen prospektiven Studie auf einer internistischen Station hatten 4,3 Prozent von 4 095 Patienten eine Hypophosphatämie (unter 0,81 mmol/L): 71,6 Prozent bei Aufnahme, und bei 28,4 Prozent entwickelte sie sich während des Aufenthalts. Fast alle hatten eine leichte (72,2 Prozent) oder mittelschwere (27,3 Prozent) Hypophosphatämie. Die häufigsten Ursachen waren respiratorische Alkalose, Mangelernährung, Arzneimittel (Diuretika, Kortikosteroide), Diabetes und sekundärer Hyperparathyreoidismus. Eine gleichzeitige Elektrolytstörung bestand bei 64,8 Prozent (Hypokalzämie 40,9 Prozent, Hyponatriämie 38,6 Prozent, Hypomagnesiämie 23,9 Prozent, Hypokaliämie 22,7 Prozent). Die Mortalität betrug 15,9 Prozent gegenüber 4,26 Prozent in der gesamten stationären Population [6].

Auf der Intensivstation sind die Zahlen höher. In einer australischen Kohorte mit 2 730 Patienten trat eine Hypophosphatämie (höchstens 0,6 mmol/L) bei 20 Prozent auf. Die Hypophosphatämie war in der unadjustierten Analyse mit höherer Mortalität auf der Intensivstation bzw. im Krankenhaus verbunden, war aber nach Adjustierung kein unabhängiger Prädiktor (OR 0,86; 95 %-KI 0,66-1,10), und die Autoren deuteten sie als Marker für den Schweregrad der Erkrankung [7]. In einer späteren multizentrischen Kohorte mit 10 672 Patienten entwickelten 13 Prozent innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Ernährung eine mittelschwere bis schwere ernährungsassoziierte Hypophosphatämie. Kalorienzufuhr, Beginn innerhalb von 48 Stunden nach Aufnahme und Insulin am selben Tag waren unabhängig mit dem Zustand verbunden, und der Zustand war unabhängig mit der 30-Tage-Krankenhausmortalität verbunden (HR 1,30; 95 %-KI 1,08-1,56) [8].

Hier besteht ein Widerspruch in der Literatur, den man im Hinterkopf behalten sollte. Imel und Econs verweisen auf eine zwei- bis vierfach erhöhte Mortalität bei akuter schwerer Hypophosphatämie bei stationären Patienten [1], Geerse et al. stellen fest, dass der kausale Zusammenhang unklar ist und die Hypophosphatämie eher ein Marker als ein Mediator sein kann [3], und adjustierte Daten von Intensivstationen stützen dies uneinheitlich [7, 8].

Pathophysiologie

Drei Mechanismen führen zur Hypophosphatämie: vermehrte renale Ausscheidung, verminderte Zufuhr oder verminderte intestinale Aufnahme sowie Verschiebung vom extra- in den intrazellulären Raum [1, 2]. Bei schwerer Hypophosphatämie liegen oft sowohl entleerte Speicher als auch eine Verschiebung vor [3].

• Verschiebung ist der häufigste Mechanismus bei akuter Hypophosphatämie auf der Intensivstation [3]. Sie kann metabolisch (Glukose und Insulin steigern die Phosphorylierung von Glukose in den Zellen, und Phosphat folgt in die Zelle), säure-basen-bedingt (respiratorische Alkalose erhöht den intrazellulären pH, steigert die Glykolyse und zieht Phosphat hinein), hormonell (Katecholamine, sowohl endogene als auch als Arzneimittel gegeben) oder durch Gewebeneubildung bedingt sein (akute Leukämie mit schnellem Zellwachstum, Hungry-Bone-Syndrom nach Parathyreoidektomie, wenn das Skelett Mineral aufnimmt) [1, 3].
• Renaler Verlust kann durch Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) vermittelt sein (X-chromosomale Hypophosphatämie, tumorinduzierte Osteomalazie, fibröse Dysplasie, bestimmte Eisenpräparate, Hypophosphatämie nach Nierentransplantation) oder FGF23-unabhängig auftreten (Hyperparathyreoidismus, Fanconi-Syndrom, Arzneimittel, metabolische Azidose, osmotische Diurese, Diuretika) [1, 3].
• Verminderte Zufuhr oder Aufnahme führt selten zu einer isolierten Hypophosphatämie, da die Niere kompensiert, indem sie mehr Phosphat zurückhält. Der Zustand erfordert deshalb meist eine generelle Mangelernährung, Malabsorption, phosphatbindende Antazida oder Vitamin-D-Mangel [1, 3].

Die Symptome beruhen im Wesentlichen auf einem gestörten Energiestoffwechsel: Das intrazelluläre ATP sinkt, und ein 2,3-DPG-Mangel verschiebt die Sauerstoffdissoziationskurve des Hämoglobins nach links, sodass die Sauerstoffabgabe an das Gewebe abnimmt [3]. Deshalb sind Organe mit hohem Energiebedarf betroffen (Skelettmuskulatur, Atemmuskulatur, Myokard, Erythrozyten, Leukozyten, Nervensystem) [1, 3].

Hypophosphatämie und Hyperventilation können sich gegenseitig verstärken: Hyperventilation senkt das Phosphat über eine respiratorische Alkalose, und die Hypophosphatämie schwächt die Atemmuskulatur, vermindert den Sauerstofftransport und kann selbst Tachypnoe und Beatmungsschwierigkeiten verursachen [20].

Ursachen

Die Tabelle ordnet die Ursachen nach dem vorherrschenden Mechanismus. Die meisten stationären Patienten haben mehr als eine gleichzeitige Ursache [6].

Refeeding

Das Refeeding-Syndrom (Wiederernährungssyndrom) entsteht, wenn die Ernährung bei einem mangelernährten Patienten wieder eingeführt oder gesteigert wird: Phosphat wird für den Glukosestoffwechsel in die Zellen verschoben, und die Speicher sind bereits entleert [1, 3]. Die Hypophosphatämie ist das Kennzeichen, aber das Syndrom umfasst auch Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Thiaminmangel [1, 13], siehe Mangelernährung bei Erwachsenen und Wernicke-Korsakoff-Syndrom. Laut dem National Institute for Health and Care Excellence (NICE) haben Patienten ein hohes Risiko bei einem BMI unter 16 kg/m², unbeabsichtigtem Gewichtsverlust von über 15 Prozent in 3-6 Monaten, nahezu fehlender Nahrungsaufnahme über mehr als 10 Tage oder niedrigen Kalium-, Phosphat- oder Magnesiumwerten vor Beginn. Zwei der folgenden Kriterien bedeuten ebenfalls ein hohes Risiko: BMI unter 18,5, Gewichtsverlust über 10 Prozent, nahezu fehlende Nahrungsaufnahme über mehr als 5 Tage, Alkoholmissbrauch oder Arzneimittel wie Insulin, Zytostatika, Antazida und Diuretika [11]. Ein hohes Risiko besteht demnach zum Beispiel bei Patienten mit Essstörung (siehe Essstörungen), Alkoholabhängigkeit und langdauernd unzureichender Nahrungszufuhr (eigene Einschätzung mit Stützung durch [11]). Ein Konsensusalgorithmus für Patienten auf Normalstationen schlägt ein Risikoscreening bei Aufnahme, einen vorsichtigen Beginn mit schrittweiser Steigerung von Energie und Flüssigkeit, die Gabe von Elektrolyten und Vitaminen sowie eine engmaschige Überwachung vor [12].

Bei kritisch Kranken ist das Phänomen häufig. In einer retrospektiven Kohorte langzeitbeatmeter Patienten entwickelten 36,8 Prozent (124 von 337) innerhalb von 72 Stunden nach Ernährungsbeginn eine Hypophosphatämie unter 0,65 mmol/L, und bei ihnen war eine niedrige Kalorienzufuhr (unter 50 Prozent des Ziels) mit einer niedrigeren 6-Monats-Mortalität verbunden (adjustierte HR 0,39; 95 %-KI 0,16-0,95) [15]. Die randomisierte Studie von Doig et al. mit 339 kritisch Kranken, die innerhalb von 72 Stunden ein Refeeding entwickelt hatten, verglich eine protokollgesteuerte Kalorienrestriktion mit fortgesetzter Standardernährung. Die Zahl der lebenden Tage nach Intensivbehandlung innerhalb von 60 Tagen (primärer Endpunkt) unterschied sich nicht signifikant (44,8 gegenüber 39,9 Tagen; Differenz 4,9 Tage; 95 %-KI -2,3 bis 13,6; p=0,19), aber an Tag 60 waren unter Kalorienrestriktion mehr Patienten am Leben (91 gegenüber 78 Prozent; p=0,002) [14]. Siehe auch Elektrolytstatus zur Probenentnahme.

Diabetische Ketoazidose

Bei der diabetischen Ketoazidose (DKA) besteht ein durchschnittliches Phosphatdefizit des Körpers von ca. 1,0 mmol/kg, verursacht durch osmotische Diurese und Verschiebung aus den Zellen bei Insulinmangel, Hypertonizität und Katabolismus [16, 17]. Das Plasmaphosphat bei Aufnahme ist oft normal oder erhöht und spiegelt das Defizit nicht wider [16]. Andere Autoren beschreiben, dass Patienten mit DKA oft schon bei Aufnahme aufgrund von Urinverlusten hypophosphatämisch sind [3, 16]. Unter Insulintherapie fällt der Wert, weil Glukose, Kalium und Phosphat in die Zellen gehen [3, 16]. Bei metabolischer Azidose im Allgemeinen steigert die Azidose die renale Phosphatausscheidung [3].

Die randomisierte Studie von Wilson et al. mit 44 Patienten mit DKA verglich keine Phosphatzufuhr, 15 mmol Natriumphosphat in Stunde 4 und 15 mmol in Stunde 2, 6 und 10. Die Dosis von 15 mmol reichte nicht aus, um das Phosphat in Stunde 16 und 24 aufrechtzuerhalten, 45 mmol verhinderten bei allen außer einem Patienten eine schwere Hypophosphatämie, aber die Phosphattherapie beeinflusste weder die Dauer der DKA noch den Insulinbedarf, Muskelenzyme, Morbidität oder Mortalität [18]. Internationale Konsensusdokumente (American Diabetes Association u. a.) liegen nahe an derselben Sichtweise: Eine routinemäßige Substitution wird nicht empfohlen, während Phosphat bei Herzdysfunktion, Anämie, Atemdepression oder Muskelschwäche erwogen werden darf, und zwar als ca. 20-30 mmol Kaliumphosphat, der Ersatzflüssigkeit zugesetzt (Text von 2024; der Text von 2009 nennt 20-30 mEq pro Liter), mit einer maximal sicheren Geschwindigkeit von 4,5 mmol pro Stunde laut Text von 2009 [16, 17]. Der Grenzwert, ab dem Phosphat zu erwägen ist, ist im Dokument von 2009 mit unter 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L), in dem von 2024 aber mit unter 1,0 mmol/L angegeben [16, 17]. Der Unterschied beträgt gut das Dreifache. Dass die letztere Zahl auf einer Verwechslung der Einheiten beruht, ist eine Interpretation (eigene Einschätzung), und die Grenze von 0,32 mmol/L ist die, die in den übrigen Quellen verwendet wird [3, 4]. Eine rasche Phosphatzufuhr kann eine Hypokalzämie verursachen [17].

Alkohol

Eine schwere Hypophosphatämie findet sich laut klassischer Übersichtsarbeit meist bei chronischen Alkoholikern, bei Patienten in der Erholung von einer DKA und bei solchen, die nach starkem Gewichtsverlust wieder ernährt werden [9]. Bei Alkoholabhängigen wirken Mangelernährung und entleerte Speicher zusammen, und der Plasmaspiegel kann vor Ernährungsbeginn trotz eines Gesamtphosphatmangels normal sein [1, 9]. Während Entzug und stationärer Aufnahme kommen oft Glukoseinfusionen, Hyperventilation und Refeeding hinzu, die das Plasmaphosphat rasch senken können, auch wenn der Wert bei Aufnahme normal war (eigene Einschätzung mit Stützung durch [1, 3, 9]). Thiamin wird vor Glukose gegeben, bei Verdacht auf Wernicke-Enzephalopathie parenteral und höher dosiert als die orale Dosis der Refeeding-Prophylaxe, siehe Thiamin, Wernicke-Korsakoff-Syndrom [40] und Alkoholgebrauchsstörung und Alkoholentzug. Magnesium kontrollieren, da eine gleichzeitige Hypomagnesiämie in der internistischen Serie häufig war (23,9 Prozent) und beim Refeeding vorkommt [1, 6].

Respiratorische Alkalose

Die respiratorische Alkalose war in der griechischen Serie die häufigste der identifizierten möglichen Ursachen (48,3 Prozent hatten eine respiratorische Alkalose) [6]. In einer experimentellen Studie an acht gesunden Probanden senkte eine 20-minütige Hyperventilation auf einen endtidalen Kohlendioxiddruck (PETCO₂) von 15-20 mmHg das Plasmaphosphat im Mittel um 0,38 mmol/L, der Spiegel fiel nach Ende der Hyperventilation weiter und war nach 90 Minuten noch immer erniedrigt. Eine Dextrosebelastung hatte einen additiven Effekt [19]. Beschriebene Ursachen sind angstausgelöste Hyperventilation, Salicylatvergiftung und rasche mechanische Beatmung [1]. Die Werte bessern sich rasch, wenn die Alkalose endet [1], und eine Substitution sollte daher für sehr niedrige Werte oder Symptome reserviert werden (eigene Einschätzung). Siehe Blutgasanalyse bei respiratorischer Insuffizienz und respiratorische Insuffizienz.

Hyperparathyreoidismus und Vitamin-D-Mangel

PTH steigert die renale Phosphatausscheidung, was erklärt, dass ein primärer Hyperparathyreoidismus eine Hypophosphatämie verursachen kann [1, 2]. Vitamin-D-Mangel vermindert die intestinale Aufnahme und führt zu sekundärem Hyperparathyreoidismus. In der internistischen Serie gehörte der sekundäre Hyperparathyreoidismus zu den häufigsten möglichen Ursachen, und Patienten, die die Hypophosphatämie während des Aufenthalts entwickelten, hatten höhere PTH- und niedrigere Vitamin-D-Werte als diejenigen, die sie schon bei Aufnahme hatten [1, 6]. Die alkalische Phosphatase ist bei Osteomalazie meist erhöht [1]. Gleichzeitig niedriges Calcium und Phosphat sprechen für einen Vitamin-D-Mangel und werden in erster Linie mit Vitamin D oder Calcitriol behandelt [1]. Phosphat allein wird nicht gegeben, wenn das PTH erhöht ist, da es den Hyperparathyreoidismus verschlimmern kann [1]. Siehe primärer Hyperparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und alkalische Phosphatase.

Intravenöses Eisen

Bestimmte intravenöse Eisenpräparate erhöhen FGF23, was zu renalem Phosphatverlust (hyperphosphaturische Hypophosphatämie), erniedrigtem 1,25-Dihydroxyvitamin D, niedrigem Calcium und sekundärem Hyperparathyreoidismus führt [24]. Die Unterschiede zwischen den Präparaten sind groß. In zwei identisch angelegten randomisierten Studien (PHOSPHARE-IDA, 245 Patienten mit Eisenmangelanämie, 95 Prozent Frauen) entwickelten 75,0 bzw. 73,7 Prozent innerhalb von 35 Tagen nach Eisencarboxymaltose (750 mg an Tag 0 und 7) eine Hypophosphatämie (unter 2,0 mg/dL), gegenüber 7,9 bzw. 8,1 Prozent nach Eisenderisomaltose (1 000 mg an Tag 0). Die Risikodifferenz betrug -67,0 Prozentpunkte (95 %-KI -77,4 bis -51,5) bzw. -65,8 (95 %-KI -76,6 bis -49,8) [21]. In PHOSPHARE-IBD (97 Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung, 20 Zentren in Europa, darunter Schweden) lauteten die entsprechenden Zahlen 51,0 Prozent gegenüber 8,3 Prozent (adjustierte Risikodifferenz -42,8 Prozentpunkte; 95 %-KI -57,1 bis -24,6), und die Fatigue besserte sich nach Eisencarboxymaltose langsamer und weniger, wobei ein stärkerer Phosphatabfall mit einer langsameren Besserung einherging [22].

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Abbildung: Hypophosphatämie nach intravenösem Eisen. Die Zahlen beziehen sich auf Wolf et al. (JAMA 2020, Studie A und B) und Zoller et al. (Gut 2023) [21, 22].

Von den Patienten, die in PHOSPHARE-IDA Eisencarboxymaltose erhielten, entwickelten 11,3 Prozent (13 von 115) eine schwere Hypophosphatämie (unter 1,0 mg/dL, entsprechend 0,32 mmol/L), und 40,0 Prozent (46 von 115) hatten am Studienende eine persistierende Hypophosphatämie. Keiner der Patienten, die Eisenderisomaltose erhielten, hatte eine schwere oder persistierende Hypophosphatämie. Eisencarboxymaltose war der einzige konsistente Risikofaktor (OR 38,37; 95 %-KI 16,62-88,56) [23]. Veränderungen der Knochenmarker setzten sich fort, nachdem sich das Phosphat normalisiert hatte, was den Zusammenhang mit Osteomalazie und Frakturen erklären kann [23]. Risikofaktoren laut Übersichtsarbeit sind wiederholte Infusionen, ausgeprägter Eisenmangel und normale Nierenfunktion, und ein gleichzeitiger Vitamin-D-Mangel oder Hyperparathyreoidismus erhöht das Risiko für eine metabolische Knochenerkrankung [25]. Eine persistierende Hypophosphatämie kann Myopathie, Osteomalazie und Frakturen verursachen [24].

Die Fachinformation für Ferinject (Vereinigtes Königreich) gibt an, dass nach der Markteinführung symptomatische Hypophosphatämie mit Osteomalazie und Frakturen, teils mit operativem Behandlungsbedarf, berichtet wurde, dass Patienten bei zunehmender Ermüdung mit Muskel- oder Knochenschmerzen ärztliche Hilfe suchen sollen, dass das Serumphosphat bei Patienten mit wiederholten höheren Dosen oder Langzeittherapie sowie bei solchen mit Risikofaktoren zu verfolgen ist und dass die Behandlung mit Eisencarboxymaltose bei persistierender Hypophosphatämie neu zu bewerten ist [26]. Prävention bedeutet in der Praxis, ein Präparat mit niedrigerem Risiko zu wählen, wenn der Patient Risikofaktoren hat (Malabsorption, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, Vitamin-D-Mangel, Hyperparathyreoidismus, wiederholte Dosierung), und bei Symptomen das Phosphat zu kontrollieren. Siehe Anämie und Eisenmangel bei CED und Eisen bei Anämie.

Intensivmedizin, Chirurgie und Nierenersatzverfahren

Die Umverteilung ist der häufigste Mechanismus bei kritisch Kranken. Darüber hinaus verursachen Sepsis, Verbrennung, Trauma, Hypothermie und Diuretika Verluste, und Patienten unter kontinuierlicher Nierenersatztherapie (CRRT) oder verlängerter intermittierender Dialyse (SLED) mit phosphatfreien Lösungen verlieren Phosphat im Dialysat [3, 36, 38]. In einer retrospektiven italienischen SLED-Kohorte (65 Patienten, 195 Sitzungen) nahm die Häufigkeit der Hypophosphatämie mit der Zahl der Sitzungen zu, und die intravenöse Phosphatsubstitution war mit einer niedrigeren Mortalität auf der Intensivstation assoziiert (adjustierte HR 0,24; 95 %-KI 0,06-0,89), was ein Beobachtungsbefund ist [38]. Eine schwedische Studie aus Lund verglich phosphathaltige Dialyse- und Substitutionslösung (1,2 mmol/L) mit Standardlösung bei CRRT: Eine Hypophosphatämie trat bei 11 von 14 mit Standardlösung auf und bei keinem in der Gruppe, die phosphathaltige Lösung sowohl im Dialysat als auch in der Substitutionslösung erhielt [37]. Es gibt keine Konsensusprotokolle für die Phosphatsubstitution bei CRRT [36]. Siehe Ernährungstherapie bei Hämodialyse und akutes Nierenversagen.

Chronische Formen

Eine chronische Hypophosphatämie mit renalem Phosphatverlust (X-chromosomale Hypophosphatämie, tumorinduzierte Osteomalazie, fibröse Dysplasie, hereditäre tubuläre Defekte) verursacht bei Erwachsenen Osteomalazie und bei Kindern Rachitis und erfordert eine andere Therapiestrategie als die akute Hypophosphatämie, üblicherweise Calcitriol plus Phosphat, gelegentlich Tumorresektion [1, 4]. Siehe X-chromosomale Hypophosphatämie. Der Rest des Kapitels betrifft die akute, erworbene Hypophosphatämie, die in der Akutmedizin am häufigsten ist.

Klinisches Bild

Symptome

Die Hypophosphatämie verursacht wenige spezifische Zeichen und wird daher oft übersehen. Bei leichter Hypophosphatämie fehlen bei vielen Symptome, und der Befund ist dann zufällig, während Beschwerden vor allem zur schweren und rasch entstandenen Form gehören [1]. Der Plasmaspiegel folgt den Symptomen unzuverlässig, da es der Mangel in den Zellen ist, der die Funktion stört [3].

Wie groß ist die Gefahr?

Amanzadeh und Reilly stellen fest, dass die Hypophosphatämie mit Rhabdomyolyse, Atemversagen, Hämolyse und linksventrikulärer Dysfunktion in Verbindung gebracht wurde, dass es aber, mit Ausnahme beatmeter Patienten, wenig Evidenz für klinische Folgen einer mittelschweren Hypophosphatämie gibt und eine aggressive intravenöse Substitution dann unnötig ist [2]. Imel und Econs betonen dagegen, dass eine akute schwere Hypophosphatämie eine respiratorische und zirkulatorische Instabilität verursachen kann, dass die Substitution dies verbessern kann und dass die Mortalität zwei- bis viermal höher ist [1]. Beide Haltungen sind mit einem praktischen Rat vereinbar: Eine schwere oder symptomatische Hypophosphatämie sowie eine mittelschwere Hypophosphatämie bei beatmungsabhängigen oder atemkompromittierten Patienten rechtfertigen eine aktive Substitution, während eine leichte asymptomatische Hypophosphatämie bei stabilen Patienten eine Ursachenbehandlung und Verlaufskontrolle rechtfertigt (eigene Einschätzung mit Stützung durch [1, 2, 3]).

Diagnostik

Erster Schritt: Ist der Befund echt und woran liegt es?

Die Ursache ist bei Refeeding, DKA-Behandlung oder nach Arzneimitteln oft offensichtlich [1]. Dann genügen klinische Daten. In den übrigen Fällen lautet die erste Frage, ob der Verlust renal oder extrarenal ist. Niedrige Werte bei unerwartetem Bild erneut bestätigen und bedenken, dass eine Glukosebelastung (die selbst das Phosphat senkt, siehe [19]) und Mannitol (Analyseartefakt) die Probe beeinflussen können [1, 19].

flowchart TD
A["Hypophosphatämie ohne<br>offensichtliche Ursache"] --> B["Refeeding, Insulin und Glukose,<br>Hyperventilation, Alkohol,<br>Arzneimittel oder Dialyse?"]
B -->|Ja| C["Ursache behandeln<br>Phosphat und Calcium verfolgen"]
B -->|Nein| D["Calcium, PTH, 25-OH-D, AP,<br>Kreatinin, Bikarbonat,<br>Phosphat im Urin"]
D --> E["Ist die Phosphatausscheidung<br>im Urin inadäquat hoch?<br>niedrige TmP/GFR"]
E -->|Nein| F["Extrarenale Ursache<br>Malabsorption, D-Mangel,<br>intrazelluläre Verschiebung"]
E -->|Ja| G["Renaler Phosphatverlust"]
G --> H["PTH erhöht?"]
H -->|Ja| I["Primärer oder sekundärer<br>Hyperparathyreoidismus"]
H -->|Nein| J["FGF23-vermittelte oder<br>tubuläre Ursache: Eiseninfusion,<br>Tumor, XLH, Fanconi, Arzneimittel"]

Abbildung: Abklärung einer Hypophosphatämie ohne offensichtliche Ursache. Nach Imel und Econs [1].

Laboruntersuchungen

Die Probenentnahme vor der Behandlung ist wertvoll, da die Substitution die Interpretation von Urinphosphat und Hormonen verändert [1].

Differenzialdiagnosen

Bei ungeklärter Muskelschwäche oder ungeklärtem Atemversagen ist nach einer Hypophosphatämie zu suchen, sie tritt jedoch oft zusammen mit anderen Störungen auf, die Teile des Bildes erklären: In der internistischen Serie hatten 40,9 Prozent eine Hypokalzämie, 23,9 Prozent eine Hypomagnesiämie und 22,7 Prozent eine Hypokaliämie [6]. Außerdem sind eine Rhabdomyolyse als Komplikation und eine Pseudohypophosphatämie durch Mannitol bei Patienten, die Mannitol erhalten haben, in Betracht zu ziehen [1].

Therapie

Grundsätze

• Die Ursache behandeln. Auslösende Arzneimittel absetzen, Alkalose korrigieren, Ernährungstempo ändern, Eisenpräparat wechseln [1].
• Die Datenlage ist schwach. Die Schemata für schwere akute Hypophosphatämie beruhen auf unkontrollierten Serien mit 10-16 Patienten [1]. Randomisierte Evidenz dafür, dass die Korrektur das Outcome verbessert, fehlt [3], und die Cochrane-Suche in der Übersichtsarbeit von 2010 ergab keine relevanten Studien [3].
• Der orale Weg ist am sichersten und wird bei stabilen Patienten bevorzugt, setzt aber einen funktionierenden Darm voraus, und für die Aufnahme wird aktives Vitamin D benötigt [1, 3]. Eine Hypokalzämie kann dennoch bei aggressiver oraler Substitution auftreten [1].
• Erwartete Hypophosphatämie. Wenn die Hypophosphatämie eine erwartete Folge der Behandlung ist (Refeeding, chronische Alkoholabhängigkeit, DKA), wird der Erhaltungsflüssigkeit Phosphat zur Prävention oder Behandlung zugesetzt, üblicherweise als Kaliumphosphat [1].
• Intravenöse Substitution ist bei kritischer Erkrankung, vermindertem enteralem Intake, Unverträglichkeit von oralem Phosphat, Symptomen oder einem Wert unter ca. 0,32 mmol/L angezeigt (Imel und Econs nennen unter 1,5 mg/dL, entsprechend 0,48 mmol/L) [1, 3, 4, 5].
• Intravenöses Phosphat wird bei Hypokalzämie nicht gegeben und sollte bei Hyperkalzämie vermieden werden (Risiko der Ausfällung von Calciumphosphat und ektopischer Mineralisierung) [1]. Gleichzeitig niedriges Calcium und Phosphat sprechen für einen Vitamin-D-Mangel, und gleichzeitig hohes Calcium spricht für einen Hyperparathyreoidismus, der anhand der Grunderkrankung behandelt wird [1].
• Niereninsuffizienz erhöht das Risiko für Komplikationen durch intravenöses Phosphat [1].

Therapiealgorithmus

flowchart TD
A["Phosphat unter 0,8 mmol/L<br>Probe kontrollieren<br>und Ursache behandeln"] --> B["Phosphat 0,65-0,80 mmol/L<br>und keine Symptome?"]
B -->|Ja| L["Ursache behandeln<br>Phosphat nach<br>24-48 Stunden kontrollieren<br>orale Substitution nur<br>bei Risikofaktor, zum Beispiel<br>Refeeding, Respirator,<br>Alkohol"]
B -->|Nein| C["Phosphat unter 0,32 mmol/L<br>oder Symptome<br>Atmung, Herz, Hämolyse,<br>Rhabdomyolyse?"]
C -->|Nein| D["Darm nicht nutzbar oder<br>Unverträglichkeit von<br>oralem Phosphat?"]
D -->|Nein| E["Orale Substitution<br>30-80 mmol pro Tag<br>in drei Dosen"]
C -->|Ja| F["Calcium, Kalium,<br>Magnesium und Kreatinin kontrollieren<br>Telemetrie"]
D -->|Ja| F
F --> M["Hyperkalzämie?"]
M -->|Ja| N["Intravenöses Phosphat vermeiden<br>Grunderkrankung behandeln<br>oral, wenn der Darm funktioniert"]
M -->|Nein| G["Hypokalzämie, Hyperkaliämie<br>oder schwere Niereninsuffizienz?"]
G -->|Ja| H["Hypokalzämie: zuerst korrigieren<br>Hyperkaliämie: Natriumpräparate<br>Schwere Niereninsuffizienz: kleine Dosen<br>oder verzichten"]
G -->|Nein| I["Intravenöses Phosphat<br>gemäß Dosierungstabelle<br>Glycerophosphat oder Kaliumphosphat"]
H --> I
I --> K["Phosphat,<br>Calcium und Kalium nach<br>4-6 Stunden kontrollieren"]
E --> J["Phosphat täglich<br>bis stabil"]
K --> J
N --> J
J --> O["Ursache behandeln<br>Refeeding: Thiamin<br>und langsame Energiesteigerung"]

Abbildung: Vereinfachtes Management der Hypophosphatämie bei Erwachsenen. Grenzen und Intervalle beruhen auf Imel und Econs, Geerse et al. und der regionalen Behandlungsempfehlung [1, 3, 5]. Das Kontrollintervall bei leichter Hypophosphatämie ist eine eigene Einschätzung.

Dosierungstabelle

Die Tabelle fasst Dosierungen für Erwachsene zusammen. Dosierungen in mmol beziehen sich auf Phosphat, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Studiendosen auf der Intensivstation sind höher und schneller als die schwedischen Empfehlungen und setzen eine Überwachung voraus.

Vergleich der Quellen

Die Unterschiede spiegeln wider, dass Intensivstudien mit Monitoring und anorganischem Phosphat durchgeführt wurden, während die schwedische Empfehlung von Glycerophosphat auf der Normalstation ausgeht. Glycerophosphat muss hydrolysiert werden, um verfügbar zu werden, und die Fachinformation gibt an, dass die Hydrolyse bei einer Plasmakonzentration über 0,7 mmol/L maximal ist und dass bei Personen mit normaler alkalischer Phosphatase ca. 12-15 mmol Glycerophosphat pro Tag hydrolysiert werden, unter der Voraussetzung, dass die gesamte Hydrolyse im Plasma stattfindet [27]. Das ist weniger als die Dosen von 20-40 mmol pro Tag in der Behandlungsempfehlung, und die klinische Bedeutung des Unterschieds ist unklar. Eine kleine randomisierte Studie an 42 Intensivpatienten mit leichter bis mittelschwerer Hypophosphatämie verglich intravenöses Natriumglycerophosphat mit verdünnter, oral gegebener Phosphat-Klysmalösung (normales Phosphat nach 48 Stunden bei 71,4 Prozent mit der Klysmalösung und 42,8 Prozent mit Glycerophosphat), was ein weiterer Grund ist, Geschwindigkeits- und Dosisempfehlungen für Glycerophosphat mit Vorsicht zu interpretieren (kleine Studie, keine Routinemaßnahme) [39].

Praktische Durchführung

1. Von Ursache, Symptomen, Spiegel, Darmfunktion und Nierenfunktion ausgehen. Proben vor der ersten Dosis abnehmen.
2. Calcium (ionisiert), Kalium, Magnesium und Kreatinin kontrollieren. Hypokalzämie und Hypomagnesiämie zuerst korrigieren. Bei Hyperkalzämie wird intravenöses Phosphat vermieden [1].
3. Salz wählen: Kalium unter 4 mmol/L und erhaltene Nierenfunktion erlauben Kaliumphosphat, sonst Natrium (Glycerophosphat oder anorganisches Natriumphosphat) [33, 34]. Bei Kaliumphosphat bestimmt der Kaliumgehalt die Geschwindigkeit: höchstens 10 mmol Kalium pro Stunde und 40 mmol Kalium pro Liter bei Serumkalium über 2,5 mmol/L für das Produkt von B. Braun [30], und höchstens 8 mEq pro Stunde für das Produkt von S.A.L.F. [29]. Die Geschwindigkeiten von 7,5-15 mmol Phosphat pro Stunde in den Intensivstudien [32, 33] setzen ein Natriumsalz, Monitoring und in der Regel einen zentralen Zugang voraus, oder die Dosis wird auf Kalium pro Stunde umgerechnet.
4. Immer verdünnen. Konzentriertes Phosphat darf nie unverdünnt gegeben werden [27, 29, 30]. Kaliumphosphat ist laut Schweizer Produktinformation mit Calciumsalzen, Ringer-Lösungen und Fettemulsionen inkompatibel [30].
5. Unter intravenöser Substitution mit Telemetrie überwachen [1], insbesondere bei Kaliumphosphat und raschen Infusionen (eigene Einschätzung mit Stützung durch [29, 33]).
6. Phosphat, Calcium, Kalium und Kreatinin nach 4-6 Stunden und danach täglich kontrollieren, bis die Werte stabil sind [1]. Das Ansprechen auf intravenöses Phosphat variiert stark und lässt sich nicht aus dem Ausgangswert vorhersagen [1]. In einer Studie zur Phosphatverteilung bei kritisch Kranken führte eine Infusion von 14,5 mmol über 1 Stunde zu einem medianen Anstieg von 0,65 mmol/L, einem Verteilungsvolumen von 0,45 L/kg und einer erhöhten Urinausscheidung, sodass ein Teil der Dosis über die Nieren verloren geht [35].
7. Die Dosis bei persistierender Hypophosphatämie wiederholen und fortsetzen, bis die Ursache behoben ist.

Therapie nach Ursache

Nierenfunktion

Eine eingeschränkte Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Hyperphosphatämie und Hypokalzämie durch intravenöses Phosphat sowie einer Hyperkaliämie bei Kaliumphosphat [1]. Die Fachinformation für Glycophos nennt schwere Niereninsuffizienz als Kontraindikation und Vorsicht bei eingeschränkter Nierenfunktion mit regelmäßiger Phosphatkontrolle [27]. Bei den Kaliumphosphatprodukten gehören schwere Niereninsuffizienz bzw. Niereninsuffizienz zu den Kontraindikationen [29, 30]. Die Charron-Studie mit raschen Infusionen betraf Patienten mit erhaltener Nierenfunktion [33]. Eine validierte prozentuale Dosisreduktion bei eingeschränkter eGFR ist nicht publiziert. Eine vernünftige Vorsicht besteht darin, ein Natriumsalz zu wählen, im unteren Teil des Dosisbereichs zu beginnen, die Dosis langsamer zu geben und Phosphat, Calcium und Kalium nach jeder Dosis zu kontrollieren (eigene Einschätzung mit Stützung durch [1, 27, 29]). Hohe orale Dosen können ebenfalls eine Hypokalzämie und, bei Überdosierung, eine akute Phosphatnephropathie verursachen [1]; Calcium und Kreatinin werden daher auch unter oraler Substitution bei eingeschränkter Nierenfunktion verfolgt. Tägliche oder kontinuierliche Dialyse und Phosphatbinder können selbst eine Hypophosphatämie verursachen [1], und bei CRRT wird sie durch Phosphat in den Lösungen oder laufende Zufuhr verhindert [3, 36, 37]. Siehe Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz und Niereninsuffizienz bei Erwachsenen.

Risiken und Nebenwirkungen der Phosphatsubstitution

Siehe auch Herzstillstand bei Elektrolytstörungen zum Arrhythmierisiko bei gleichzeitiger Kalium-, Magnesium- und Calciumstörung.

Besondere Situationen

• Kinder. Normalwerte und renale Schwelle sind bei Kindern höher, und die Schemata für intravenöses Phosphat sind bei Kindern nicht validiert [1]. Glycophos ist bei intravenöser Ernährung von Kindern mit 1,0-1,5 mmol/kg pro Tag zugelassen [27]. Die Dosen gelten für Erwachsene.
• Schwangerschaft und Stillzeit. Die Fachinformation für Glycophos sieht bei empfohlener Dosis keine Risiken für den Fetus vor [27]. Für das Kaliumphosphatprodukt von S.A.L.F. gilt, dass es in Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden soll, wenn es nicht unbedingt notwendig ist [29].
• Ältere und stationäre Patienten. Diejenigen, die die Hypophosphatämie während des Aufenthalts entwickelten, waren älter, hatten häufiger eine Hyponatriämie und hatten höheres PTH und niedrigeres Vitamin D als diejenigen, die schon bei Aufnahme eine Hypophosphatämie hatten [6].
• Leberresektion. Fast alle entwickeln eine Hypophosphatämie mit Nadir nach ca. 2 Tagen, was als Verschiebung in regenerierende Hepatozyten und renaler Verlust gedeutet wird [3].
• Herzchirurgie. Bis zu 34 Prozent entwickeln eine Hypophosphatämie (unter 0,48 mmol/L in einer Kohorte) [3].
• Beatmeter Patient. Die respiratorische Alkalose bei mechanischer Beatmung senkt das Phosphat, und die Beatmungseinstellung ist Teil der Ursachenbehandlung (eigene Einschätzung mit Stützung durch [1, 3]).

Verlaufskontrolle und Prognose

Phosphat täglich kontrollieren, solange die Substitution läuft, bis der Wert stabil und die Ursache behoben ist. Unter oraler Therapie genügt eine Kontrolle von Calcium, Phosphat, Kalium, Magnesium und Kreatinin alle 12-24 Stunden [1]. Bei Patienten mit persistierendem renalem Verlust (chronische Formen) erfolgt die Kontrolle von Phosphat, Calcium, Kreatinin, alkalischer Phosphatase und PTH nach einem Spezialistenschema [1]. Nach intravenösem Eisen wird bei persistierenden Symptomen oder wiederholter Dosierung das Phosphat kontrolliert, und Ermüdung sowie Muskel- oder Knochenschmerzen nach einer Infusion sollen Anlass zur Probenentnahme sein [24, 26].

Die Prognose ist schwer von der der Grunderkrankung zu trennen (eigene Einschätzung). Die Hypophosphatämie ist mit höherer Krankenhausmortalität verbunden (15,9 gegenüber 4,26 Prozent in der internistischen Serie [6]; adjustierte HR 1,30 für ernährungsassoziierte Hypophosphatämie auf der Intensivstation [8]), ist aber nicht in allen Materialien ein unabhängiger Prädiktor [7], und es ist unklar, ob die Korrektur das Überleben verändert [3].

Strittige Punkte und Wissenslücken

Verfügbarkeit in Schweden

• Glycophos (Natriumglycerophosphat, Fresenius Kabi, Zulassungsnummer 11788, Erstzulassung 1993-03-19) ist zugelassen zur Deckung des Phosphatbedarfs bei intravenöser Ernährung. Die Fachinformation ist auf 2018-08-22 datiert; die aktuelle Version prüfen [27]. Die Dosierung zur Behandlung der Hypophosphatämie gemäß der regionalen Behandlungsempfehlung [5] liegt außerhalb des zugelassenen Anwendungsgebiets.
• Phosphat APL Lösung zum Einnehmen 60 mg/ml und 120 mg/ml (Apotek Produktion & Laboratorier) ist ein Rezepturarzneimittel ohne Fass-Text, Fachinformation oder zugelassene Packungsbeilage; verschreibungspflichtig, und laut Fass gehört es zum Hochkostenschutz (geprüft 2026-10-29) [28]. Subvention und Verfügbarkeit ändern sich häufig; den aktuellen Status bei TLV und Läkemedelsverket prüfen.
• Kaliumphosphat zur intravenösen Anwendung. Ein zugelassenes schwedisches Kaliumphosphatkonzentrat ist nicht belegt. Fachinformationen für ausländische Konzentrate (Schweiz: Kalium und Phosphat 1:1 [30]; Italien: Kalium ca. 2 mmol und Phosphat ca. 1 mmol pro ml [29]) zeigen die Unterschiede zwischen Produkten, und der Kaliumgehalt setzt Grenzen für die Infusionsgeschwindigkeit (siehe Dosierungstabelle). Die Handhabung als Arzneimittel mit Sondergenehmigung und das aktuelle Produkt werden von der Krankenhausapotheke entschieden; siehe die Monografie zu Kaliumphosphat. Ein Mangel an injizierbarem Phosphat wurde international beschrieben [36].
• Eisenpräparate. Eisencarboxymaltose (Ferinject) und Eisenderisomaltose sind die Präparate, bei denen der Risikounterschied untersucht wurde [21, 22, 26]. Aktuelles Sortiment und Subvention werden anhand von Fass und TLV geprüft.

Quellen

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2. Amanzadeh J, Reilly RF Jr. Hypophosphatemia: an evidence-based approach to its clinical consequences and management. Nature Clinical Practice Nephrology 2006. PMID: 16932412
3. Geerse DA, Bindels AJ, Kuiper MA et al. Treatment of hypophosphatemia in the intensive care unit: a review. Critical Care 2010. PMID: 20682049
4. Felsenfeld AJ, Levine BS. Approach to treatment of hypophosphatemia. American Journal of Kidney Diseases 2012. PMID: 22863286
5. Region Stockholm. Akut internmedicin behandlingshandbok: Hypofosfatemi (kapitlet Elektrolytrubbningar, syra-bas, vätskebalans). Kunskapsstöd för vårdgivare, publicerat december 2024.
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