Thrombophiliediagnostik bei venöser Thromboembolie: Indikationen und Interpretation

Zusammenfassung

Eine Thrombophiliediagnostik nach venöser Thromboembolie (VTE) sollte nicht routinemäßig angefordert werden. Die zentrale Frage ist nicht, ob die Wahrscheinlichkeit eines positiven Befundes hoch ist, sondern ob das Ergebnis eine konkrete Entscheidung verändern wird: über die Antikoagulationstherapie, die Wahl des Antikoagulans, die Thromboseprophylaxe in künftigen Risikosituationen oder die Beratung eines Verwandten ersten Grades. Die VTE ist multifaktoriell, und ob das Ereignis provoziert oder unprovoziert war, wiegt für das Rezidivrisiko in der Regel schwerer als die häufigen hereditären Thrombophilien [1].

Nach einer durch einen größeren chirurgischen Eingriff provozierten VTE sollte eine hereditäre Thrombophilie normalerweise nicht abgeklärt werden. Nach unprovozierter VTE sollte das Fehlen einer Thrombophilie nicht als Argument für die Beendigung der Antikoagulation herangezogen werden. Eine heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation oder die Prothrombinvariante G20210A beeinflusst die Behandlungsdauer selten. Antiphospholipid-Antikörper sollten dagegen bei unprovozierter VTE, bei VTE nach einem geringfügigen transienten Risikofaktor und bei Thrombosen an ungewöhnlicher Lokalisation erwogen werden, da die Diagnose eines Antiphospholipid-Syndroms (APS) sowohl die Behandlungsdauer als auch die Wahl des Antikoagulans beeinflussen kann. Eine selektive Abklärung eines Antithrombin-, Protein-C- oder Protein-S-Mangels kann bei jüngeren Patienten mit unprovozierter oder schwach provozierter VTE und eindeutiger Familienanamnese gerechtfertigt sein, insbesondere wenn das Ergebnis Konsequenzen für den Patienten oder die Angehörigen hat [2,3].

Eine Blutentnahme während der akuten Thrombose oder unter laufender Antikoagulation birgt ein hohes Risiko falscher Ergebnisse. DNA-Analysen auf Faktor-V-Leiden und Prothrombin G20210A sowie immunologische Bestimmungen von Anticardiolipin- und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörpern werden durch Antikoagulanzien nicht direkt beeinflusst. Funktionelle Tests für Antithrombin, Protein C, Protein S und Lupusantikoagulans sind dagegen empfindlich gegenüber akuter Erkrankung, Schwangerschaft und Antikoagulanzien. Die Diagnostik sollte daher in Absprache mit dem Gerinnungslabor geplant und in der Regel erst nach mindestens drei Monaten Behandlung durchgeführt werden. Ein auffälliges funktionelles Ergebnis darf erst dann als hereditärer Mangel gewertet werden, wenn erworbene Ursachen ausgeschlossen sind und der Befund bestätigt wurde.

flowchart TD
A["Objektiv gesicherte VTE"] --> B["Ereignis klassifizieren:<br>provoziert, unprovoziert<br>oder ungewöhnliche Lokalisation"]
B --> C["Wird ein Befund Therapie<br>oder Familienberatung ändern?"]
C -->|"Nein"| D["Keine<br>Thrombophiliediagnostik anfordern"]
C -->|"Ja"| E["Festlegen, welche Entscheidung<br>beeinflusst werden soll"]
E --> F["Verdacht auf APS:<br>aPL-Panel"]
E --> G["Verdacht auf hereditären Mangel:<br>selektive Analyse"]
E --> H["Splanchnische oder zerebrale Thrombose:<br>JAK2, MPN und PNH erwägen"]
F --> I["Blutentnahme unter Berücksichtigung<br>von Akutphase und Antikoagulanzien planen"]
G --> I
H --> I
I --> J["Unsichere oder positive Befunde bestätigen,<br>bevor Diagnose und Therapieänderung erfolgen"]

Hintergrund und klinische Bedeutung

Die VTE umfasst tiefe Venenthrombose und Lungenembolie und betrifft weltweit schätzungsweise knapp zehn Millionen Menschen pro Jahr. Das Risiko wird durch das Zusammenspiel von Alter, früherer VTE, Malignom, Operation, Immobilisation, Schwangerschaft, Hormonen, entzündlicher Erkrankung und genetischer Prädisposition bestimmt [1].

Thrombophilie ist ein Sammelbegriff für laborchemisch definierte hereditäre oder erworbene Zustände, die die Thromboseneigung erhöhen. Die etablierten hereditären Thrombophilien, die in der klinischen Praxis üblicherweise relevant sind, sind:

• Faktor-V-Leiden, F5 G1691A.
• Die Prothrombinvariante, F2 G20210A.
• Antithrombinmangel.
• Protein-C-Mangel.
• Protein-S-Mangel.

Die wichtigste erworbene Thrombophilie in diesem Zusammenhang ist das APS. Myeloproliferative Neoplasien (MPN), JAK2-positive klonale Hämatopoese und paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) sind ebenfalls erworbene thrombophile Zustände, werden jedoch mit anderen Analysen und vor allem bei Thrombosen an ungewöhnlicher Lokalisation abgeklärt [3].

Ein positiver Thrombophiliebefund erklärt eine VTE selten vollständig. Viele Träger erleiden nie eine Thrombose, und etwa die Hälfte der VTE-Ereignisse bei Personen mit einem Mangel an natürlichen Antikoagulanzien tritt zusammen mit einem transienten Risikofaktor auf. Umgekehrt kann ein Patient mit negativer Thrombophiliediagnostik aufgrund des klinischen Phänotyps ein hohes Rezidivrisiko haben.

Klinischer Nutzen und mögliche Schäden

Eine Thrombophiliediagnostik hat nur dann klinischen Nutzen, wenn das Ergebnis das Management ändern kann. Mögliche Konsequenzen sind:

• geänderte geplante Behandlungsdauer
• Wahl zwischen Vitamin-K-Antagonist und direktem oralem Antikoagulans (DOAK)
• verstärkte Prophylaxe in der Schwangerschaft oder in anderen Risikosituationen
• Vermeidung östrogenhaltiger Therapien
• selektive Testung und Beratung von Verwandten ersten Grades
• gezielte Abklärung und Behandlung einer MPN oder PNH.

Zu den Schäden gehören falsch-positive Ergebnisse, fälschlich verlängerte Antikoagulation, Blutungen, falsche Sicherheit nach negativem Test, Verunsicherung, Kosten und schwer interpretierbare Grenzwerte. Systematische Übersichten betonen, dass Testung und Interpretation die Kenntnis klinischer, präanalytischer und analytischer Fehlerquellen voraussetzen [4]. Randomisierte Studien, die direkt zeigen, dass eine routinemäßige Thrombophiliediagnostik patientenrelevante Endpunkte verbessert, liegen nicht vor. Die meisten Empfehlungen beruhen daher auf Beobachtungsdaten, indirekten Vergleichen und Modellierungen [2,5].

Indikationen für eine Thrombophiliediagnostik

Grundprinzip

Bevor eine Testung angefordert wird, sollten folgende Fragen beantwortet sein:

1. Welche klinische Entscheidung soll der Befund beeinflussen?
2. Welcher einzelne Zustand ist für die Entscheidung relevant?
3. Kann der Test unter der aktuellen Therapie und in der aktuellen Krankheitsphase interpretiert werden?
4. Wie ist mit einem positiven, negativen oder grenzwertigen Ergebnis umzugehen?
5. Muss der Befund bestätigt werden, bevor der Patient eine Diagnose erhält?

Lassen sich diese Antworten nicht formulieren, sollte in der Regel auf die Testung verzichtet werden.

Provozierte VTE

Nach einer VTE, die durch einen starken transienten Risikofaktor provoziert wurde, insbesondere eine größere Operation, ein schweres Trauma oder ausgeprägte Immobilisation, ist das Rezidivrisiko nach Therapieende in der Regel niedrig. Ein positiver hereditärer Thrombophiliebefund ist für sich genommen kein ausreichender Grund für eine zeitlich unbegrenzte Antikoagulation [5].

Die ASH-Leitlinie von 2023 unterscheidet zwischen chirurgischen und nicht-chirurgischen transienten Risikofaktoren. Sie rät von einer Testung nach chirurgisch provozierter VTE ab, schlägt jedoch mit sehr geringer Evidenzsicherheit eine Testung nach bestimmten starken nicht-chirurgischen oder hormonellen Risikofaktoren vor, sofern die Strategie darin besteht, nur Patienten mit Thrombophilie weiter zu antikoagulieren [2]. Die Empfehlung beruht hauptsächlich auf Modellierungen und ist umstritten. Sie sollte nicht als generelle Empfehlung für ein vollständiges Thrombophiliepanel nach jeder hormonassoziierten oder internistisch provozierten VTE verstanden werden.

Praktisch sollte eine Testung nur erwogen werden, wenn:

• der provozierende Faktor schwach oder schwer einzuordnen war
• der Patient jung ist
• rezidivierende VTE oder eine eindeutige familiäre Häufung vorliegen
• ein APS vermutet wird und das Ergebnis die Medikamentenwahl ändern kann
• die Therapie sonst beendet würde, ein spezifischer Hochrisikobefund die Entscheidung aber ändern würde.

Unprovozierte VTE

Bei unprovozierter proximaler tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie ist das Rezidivrisiko auch bei negativer Thrombophiliediagnostik erheblich. Nach Beendigung der Antikoagulation beträgt das kumulative Rezidivrisiko etwa 10 Prozent im ersten Jahr, 25 Prozent nach fünf Jahren und 36 Prozent nach zehn Jahren. Etwa 4 Prozent der Rezidive verlaufen tödlich [6].

Die ASH rät daher von einer Thrombophiliediagnostik zur Festlegung der Behandlungsdauer ab, wenn ohnehin eine fortgesetzte Antikoagulation vorgesehen ist [2]. Ein negatives Testpaket identifiziert keine Gruppe mit ausreichend niedrigem Rezidivrisiko, um die Behandlung routinemäßig zu beenden.

Folgende selektive Analysen können dennoch gerechtfertigt sein:

• Antiphospholipid-Antikörper, insbesondere wenn ein DOAK eingesetzt oder erwogen wird
• Antithrombin, Protein C und Protein S bei einem jüngeren Patienten mit stark positiver Familienanamnese
• gezielte Analyse eines bekannten familiären Defekts
• Abklärung vor einer wohlüberlegten Entscheidung zur Beendigung der Therapie, wenn ein Hochrisikobefund tatsächlich zur Fortsetzung der Behandlung führen würde.

Heterozygoter Faktor-V-Leiden und heterozygotes Prothrombin G20210A erhöhen das Rezidivrisiko nur mäßig. Eine Metaanalyse fand Odds Ratios für ein Rezidiv von 1,41 bzw. 1,72, was für sich genommen normalerweise keine zeitlich unbegrenzte Antikoagulation rechtfertigt [7].

Rezidivierende VTE

Rezidivierende VTE verstärken den Verdacht auf einen persistierenden Risikofaktor, bedeuten aber nicht automatisch, dass ein breites Thrombophiliepanel sinnvoll ist. Häufig besteht bereits eine klinische Indikation für eine langfristige Antikoagulation. Dann beeinflussen Befunde zu Faktor-V-Leiden oder Prothrombin G20210A die Entscheidung selten.

Stattdessen ist eine gezielte Abklärung zu erwägen auf:

• APS, sofern noch nicht beurteilt
• aktives Malignom auf Basis von Symptomen, Untersuchungsbefund und empfohlenem altersentsprechendem Screening
• mangelnde Adhärenz, falsche Dosierung oder Arzneimittelinteraktion
• anatomische venöse Obstruktion
• MPN oder PNH bei auffälligem Blutbild, Hämolyse oder ungewöhnlicher Thromboselokalisation
• Antithrombinmangel bei Heparinresistenz oder ausgeprägtem familiärem Phänotyp.

Junges Alter und Familienanamnese

Ein junges Alter bei der ersten VTE erhöht die Wahrscheinlichkeit einer monogenen Thrombophilie, ist allein aber keine Indikation zur Testung. Die diagnostische Wahrscheinlichkeit steigt, wenn mehrere Verwandte ersten Grades eine VTE hatten, insbesondere vor dem 50. Lebensjahr und ohne starken Auslöser.

Die British Society for Haematology gibt an, dass eine weiterführende genetische Diagnostik vor allem bei VTE vor etwa dem 40. Lebensjahr, spontanem oder schwach provoziertem Ereignis und mindestens einem Verwandten ersten Grades mit ähnlichem Phänotyp erwogen werden kann, vorausgesetzt, das Ergebnis beeinflusst das Management [3].

Thrombose an ungewöhnlicher Lokalisation

Bei zerebraler Sinusvenenthrombose oder splanchnischer Venenthrombose sind lokale und systemische Ursachen zu suchen. Beispiele sind Krebs, Zirrhose, intraabdominelle Infektion, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, Operation, Schwangerschaft und Östrogentherapie.

Eine ungewöhnliche Lokalisation allein rechtfertigt nicht automatisch ein vollständiges Panel für hereditäre Thrombophilie. Eine gezielte Abklärung kann dagegen direkte therapeutische Konsequenzen haben:

• APS-Panel bei ungeklärter zerebraler oder splanchnischer Venenthrombose.
• JAK2 V617F bei ungeklärter splanchnischer Venenthrombose oder zerebraler Sinusvenenthrombose, auch bei normalem Blutbild.
• Bei einem Blutbild, das auf eine MPN hindeutet, sollte die Abklärung JAK2 und, je nach Phänotyp und lokalen Standards, CALR, MPL sowie JAK2 Exon 12 umfassen.
• PNH-Diagnostik mittels Durchflusszytometrie bei Zytopenie, auffälligen Erythrozytenindizes oder Zeichen einer intravasalen Hämolyse.

Eine JAK2-Mutation ohne manifeste MPN wurde bei etwa 2,9 bis 5,6 Prozent der Patienten mit zerebraler Sinusvenenthrombose berichtet, und ein Teil entwickelt später eine manifeste MPN [3].

Asymptomatische Angehörige

Eine routinemäßige Testung asymptomatischer Verwandter ersten Grades wird nicht empfohlen. Die Familienanamnese an sich bedeutet ein erhöhtes Risiko, auch wenn die spezifische Thrombophilie nicht nachgewiesen wird. Ein negativer Test senkt das Risiko daher nicht auf das Hintergrundniveau [5].

Eine selektive Analyse kann erwogen werden, wenn:

• beim Indexpatienten ein gesicherter Antithrombin-, Protein-C- oder Protein-S-Mangel vorliegt
• beim Angehörigen eine Schwangerschaft, eine Östrogentherapie oder eine andere Risikosituation bevorsteht
• das Ergebnis die Prophylaxe oder die Wahl der Kontrazeption ändern würde
• mehrere früh betroffene Verwandte ersten Grades vorhanden sind.

Ist eine familiäre Variante bekannt, sollte der Angehörige gezielt auf diese getestet werden und nicht mit einem unspezifischen breiten Panel.

Welche Analysen gehören dazu?

Faktor-V-Leiden und Prothrombin G20210A

Faktor-V-Leiden verursacht eine Resistenz gegen aktiviertes Protein C. Heterozygotie findet sich bei etwa 5 Prozent der Personen europäischer Herkunft, ist aber in vielen asiatischen und afrikanischen Populationen deutlich seltener. Prothrombin G20210A findet sich bei etwa 1 bis 2 Prozent der Personen europäischer Herkunft [3].

Das relative Risiko für eine erste VTE ist bei heterozygotem Faktor-V-Leiden etwa fünffach und bei heterozygotem Prothrombin G20210A dreifach erhöht [3]. Diese relativen Risiken dürfen nicht mit einem hohen absoluten Rezidivrisiko nach bereits eingetretener VTE verwechselt werden. Die DNA-Ergebnisse werden durch akute Thrombose oder Antikoagulanzien nicht beeinflusst, sollten aber dennoch nur angefordert werden, wenn sie klinische Konsequenzen haben.

Homozygoter Faktor-V-Leiden, homozygote Prothrombinvariante und kombinierte Heterozygotie sind selten und können ein höheres Risiko bedeuten. Die Evidenz ist jedoch weniger sicher, und die Behandlungsdauer ist weiterhin zusammen mit VTE-Phänotyp, Blutungsrisiko und Familienanamnese zu beurteilen.

Antithrombin, Protein C und Protein S

Ein Mangel an natürlichen Antikoagulanzien ist selten, aber stärker thrombogen als heterozygoter Faktor-V-Leiden oder Prothrombin G20210A. Metaanalysen schätzten die Odds Ratio für eine erste VTE auf etwa 16 bei Antithrombinmangel, 7,5 bei Protein-C-Mangel und 5,4 bei Protein-S-Mangel. Der Zusammenhang mit Rezidiven ist für Antithrombin- und Protein-C-Mangel am deutlichsten [8].

Für den Antithrombinmangel wurde das jährliche Risiko einer ersten VTE auf 1,2 Prozent geschätzt, verglichen mit 0,07 Prozent bei Personen ohne Mangel. Bei Patienten mit früherer VTE und ohne Langzeitantikoagulation wurde das jährliche Rezidivrisiko bei Antithrombinmangel auf 8,8 Prozent geschätzt, verglichen mit 4,3 Prozent ohne Mangel [9].

Labordiagnostisch wird häufig unterschieden zwischen:

• Typ-I-Mangel, mit verminderter Aktivität und vermindertem Antigen
• Typ-II-Mangel, mit verminderter Aktivität, aber normalem Antigen.

Ein einzelner niedriger Wert reicht für die Diagnose nicht aus. Der Wert ist mit den methodenspezifischen und altersadaptierten Referenzbereichen des Labors zu vergleichen. Erworbene Ursachen sind auszuschließen, und die Analyse ist unter stabilen Bedingungen zu wiederholen. Eine genetische Analyse von SERPINC1, PROC oder PROS1 kann nach gesichertem Phänotyp erwogen werden, wenn das Ergebnis für den Patienten oder die Familie von Bedeutung ist.

Antiphospholipid-Syndrom

Wann sollte an ein APS gedacht werden?

Ein APS sollte erwogen werden bei:

• unprovozierter VTE, insbesondere bei jüngeren Patienten
• VTE nach einem geringfügigen transienten Risikofaktor
• Rezidiv unter adäquater Antikoagulation
• gleichzeitiger arterieller und venöser Thrombose
• Thrombose an ungewöhnlicher Lokalisation
• Thrombozytopenie, Livedo oder anderer Autoimmunmanifestation
• geburtshilflicher Morbidität, die mit einem APS vereinbar ist
• systemischem Lupus erythematodes.

Die British Society for Haematology empfiehlt ein APS-Screening nach unprovozierter VTE und schlägt es auch nach VTE vor, die durch einen geringfügigen Risikofaktor provoziert wurde, da der Befund die antithrombotische Therapie beeinflussen kann [3].

Analysen und diagnostische Interpretation

Die APS-Diagnostik umfasst stets drei Analysegruppen:

1. Lupusantikoagulans.
2. Anticardiolipin-Antikörper der Klassen IgG und IgM.
3. Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper der Klassen IgG und IgM.

Die klinische Diagnose erfordert ein vereinbares klinisches Syndrom und persistierende Laborbefunde. Positive Antikörper sind daher in einer erneuten Probe nach mindestens 12 Wochen zu bestätigen. Transiente Antikörper sind bei Infektionen und Entzündungen häufig [10].

Die revidierten ACR/EULAR-Kriterien von 2023 sind Klassifikationskriterien für die Forschung und sollten in der Routineversorgung nicht mechanisch als diagnostische Schwelle verwendet werden. Sie verlangen einen positiven Antikörpertest innerhalb von drei Jahren nach einem relevanten klinischen Kriterium sowie eine gewichtete Kombination klinischer und laborchemischer Befunde. Die Kriterien haben eine hohe Spezifität, aber eine geringere Sensitivität als die älteren Sapporo-Kriterien [11].

Für Anticardiolipin und Anti-Beta-2-Glykoprotein I definieren die Klassifikationskriterien von 2023 mittlere bzw. hohe Titer als mindestens 40 bzw. 80 Einheiten, die Werte sind jedoch methodenabhängig. Ergebnisse verschiedener Analyseplattformen sind nicht direkt austauschbar. Verlaufsproben sollten möglichst mit derselben Methode und im selben Labor analysiert werden [12].

Das Risikoprofil ist wichtiger als einzelne schwach positive Ergebnisse:

• Das Lupusantikoagulans weist die stärkste Einzelassoziation mit Thrombosen auf.
• Dreifachpositivität bedeutet positives Lupusantikoagulans, Anticardiolipin und Anti-Beta-2-Glykoprotein I und geht mit dem höchsten Risiko einher.
• Ein persistierend hoher IgG-Titer ist bedeutsamer als ein isoliert niedriger IgM-Titer.
• Ein isoliert niedriger oder grenzwertiger Befund ohne eindeutigen klinischen Phänotyp ist zurückhaltend zu interpretieren.

Lupusantikoagulans

Das Lupusantikoagulans wird mit phospholipidabhängigen Gerinnungstests nachgewiesen, üblicherweise mit der dilute Russell's viper venom time und einer lupusantikoagulans-sensitiven aPTT. Das Prinzip umfasst Screening, Plasmatauschversuch und Bestätigung mit hoher Phospholipidkonzentration [10].

Alle Antikoagulanzien können die Analysen stören. DOAK können sowohl falsch-positive als auch falsch-negative Ergebnisse verursachen, selbst im Talspiegel. Warfarin führt zu einem Faktorenmangel und erschwert sowohl Screening als auch Plasmatauschversuch. Eine Heparinwirkung kann in manchen Reagenzien teilweise neutralisiert werden, jedoch nur bis zu einer angegebenen Konzentration. Die beste Strategie ist, die Lupusantikoagulans-Bestimmung unter Antikoagulation zu vermeiden. Ist eine Blutentnahme unumgänglich, sollte sie mit dem Gerinnungslabor geplant werden, etwa durch Probenentnahme im Talspiegel, vorübergehende Umstellung auf niedermolekulares Heparin oder validierte laborseitige Entfernung des DOAK [13].

Anticardiolipin und Anti-Beta-2-Glykoprotein I sind immunologische Analysen und werden durch Antikoagulanzien nicht direkt beeinflusst. Sie können daher bei APS-Verdacht frühzeitig bestimmt werden, positive Befunde müssen aber dennoch nach mindestens 12 Wochen verifiziert werden.

Zeitpunkt der Blutentnahme

Während der akuten VTE

Bestimmungen von Antithrombin, Protein C, Protein S und Lupusantikoagulans sollten normalerweise nicht im Zusammenhang mit der akuten Thrombose erfolgen. Akute-Phase-Reaktion, Verbrauch, Entzündung, Leberschädigung und begonnene Antikoagulation können irreführende Ergebnisse verursachen. Leitlinien empfehlen, die Bestimmung natürlicher Antikoagulanzien aufzuschieben, bis mindestens drei Monate Antikoagulationstherapie abgeschlossen sind [3,5].

Frühzeitig können bei eindeutiger Indikation folgende Analysen erfolgen:

• DNA-Analyse auf Faktor-V-Leiden.
• DNA-Analyse auf Prothrombin G20210A.
• Anticardiolipin IgG und IgM.
• Anti-Beta-2-Glykoprotein I IgG und IgM.
• JAK2 und weitere MPN-Analysen.
• PNH-Durchflusszytometrie.

Laufende Antikoagulation

DOAK beeinflussen vor allem gerinnungsbasierte Methoden. Chromogene oder antigenbasierte Methoden sind oft weniger empfindlich, die Interferenz hängt jedoch vom jeweiligen Wirkstoff und Testprinzip ab. Ein normales Ergebnis unter DOAK schließt daher einen Mangel nicht aus, wenn bekannt ist, dass die Analyse eine falsch hohe Aktivität ergeben kann [14].

Eine Unterbrechung der Antikoagulation allein zum Zweck der Blutentnahme ist nicht risikofrei. Die Notwendigkeit einer Pause, der Abstand zur letzten Dosis und eine eventuelle vorübergehende Behandlung mit niedermolekularem Heparin sind unter Berücksichtigung von Nierenfunktion, Präparat, Thromboserisiko und Labormethode zu individualisieren. Ein lokal standardisiertes Entnahmeprotokoll ist allgemeinen Zeitangaben vorzuziehen.

Interpretation auffälliger Befunde

Antithrombin

Ein niedriges Antithrombin kann erworben sein bei:

• laufender Heparintherapie
• akuter Thrombose oder disseminierter intravasaler Gerinnung
• schwerer Lebererkrankung
• nephrotischem Syndrom oder anderem Proteinverlust
• größerer Operation, Sepsis oder extrakorporaler Zirkulation.

Zunächst ist die niedrige Aktivität in einer erneuten Probe unter stabilen Bedingungen zu bestätigen. Anschließend ist das Antigen zur Subtypisierung zu bestimmen und bei passender Klinik und Familienanamnese eine genetische Analyse zu erwägen.

Protein C

Ein niedriges Protein C findet sich bei:

• Warfarintherapie
• Vitamin-K-Mangel
• Lebererkrankung
• disseminierter intravasaler Gerinnung
• schwerer Infektion oder Entzündung.

Ein Protein-C-Mangel sollte nicht unter Warfarintherapie diagnostiziert werden. Bei isoliert niedrigem Wert ist die Aktivitätsbestimmung zu wiederholen, nachdem Therapie- und Krankheitseffekte beseitigt sind. Eine Antigenbestimmung kann einen quantitativen von einem funktionellen Mangel unterscheiden.

Protein S

Protein S ist die am schwierigsten zu interpretierende hereditäre Thrombophilie. Freies Protein S sinkt physiologisch in der Schwangerschaft und unter Östrogentherapie und kann außerdem vermindert sein bei:

• Warfarintherapie
• akuter Entzündung
• Lebererkrankung
• nephrotischem Syndrom
• disseminierter intravasaler Gerinnung.

Die Blutentnahme sollte möglichst erfolgen, wenn die Patientin nicht schwanger ist und kein Östrogen einnimmt. Ein niedriger Wert ist zu bestätigen. Bei Unsicherheit sollte die Diagnose von einem Facharzt für Hämostaseologie überprüft werden.

Genetische Befunde

Faktor-V-Leiden und Prothrombin G20210A werden als nicht nachweisbar, heterozygot oder homozygot berichtet. Ein genetischer Befund ist lebenslang gültig und muss nicht wiederholt werden. Die klinische Bedeutung muss jedoch im Kontext interpretiert werden. Heterozygotie ist nicht gleichbedeutend mit der Notwendigkeit einer lebenslangen Antikoagulation.

Breite genetische Panels oder Gesamtgenomsequenzierung sollten nicht routinemäßig eingesetzt werden. Varianten unklarer Signifikanz können diagnostische Unsicherheit schaffen, ohne das Management zu beeinflussen.

Analysen, die nicht routinemäßig dazugehören sollten

Folgende Analysen sollten nicht als Standardbestandteil einer Thrombophiliediagnostik angefordert werden:

• MTHFR C677T oder A1298C.
• PAI-1-Polymorphismen.
• Homocystein ohne andere spezifische klinische Fragestellung.
• Faktor XII.
• Routinemäßige Faktor-VIII-, -IX- oder -XI-Aktivität zur Entscheidung über die Antikoagulationsdauer.
• Unspezifische kommerzielle genetische Thrombophiliepanels.
• Nicht-Kriterien-Antikörper für das APS in der Erstlinie.

MTHFR-Varianten haben keinen nachgewiesenen klinischen Nutzen in der VTE-Abklärung und sollten weder zur Diagnose einer Thrombophilie noch zur Steuerung der Antikoagulation verwendet werden [15]. Faktor VIII kann stark mit VTE und Rezidiven assoziiert sein, wird jedoch unter anderem durch Entzündung, Alter, Adipositas, Blutgruppe und Schwangerschaft beeinflusst. Es fehlt eine etablierte Strategie, bei der eine routinemäßige Messung das Management verbessert [3].

Wie der Befund die Therapie beeinflussen kann

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer sollte in erster Linie beruhen auf:

• ob die VTE provoziert oder unprovoziert war
• ob der Risikofaktor fortbesteht
• proximaler oder distaler Thrombose und Vorliegen einer Lungenembolie
• früherer VTE
• Blutungsrisiko
• Komorbidität und Lebenserwartung
• den Wertvorstellungen und Therapiepräferenzen des Patienten.

Nach einer VTE, die durch einen starken transienten Risikofaktor provoziert wurde, beeinflusst ein positiver Test auf Faktor-V-Leiden oder Prothrombin G20210A die Behandlungsdauer normalerweise nicht. Nach unprovozierter VTE ist ein negatives Thrombophiliepaket kein Argument für das Absetzen.

Antithrombinmangel, Protein-C-Mangel, homozygote oder kombinierte Thrombophilie und APS können die Indikation für eine langfristige Therapie stärken, dürfen aber nicht isoliert betrachtet werden. Eine Metaanalyse zu Mängeln natürlicher Antikoagulanzien zeigte ein höheres Rezidivrisiko, die Schätzungen sind jedoch aufgrund kleiner Populationen und Selektion unsicher [8].

Wahl des Antikoagulans bei APS

Das APS ist der Thrombophiliebefund, der die Medikamentenwahl am deutlichsten ändern kann. Bei Patienten mit dreifach positivem APS oder früherer arterieller Thrombose sollte ein Vitamin-K-Antagonist einem DOAK vorgezogen werden. In der TRAPS-Studie mit Hochrisikopatienten mit dreifach positivem APS wurde die Randomisierung wegen vermehrter Ereignisse unter Rivaroxaban vorzeitig abgebrochen. In der anschließenden Nachbeobachtung traten Endpunktereignisse bei 33,3 Prozent der weiterhin mit DOAK Behandelten und bei 5,7 Prozent der mit Warfarin Behandelten auf [16].

Eine Metaanalyse von drei randomisierten Studien fand mehr Rezidive unter Rivaroxaban als unter Vitamin-K-Antagonisten, insbesondere bei arteriellem Indexereignis und Dreifachpositivität [17]. Ein Cochrane-Review fand ebenfalls ein erhöhtes Schlaganfallrisiko unter Rivaroxaban im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten, auch wenn die Datenlage für mehrere andere Endpunkte unsicher war [18].

Bei venösem, einfach oder zweifach positivem APS ist die Evidenz weniger eindeutig. Die Entscheidung sollte in der fachärztlichen Versorgung individualisiert werden. Die schwedische Praxis und schwedische Arzneimittelempfehlungen können den Einsatz von DOAK beim APS zudem stärker einschränken als manche internationale Leitlinien.

Wahl des Antikoagulans bei schwerer hereditärer Thrombophilie

Die verfügbaren Beobachtungsdaten sprechen dafür, dass DOAK in voller therapeutischer Dosis bei vielen Patienten mit schwerer hereditärer Thrombophilie eine ähnliche Wirksamkeit und ein ähnliches Blutungsrisiko wie Vitamin-K-Antagonisten haben können. Die Datenlage ist jedoch begrenzt und beruht nicht auf großen randomisierten Studien. Besondere Vorsicht wird bei sehr niedriger Protein-S-Aktivität und bestimmten seltenen Antithrombinvarianten empfohlen. Die Evidenz für eine reduzierte DOAK-Langzeitdosis ist in dieser Gruppe unzureichend [19].

Schwangerschaft und Östrogen

Hereditäre Thrombophilie wirkt mit Schwangerschaft und Östrogenexposition zusammen. Das absolute schwangerschaftsassoziierte VTE-Risiko variiert erheblich zwischen den Zuständen. Eine Metaanalyse schätzte das kumulative Risiko beim Antithrombinmangel am höchsten ein, mit etwa 7,3 Prozent während der Schwangerschaft und 11,1 Prozent post partum. Für heterozygoten Faktor-V-Leiden und heterozygotes Prothrombin G20210A lag das kumulative Risiko unter 3 Prozent [20].

Eine Frau mit früherer unprovozierter, schwangerschaftsassoziierter oder östrogenassoziierter VTE hat häufig unabhängig vom Thrombophiliebefund eine Indikation für eine Schwangerschaftsprophylaxe. Die Diagnostik ist daher vor allem dann relevant, wenn sie die Prophylaxe bei einer asymptomatischen Angehörigen einer Patientin bzw. eines Patienten mit gesicherter Hochrisikothrombophilie ändern kann.

Ein generelles Screening vor kombinierten hormonellen Kontrazeptiva wird nicht empfohlen. Ein selektives Screening auf Basis der Familienanamnese ist kosteneffektiver als ein Bevölkerungsscreening, die Familienanamnese an sich sollte die Beratung aber auch bei negativem Test beeinflussen [21].

Nachsorge und Dokumentation

Nach abgeschlossener Diagnostik sollte die Krankenakte eindeutig festhalten:

• welche klinische Fragestellung die Testung begründet hat
• den zeitlichen Bezug zu akuter Thrombose, Schwangerschaft und Antikoagulation
• das aktuelle Medikament und den Abstand zur letzten Dosis
• welche Ergebnisse bestätigt werden müssen
• ob der Befund als hereditär, erworben oder unsicher eingestuft wird
• die Konsequenz für Behandlungsdauer und Medikamentenwahl
• Empfehlungen für Schwangerschaft, Operation, Immobilisation und Östrogen
• ob Verwandten ersten Grades eine selektive Beratung angeboten werden sollte.

Der Patient sollte darüber informiert werden, dass eine Thrombophilie ein Risikomarker und kein deterministischer Zustand ist. Eine negative Diagnostik schließt ein Rezidiv nicht aus, und eine positive Diagnostik bedeutet nicht, dass eine Thrombose unvermeidlich ist.

Bei gesichertem Antithrombin-, Protein-C- oder Protein-S-Mangel sollte die Diagnose überprüft werden, wenn sie auf einer einzigen Probe, einer Probe unter Antikoagulation oder einer Probe während der Schwangerschaft beruht. Beim APS ist die Persistenz nach mindestens 12 Wochen zu dokumentieren. Isolierte grenzwertige Antikörpertiter sollten nicht allein zu einer lebenslangen Antikoagulation führen.

Eine fachärztliche Beurteilung in der Hämatologie oder Hämostaseologie ist angezeigt bei:

• vermutetem oder gesichertem Mangel an einem natürlichen Antikoagulans
• dreifach positiven Antiphospholipid-Antikörpern
• Thromboserezidiv unter adäquater Therapie
• homozygoter oder kombinierter hereditärer Thrombophilie
• splanchnischer oder zerebraler Venenthrombose ohne erkennbare Ursache
• Bedarf an einer Familienabklärung
• Schwangerschaftsplanung bei Hochrisikothrombophilie
• schwer interpretierbaren oder widersprüchlichen Laborbefunden.

Quellen

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2. Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L et al. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Advances 2023. PMID: 37195076
3. Arachchillage DJ, Mackillop L, Chandratheva A et al. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline. British Journal of Haematology 2022. PMID: 35645034
4. Asmis L, Hellstern P. Thrombophilia Testing: a Systematic Review. Clinical Laboratory 2023. PMID: 37057948
5. Stevens SM, Woller SC, Bauer KA et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26780744
6. Khan F, Rahman A, Carrier M et al. Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and meta-analysis. BMJ 2019. PMID: 31340984
7. Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ et al. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Archives of Internal Medicine 2006. PMID: 16606808
8. Di Minno MN, Ambrosino P, Ageno W et al. Natural anticoagulants deficiency and the risk of venous thromboembolism: a meta-analysis of observational studies. Thrombosis Research 2015. PMID: 25784135
9. Croles FN, Borjas-Howard J, Nasserinejad K et al. Risk of Venous Thrombosis in Antithrombin Deficiency: A Systematic Review and Bayesian Meta-analysis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2018. PMID: 29452444
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