Primärer Hyperparathyreoidismus: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Der primäre Hyperparathyreoidismus ist die häufigste Ursache einer Hyperkalzämie im ambulanten Bereich. Die Diagnose wird biochemisch gestellt, durch wiederholt nachgewiesene Hyperkalzämie zusammen mit erhöhtem oder inadäquat normalem Parathormon (PTH). Bildgebung dient nicht der Diagnosestellung, sondern ausschließlich der präoperativen Lokalisation. Die Abklärung soll die Skelettbeteiligung (DXA an Lendenwirbelsäule, Hüfte und distalem Radiusdrittel), die Nierenfunktion und das 24-Stunden-Urincalcium erfassen sowie Nephrolithiasis und Nephrokalzinose bildgebend nachweisen oder ausschließen [1,2].

Die Parathyreoidektomie ist die einzige kurative Therapie und wird empfohlen bei symptomatischer Erkrankung sowie bei mindestens einem der folgenden Kriterien: Calcium mehr als 0,25 mmol/l über der oberen Referenzgrenze, Fragilitätsfraktur oder T-Score von höchstens -2,5, Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose, Kreatinin-Clearance oder eGFR unter 60 ml/min, Hyperkalziurie über 250 mg pro Tag bei Frauen bzw. 300 mg pro Tag bei Männern oder Alter unter 50 Jahren [1]. Auch Patienten ohne formale Operationsindikation kann nach individueller Abwägung eine Operation angeboten werden.

Die familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) muss vor einer Operation in Betracht gezogen werden, insbesondere bei jüngeren Patienten mit lebenslanger milder Hyperkalzämie und niedriger Calciumausscheidung. Eine Calcium-Kreatinin-Clearance-Ratio unter 0,01 spricht für dieses Krankheitsbild, es besteht jedoch eine erhebliche Überlappung mit dem primären Hyperparathyreoidismus [2,3]. Der normokalzämische primäre Hyperparathyreoidismus ist eine Ausschlussdiagnose, die wiederholt normale Werte sowohl für das Gesamtcalcium als auch für das ionisierte Calcium sowie den Ausschluss unter anderem von Vitamin-D-Mangel, chronischer Nierenerkrankung, niedriger Calciumzufuhr, Malabsorption, Hyperkalziurie und Arzneimitteleffekten erfordert.

Nicht operierte Patienten werden mit jährlicher Kontrolle von Calcium und Nierenfunktion sowie DXA alle zwei Jahre nachbeobachtet, bei klinischer Indikation auch häufiger. Die Calciumzufuhr soll nicht eingeschränkt werden, und das 25-Hydroxyvitamin D (25-OH-D) sollte unter Calciumkontrolle über 75 nmol/l gehalten werden. Cinacalcet kann das Calcium senken, verbessert aber nicht die Knochendichte. Bisphosphonate oder Denosumab können die Knochendichte verbessern, heilen die Erkrankung jedoch nicht [4].

Hintergrund und Epidemiologie

Der primäre Hyperparathyreoidismus wird durch eine autonome oder inadäquate PTH-Sekretion aus einer oder mehreren Nebenschilddrüsen verursacht. In Regionen, in denen Calcium routinemäßig Bestandteil von Laborprofilen ist, wird die Erkrankung meist als milde, asymptomatische Hyperkalzämie entdeckt. Etwa 70 bis 80 Prozent werden ohne klassische Symptome diagnostiziert [4].

Die berichtete Prävalenz variiert je nach Population, Labordiagnostik und diagnostischen Kriterien. US-amerikanische Daten geben etwa 233 Fälle pro 100 000 Frauen und 85 pro 100 000 Männer an, während in anderen Populationen eine Gesamtprävalenz von nahezu 0,8 Prozent berichtet wurde [2,3]. Die Erkrankung ist bei Frauen zwei- bis viermal häufiger und tritt vor allem nach der Menopause auf. Vor dem 50. Lebensjahr ist der Geschlechtsunterschied weniger ausgeprägt [3].

Bei etwa 80 bis 85 Prozent liegt ein solitäres Adenom vor. Eine Mehrdrüsenerkrankung mit mehreren Adenomen oder hyperfunktionellen Drüsen macht etwa 15 Prozent aus. Das Nebenschilddrüsenkarzinom ist für weniger als 1 Prozent der Fälle verantwortlich [2,3]. Hereditäre Formen können mehr als 10 Prozent ausmachen, insbesondere bei jüngeren Patienten und bei Mehrdrüsenerkrankung [3].

Die wichtigsten hereditären Krankheitsbilder sind:

• multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1)
• MEN2 mit RET-Variante
• MEN4 mit CDKN1B-Variante
• Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom mit CDC73-Variante
• familiärer isolierter Hyperparathyreoidismus
• familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) mit Varianten in CASR, GNA11 oder AP2S1

Eine hereditäre Erkrankung beeinflusst die Operationsstrategie, da Mehrdrüsenerkrankung und Rezidive häufiger sind. Die CDC73-assoziierte Erkrankung geht zudem mit einem erhöhten Risiko für ein Nebenschilddrüsenkarzinom einher [3].

Pathophysiologie

Calcium-sensitive Rezeptoren in den Nebenschilddrüsen hemmen normalerweise die PTH-Sekretion, wenn das ionisierte Calcium ansteigt. Beim primären Hyperparathyreoidismus weist das hyperfunktionelle Gewebe eine verschobene oder abgeschwächte Calciumsensitivität auf. Die PTH-Sekretion ist daher im Verhältnis zur Calciumkonzentration inadäquat hoch.

PTH erhöht das Calcium, indem es:

• die renal-tubuläre Calciumrückresorption steigert
• die Phosphatausscheidung im proximalen Tubulus steigert
• die Bildung von 1,25-Dihydroxyvitamin D in der Niere stimuliert
• die intestinale Calciumaufnahme indirekt steigert
• den Knochenumsatz durch RANKL-vermittelte Aktivierung von Osteoklasten stimuliert

Der Nettoeffekt ist eine Hyperkalzämie, häufig ein niedriges oder niedrig-normales Phosphat, ein gesteigerter Knochenumsatz und bei vielen Patienten eine Hyperkalziurie. Trotz gesteigerter renaler Calciumrückresorption kann die filtrierte Calciummenge so hoch werden, dass die Urinausscheidung zunimmt.

Die Skelettbeteiligung ist im kortikalen Knochen am stärksten ausgeprägt, was erklärt, warum die Knochendichte häufig am distalen Radiusdrittel am niedrigsten ist. Mikrostrukturelle Studien zeigen jedoch, dass auch der trabekuläre Knochen betroffen ist. Das Risiko sowohl für vertebrale als auch für nicht-vertebrale Frakturen ist daher erhöht [2,4].

Klinisches Bild

Klinische Phänotypen

Der primäre Hyperparathyreoidismus lässt sich in drei praktisch relevante Phänotypen einteilen:

Die Bezeichnung asymptomatisch bedeutet nicht, dass keine Organbeteiligung vorliegt. Bei gezielter Untersuchung können stumme Wirbelkörperkompressionsfrakturen, Osteoporose, Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose nachgewiesen werden [2].

Skelett

Häufige Manifestationen sind Osteoporose, Fragilitätsfraktur und unspezifische Muskelschwäche. Die Knochendichte ist häufig am distalen Radiusdrittel am niedrigsten, doch sollen auch Hüfte und Lendenwirbelsäule untersucht werden. Wirbelkörperfrakturen können trotz relativ gut erhaltener Knochendichte an der Lendenwirbelsäule auftreten.

Bei fortgeschrittener Erkrankung können Osteitis fibrosa cystica, subperiostale Knochenresorption, Knochenzysten und braune Tumoren auftreten. Diese Manifestationen sind heute in Ländern mit regelmäßiger biochemischer Labordiagnostik selten.

Eine Metaanalyse, die Parathyreoidektomie mit Beobachtung verglich, ergab, dass die Operation mit einem niedrigeren Risiko für Frakturen jeglicher Lokalisation (relatives Risiko 0,80) und für Hüftfrakturen (relatives Risiko 0,63) assoziiert war. Die Knochendichte stieg nach der Operation je nach Messort jährlich um etwa 1,8 bis 2,1 Prozent stärker an [5]. In einer US-amerikanischen Kohorte mit mehr als 210 000 älteren Patienten war die Operation mit einer Hazard Ratio von 0,78 für alle klinischen Frakturen und von 0,76 für Hüftfrakturen assoziiert [6].

Nieren

Die Nephrolithiasis ist die häufigste klassische Komplikation. Die berichtete Häufigkeit liegt in modernen Kollektiven zwischen etwa 5 und über 20 Prozent, abhängig davon, ob asymptomatische Patienten systematisch untersucht werden. Die Hyperkalziurie ist ein Risikofaktor, erklärt die Steinbildung aber nicht allein.

Nephrokalzinose und eingeschränkte Nierenfunktion kommen seltener vor. In einer schwedischen Registerstudie hatten Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus ein fast viermal höheres Risiko für Nierensteine als Kontrollpersonen [7].

Symptome der Hyperkalzämie

Die Wahrscheinlichkeit von Symptomen steigt mit der Calciumkonzentration und mit der Geschwindigkeit des Anstiegs. Mögliche Manifestationen sind:

• Polyurie, Polydipsie und Dehydratation
• Obstipation, Übelkeit und Appetitlosigkeit
• Muskelschwäche
• Müdigkeit, Konzentrationsstörungen und Verwirrtheit
• Verschlechterung der Nierenfunktion
• verkürzte QT-Zeit und Arrhythmien bei ausgeprägter Hyperkalzämie

Müdigkeit, depressive Verstimmung, Gedächtnisprobleme und eingeschränkte Lebensqualität werden häufig berichtet, der Zusammenhang mit einem milden primären Hyperparathyreoidismus ist jedoch unsicher. Randomisierte Studien haben nicht eindeutig gezeigt, dass eine Operation die neurokognitive Funktion, die Lebensqualität oder kardiovaskuläre Endpunkte verbessert [4,8]. Diese Manifestationen stellen daher keine eigenständigen Operationsindikationen dar.

Hyperkalzämische Krise

Ein Calcium um oder über 3,5 mmol/l, insbesondere in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Dehydratation, akuter Nierenschädigung, Arrhythmie oder gastrointestinaler Beteiligung, ist notfallmäßig zu behandeln. Erforderlich sind intravenöse Flüssigkeitsgabe, engmaschige Kontrollen von Elektrolyten und Nierenfunktion sowie eine calciumsenkende Therapie entsprechend der klinischen Situation. Auslösende Arzneimittel sind abzusetzen.

Ist die Krise durch einen primären Hyperparathyreoidismus bedingt, sollte die Parathyreoidektomie nach medizinischer Stabilisierung zügig erfolgen [9]. Eine sehr ausgeprägte Hyperkalzämie, eine tastbare Halsschwellung, ein sehr hohes PTH oder ein großer Tumor mit Verdacht auf invasives Wachstum sollen den Verdacht auf ein Nebenschilddrüsenkarzinom wecken [10].

Abklärung und Diagnostik

Bestätigung des hyperkalzämischen primären Hyperparathyreoidismus

Die Diagnose erfordert:

1. Erhöhtes albuminkorrigiertes Gesamtcalcium oder ionisiertes Calcium.
2. Gleichzeitig erhöhtes oder inadäquat normales PTH.
3. Bestätigung bei mindestens zwei Blutentnahmen, üblicherweise im Abstand von mindestens zwei Wochen.
4. Beurteilung von Arzneimitteln, Nierenfunktion, Vitamin-D-Status und anderen Differenzialdiagnosen [1,2].

Ein PTH innerhalb des Referenzbereichs des Labors ist pathologisch, wenn das Calcium gleichzeitig erhöht ist. Bei Hyperkalzämie anderer Ursache sollte das PTH normalerweise supprimiert sein.

Das albuminkorrigierte Calcium kann wie folgt abgeschätzt werden:

korrigiertes Calcium, mmol/l = gemessenes Calcium + 0,02 × (40 - Albumin in g/l)

Die Formel ist unzuverlässig bei ausgeprägter Hypalbuminämie, Störungen des Säure-Basen-Haushalts, kritischer Erkrankung und bestimmten Paraproteinämien. Bestimmen Sie das ionisierte Calcium, wenn das Ergebnis fraglich ist oder nicht zum klinischen Bild passt.

Labordiagnostische Basisabklärung

Folgende Parameter sollten bestimmt werden:

• Gesamtcalcium und Albumin
• ionisiertes Calcium bei Unsicherheit oder Verdacht auf normokalzämische Erkrankung
• intaktes PTH
• Phosphat
• Kreatinin und eGFR, gemessene Kreatinin-Clearance erwägen
• 25-OH-D
• alkalische Phosphatase, insbesondere bei Verdacht auf hohen Knochenumsatz
• Magnesium bei ausgeprägter Hyperkalzämie oder vor einer Operation
• 24-Stunden-Urincalcium und -Kreatinin

Gleichzeitig sind frühere Calciumwerte, Nierensteine, Frakturen, Größenverlust, Familienanamnese, Nierenerkrankungen, gastrointestinale Operationen und Arzneimittel zu erfassen.

Normokalzämischer primärer Hyperparathyreoidismus

Die Diagnose erfordert ein wiederholt erhöhtes PTH bei sowohl normalem albuminkorrigiertem Calcium als auch normalem ionisiertem Calcium zu mindestens zwei Zeitpunkten innerhalb von drei bis sechs Monaten. In verschiedenen Kollektiven wurden 4 bis 64 Prozent der initial als normokalzämisch eingestuften Patienten nach Bestimmung des ionisierten Calciums als hyperkalzämisch reklassifiziert [11].

Folgende sekundäre Ursachen sind auszuschließen:

Eine antiresorptive Therapie kann das PTH durch verminderte Calciumfreisetzung aus dem Skelett erhöhen. Nach Zoledronsäure kann der Effekt lange anhalten, und nach Denosumab ist häufig ein vorübergehender PTH-Anstieg zu beobachten [11]. Die Diagnose eines normokalzämischen primären Hyperparathyreoidismus ist daher zurückhaltend zu stellen.

Ausschluss der familiären hypokalziurischen Hyperkalzämie

Die FHH verursacht üblicherweise eine lebenslange milde Hyperkalzämie, ein normales oder leicht erhöhtes PTH und eine relative Hypokalziurie. Ursache ist meist eine inaktivierende Variante in CASR, seltener in GNA11 oder AP2S1. Eine Parathyreoidektomie normalisiert das Calcium in der Regel nicht und ist zu vermeiden [3].

Berechnung der Calcium-Kreatinin-Clearance-Ratio:

(Urincalcium × Plasmakreatinin) / (Plasmacalcium × Urinkreatinin)

Etwa 20 Prozent der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus können einen Wert unter 0,01 aufweisen, und ein kleinerer Anteil der Patienten mit FHH kann Werte über 0,02 haben [2]. Eine niedrige Ratio kann auch durch Vitamin-D-Mangel, Niereninsuffizienz, niedrige Calciumzufuhr und Thiazidtherapie bedingt sein.

Eine genetische Untersuchung ist zu erwägen bei niedriger oder schwer interpretierbarer Ratio, Manifestation in jungem Alter, familiärer Hyperkalzämie oder persistierender Hyperkalzämie nach vorangegangener Operation.

Erfassung der Skelettbeteiligung

DXA-Messung an:

• Lendenwirbelsäule
• Gesamthüfte und Schenkelhals
• distalem Radiusdrittel

Der Radius darf nicht ausgelassen werden, da die Erkrankung häufig den kortikalen Knochen am stärksten betrifft. Ergänzend ist eine laterale Wirbelfrakturbeurteilung mittels DXA oder Röntgen bei Größenverlust, Rückenschmerzen, ausgeprägter Osteoporose oder anderem klinischem Verdacht durchzuführen. Der Trabecular Bone Score (TBS) kann zusätzliche Informationen liefern, ersetzt aber nicht die standardisierte DXA [1,2].

Erfassung der Nierenbeteiligung

Die Abklärung sollte umfassen:

• Kreatinin und eGFR oder Kreatinin-Clearance
• 24-Stunden-Urincalcium
• Sonographie oder Low-Dose-CT zum Nachweis von Nierensteinen und Nephrokalzinose
• vollständige metabolische Steinabklärung bei nachgewiesener Nephrolithiasis

Die CT ist am sensitivsten für Nierensteine, ist aber mit Strahlenexposition verbunden. Die Sonographie ist eine sinnvolle Erstlinienoption, wenn Strahlung vermieden werden sollte.

Genetische Abklärung

Eine genetische Beratung und Testung sollte erwogen werden bei:

• Diagnose vor dem 30. Lebensjahr
• Mehrdrüsenerkrankung
• Nebenschilddrüsenkarzinom oder atypischem Nebenschilddrüsentumor
• Familienanamnese mit Hyperkalzämie oder primärem Hyperparathyreoidismus
• klinischen Zeichen eines MEN1-, MEN2- oder CDC73-assoziierten Syndroms
• Rezidiv nach Operation

In einer britischen Kohorte selektierter Patienten, bei denen eine Paneltestung durchgeführt wurde, fand sich bei 16 Prozent eine pathogene Variante, meist in CASR oder MEN1 [3]. Ein genetischer Befund kann sowohl die Operationsstrategie als auch das Tumorscreening verändern und eine gezielte Testung von Angehörigen ermöglichen.

Diagnostischer und therapeutischer Algorithmus

flowchart TD
A["Erhöhtes Calcium"] --> B["Calcium, Albumin<br>und PTH wiederholen"]
B -->|"PTH supprimiert"| C["PTH-unabhängige<br>Hyperkalzämie abklären"]
B -->|"PTH hoch oder inadäquat normal"| D["Arzneimittel, Vitamin D<br>und Nierenfunktion beurteilen"]
D --> E["24-Stunden-Urincalcium<br>und Clearance-Ratio"]
E -->|"Verdacht auf FHH"| F["Genetische Abklärung,<br>Operation vermeiden"]
E -->|"Primärer Hyperparathyreoidismus wahrscheinlich"| G["DXA, Nierenbildgebung<br>und Organbeurteilung"]
G --> H["Kriterien für Parathyreoidektomie<br>prüfen"]
H -->|"Operationsindikation"| I["Präoperative Lokalisation<br>und erfahrener Chirurg"]
H -->|"Keine Operation"| J["Aktive Verlaufskontrolle<br>und gezielte medikamentöse Therapie"]

Differenzialdiagnosen

Eine ektope Produktion von authentischem PTH ist sehr selten. Bei eindeutiger Hyperkalzämie und supprimiertem PTH ist die Abklärung daher auf PTH-unabhängige Ursachen auszurichten, nicht auf die Nebenschilddrüsen.

Therapie

Indikationen zur Parathyreoidektomie

Eine Operation wird bei symptomatischem primärem Hyperparathyreoidismus empfohlen, etwa bei Nephrolithiasis, Nephrokalzinose, Fragilitätsfraktur oder ausgeprägter Skeletterkrankung.

Bei asymptomatischer hyperkalzämischer Erkrankung genügt eines der folgenden Kriterien:

Die Kriterien beruhen auf internationalen Leitlinien [1]. Italienische Leitlinien von 2024 verwenden im Wesentlichen dieselben Grenzwerte, geben alternativ jedoch ein Urincalcium über 4 mg/kg pro Tag an [12].

Eine Operation kann auch erwogen werden, wenn die Kriterien nicht erfüllt sind, sofern der Patient operabel ist und eine definitive Therapie wünscht. Hohes Alter ist an sich keine Kontraindikation. In randomisierten Studien wird bei etwa 96 Prozent eine biochemische Heilung erreicht, die Studien waren jedoch zu klein für sichere Schlussfolgerungen zu Frakturen, Nephrolithiasis, Nierenfunktion und Lebensqualität [8].

Präoperative Lokalisation

Die Lokalisationsdiagnostik erfolgt erst, wenn die biochemische Diagnose und die Operationsindikation feststehen. Eine negative Bildgebung schließt die Erkrankung nicht aus und darf nicht als Argument gegen eine Operation verwendet werden.

Erstlinienverfahren sind in der Regel:

• Sonographie des Halses
• 99mTc-Sestamibi mit SPECT/CT
• 4D-CT, abhängig von lokaler Expertise, Nierenfunktion und Strahlenschutzaspekten

Die Sonographie hat in Metaanalysen eine Sensitivität von etwa 76 Prozent und einen positiven prädiktiven Wert über 90 Prozent, das Ergebnis ist jedoch untersucherabhängig. Die Sensitivität ist bei kleinen Adenomen, ektopen Drüsen und Mehrdrüsenerkrankung deutlich niedriger [13].

Für die Sestamibi-SPECT/CT wird beim solitären Adenom eine Sensitivität von etwa 86 bis 88 Prozent berichtet, bei Mehrdrüsenerkrankung jedoch von etwa 30 Prozent [13,14]. Die 4D-CT liefert gute anatomische Informationen und weist in vergleichenden Kollektiven eine Sensitivität von etwa 85 Prozent auf, erfordert jedoch jodhaltiges Kontrastmittel und ist mit einer höheren Strahlendosis verbunden.

Die 18F-Fluorcholin-PET/CT kann eingesetzt werden, wenn die konventionelle Lokalisation negativ oder diskordant ist, insbesondere vor einer Reoperation. Die berichtete Sensitivität liegt in selektierten Kollektiven über 90 Prozent [13,14]. Die selektive venöse PTH-Stufenkatheterisierung sollte der Reoperation bei schwieriger Lokalisation vorbehalten bleiben.

Eine Feinnadelbiopsie von vermutetem Nebenschilddrüsengewebe soll nicht routinemäßig erfolgen. Das Verfahren kann Blutungen und eine Gewebeverschleppung verursachen und ist bei Verdacht auf ein Nebenschilddrüsenkarzinom vollständig zu vermeiden [14].

Operative Strategie

Die fokussierte Parathyreoidektomie ist bei übereinstimmender Bildgebung, die für ein solitäres Adenom spricht, geeignet. Eine bilaterale Halsexploration sollte erwogen werden bei:

• negativer oder diskordanter Lokalisation
• Verdacht auf Mehrdrüsenerkrankung
• MEN1 oder anderer hereditärer Mehrdrüsenerkrankung
• rezidivierender oder persistierender Erkrankung
• Notwendigkeit einer gleichzeitigen Schilddrüsenoperation

Die intraoperative PTH-Bestimmung wird bei fokussierter Chirurgie häufig eingesetzt. Ein Abfall um mindestens 50 Prozent gegenüber dem höchsten Prä-Inzisions- oder Prä-Exzisionswert nach etwa zehn Minuten spricht dafür, dass das hyperfunktionelle Gewebe entfernt wurde, das Kriterium schließt eine Mehrdrüsenerkrankung jedoch nicht immer aus.

Die Ergebnisse sind bei Chirurgen und Zentren mit großer Erfahrung in der Nebenschilddrüsenchirurgie besser, insbesondere bei Reoperationen [15].

Postoperatives Management

Calcium und PTH sollten innerhalb des ersten postoperativen Tages kontrolliert werden. Engmaschigere Kontrollen sind erforderlich bei:

• sehr hohem präoperativem PTH oder hoher alkalischer Phosphatase
• Osteitis fibrosa cystica oder braunen Tumoren
• großem Adenom oder Karzinomverdacht
• Vitamin-D-Mangel
• Niereninsuffizienz
• gleichzeitiger Schilddrüsenoperation
• Symptomen einer Hypokalzämie

Das Hungry-Bone-Syndrom entsteht durch eine rasche Remineralisierung nach Wegfall der PTH-Stimulation. Es führt in der Regel ab der ersten Woche zu einer Hypokalzämie, häufig zusammen mit Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie, während das PTH nicht erniedrigt ist. Dies unterscheidet das Krankheitsbild vom postoperativen Hypoparathyreoidismus. Die berichtete Häufigkeit nach Operation eines primären Hyperparathyreoidismus reicht je nach Schweregrad der Erkrankung und Definition von wenigen Prozent bis etwa 20 Prozent [16].

Eine symptomatische oder ausgeprägte Hypokalzämie wird mit Calcium (intravenös, wenn die Klinik es erfordert) und aktivem Vitamin D behandelt. Der Bedarf kann bei fortgeschrittener Skeletterkrankung über Wochen oder Monate fortbestehen.

Eine Normokalzämie sechs Monate nach der Operation definiert in der Regel die Heilung. Eine Hyperkalzämie, die fortbesteht oder innerhalb von sechs Monaten wieder auftritt, gilt als persistierende Erkrankung, während eine spätere Hyperkalzämie als Rezidiv eingestuft wird [15].

Konservatives Management

Patienten ohne Operationsindikation oder solche, die auf eine Operation verzichten oder nicht operiert werden können, können aktiv nachbeobachtet werden.

Die Calciumzufuhr soll der Empfehlung für die Allgemeinbevölkerung entsprechen. Eine Restriktion kann das PTH erhöhen, ohne das Serumcalcium relevant zu senken. Dehydratation ist zu vermeiden, und Arzneimittel, die die Hyperkalzämie verstärken können, sind zu überprüfen.

Das 25-OH-D sollte über 75 nmol/l und unter der oberen Referenzgrenze des Labors gehalten werden. Ein Vitamin-D-Mangel kann in der Regel ohne klinisch relevanten Anstieg des Serum- oder Urincalciums ausgeglichen werden, Kontrollen sollten jedoch nach Therapiebeginn und Dosisänderung erfolgen. In einer randomisierten Studie erhöhte die Vitamin-D-Therapie das 25-OH-D, senkte das PTH und verbesserte die Knochendichte an der Lendenwirbelsäule ohne signifikanten Anstieg des Serum- oder Urincalciums [17].

Medikamentöse Therapie

Die Arzneimittel werden nach dem Therapieziel ausgewählt:

Cinacalcet normalisiert das Calcium bei der Mehrzahl der behandelten Patienten, das PTH normalisiert sich jedoch deutlich seltener. Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen und andere gastrointestinale Beschwerden [4]. Schwedische Indikationen, Erstattungsbedingungen und empfohlene Dosierungen können von internationalen Studien abweichen und sind anhand der aktuellen Fachinformation zu prüfen.

Alendronat und Denosumab verbessern die Knochendichte, es fehlt jedoch direkte Evidenz für eine Senkung des Frakturrisikos speziell bei medikamentös behandelten Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus [4,8]. Denosumab darf wegen des Risikos eines raschen Knochenverlusts und einer Rebound-bedingten Hyperkalzämie nicht ohne geplante sequenzielle Therapie verzögert verabreicht oder beendet werden.

Normokalzämische Erkrankung

Für allgemeine Operationskriterien beim normokalzämischen primären Hyperparathyreoidismus fehlt eine ausreichende Datengrundlage. Eine Operation sollte erst erwogen werden, wenn:

• die Diagnose sorgfältig bestätigt ist
• sekundäre Ursachen ausgeschlossen wurden
• die Organbeteiligung fortschreitet, beispielsweise Fraktur, Nephrolithiasis oder abnehmende Knochendichte
• sich ein chirurgisches Zielgewebe lokalisieren lässt
• die Beurteilung durch ein erfahrenes multidisziplinäres Team erfolgt

Die Lokalisation ist häufiger negativ und eine Mehrdrüsenerkrankung häufiger als bei der hyperkalzämischen Erkrankung [11].

Schwangerschaft

Ein primärer Hyperparathyreoidismus in der Schwangerschaft erfordert die Zusammenarbeit von Endokrinologen, Geburtshelfern und erfahrenen endokrinen Chirurgen. Es ist das ionisierte oder albuminkorrigierte Calcium zu verwenden, da das Albumin physiologisch abfällt.

Eine Operation sollte insbesondere bei Calcium mehr als 0,25 mmol/l über der oberen Referenzgrenze, bei Symptomen, Nephrolithiasis oder früheren Schwangerschaftskomplikationen erwogen werden. Das zweite Trimenon ist in der Regel am besten geeignet. In einer systematischen Übersicht war eine Operation im zweiten Trimenon mit weniger maternalen und fetalen Komplikationen assoziiert als eine konservative Behandlung oder eine Operation zu einem späteren Zeitpunkt der Schwangerschaft [18]. Sestamibi-Szintigraphie und andere Lokalisationsverfahren mit ionisierender Strahlung sollten vermieden werden, wenn die Sonographie ausreichende Informationen liefern kann.

Verlaufskontrolle und Prognose

Nicht operierte Patienten

Die empfohlene Basisnachsorge umfasst:

Die Operationsindikation ist neu zu prüfen, wenn eines der folgenden Ereignisse eintritt:

• das Calcium liegt dauerhaft mehr als 0,25 mmol/l über der oberen Referenzgrenze
• neue Fragilitätsfraktur oder Wirbelkörperfraktur
• die Knochendichte nimmt signifikant ab auf einen T-Score von höchstens -2,5
• Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose entwickelt sich
• die Nierenfunktion sinkt auf unter 60 ml/min und die Verschlechterung wird als relevant eingeschätzt

Bei langfristiger Beobachtung entwickelt ein Teil der Patienten neue Operationsindikationen. In einer 15-jährigen Beobachtungsstudie war dies bei etwa 37 Prozent der Fall, vor allem durch abnehmende Knochendichte oder steigendes Calcium [4].

Nach der Operation

Calcium frühpostoperativ und erneut nach etwa sechs Monaten kontrollieren. Ist das Calcium nach sechs Monaten normal, sind regelmäßige PTH-Bestimmungen ohne besondere Indikation nicht erforderlich. Eine fortgesetzte Langzeitkontrolle des Calciums ist sinnvoll, insbesondere bei Mehrdrüsenerkrankung, hereditärem Syndrom oder vorangegangener Reoperation.

Die Knochendichte verbessert sich in der Regel nach kurativer Operation. Eine DXA ist nach etwa zwei Jahren zu wiederholen, früher bei sehr hohem Frakturrisiko oder laufender Osteoporosetherapie. Die Operation ersetzt nicht automatisch eine Osteoporosetherapie bei Patienten mit kürzlich erlittener Fraktur oder weiterhin sehr niedriger Knochendichte.

Die Nierenfunktion verbessert sich nach der Operation nicht sicher. In einer großen US-amerikanischen Beobachtungsstudie zeigte sich kein Unterschied im Risiko einer dauerhaften Halbierung der eGFR zwischen Operation und Beobachtung, abgesehen von einem möglichen Vorteil bei Patienten unter 60 Jahren [19]. Eine dänische Kohorte fand bei Patienten mit normaler Ausgangsfunktion eine geringe frühe Abnahme der eGFR nach der Operation ohne eindeutige klinische Bedeutung [20]. Eine Nierenfunktion unter 60 ml/min bleibt dennoch ein Operationskriterium, da eine chronische Nierenerkrankung den Mineralstoffwechsel kompliziert und mit einem höheren Skelett- und Steinrisiko assoziiert ist.

Die Prognose nach erfolgreicher Operation ist in der Regel gut. Frakturrisiko und Nierensteinrisiko nehmen ab, normalisieren sich jedoch nicht sofort und können bei Patienten mit zuvor ausgeprägter Organbeteiligung erhöht bleiben. In schwedischen Registerdaten war die Operation mit einem niedrigeren Risiko für Frakturen, kardiovaskuläre Ereignisse und Tod assoziiert, das beobachtende Studiendesign erlaubt jedoch keine sichere kausale Interpretation [7].

Quellen

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