Überlebenszeitanalyse
Die Überlebenszeitanalyse ist ein leistungsfähiges Werkzeug zur Untersuchung von Ereignissen (Events). Zentral für die Überlebenszeitanalyse sind Informationen über die Beobachtungszeit. Mit der Überlebenszeitanalyse wird nämlich die Zeit bis zum Eintreten eines Ereignisses untersucht. In der englischsprachigen Literatur werden die Begriffe survival analysis oder time-to-event analysis verwendet. Der letztgenannte Begriff, time-to-event analysis, ist eigentlich der treffendste, da diese Analysen zur Untersuchung aller Arten von Ereignissen eingesetzt werden können, nicht nur des Todes. In diesem Kapitel verwenden wir jedoch den Tod als Beispiel, da dies das Verständnis erleichtert.
Die Grundlage der Überlebenszeitanalyse bilden die Kaplan-Meier-Methode und die Cox-Regression. Die Originalpublikationen zu diesen Methoden gehören zu den meistzitierten Arbeiten der medizinischen Forschung überhaupt (1, 2).
Für eine Überlebenszeitanalyse werden Informationen über die Beobachtungszeit benötigt, d. h. über den Zeitraum, in dem die Person beobachtet wird. In ihrer reinsten Form beginnt die Beobachtungszeit, wenn die Person in die Studie eingeschlossen wird, und sie endet, wenn das Ereignis eintritt oder wenn der Nachbeobachtungszeitraum der Studie abgelaufen ist. Der Zeitraum, in dem die Person beobachtet wird, wird als Survival Time bezeichnet.
Die Überlebenszeitanalyse kann auch eingesetzt werden, um die Zeit bis zu Ereignissen bei anderen Organismen (beispielsweise Tieren, Bakterien), Viren oder sogar technischen Geräten (beispielsweise Mobiltelefonen) zu untersuchen. Wenn das Ziel darin besteht, die Zeit bis zum Eintreten eines Ereignisses zu untersuchen, kann die Überlebenszeitanalyse unabhängig von der Art der untersuchten Einheit angewendet werden.
Die Ziele der Überlebenszeitanalyse sind folgende:
- Den Überlebensprozess untersuchen.
- Untersuchen, wie verschiedene Prädiktoren (Variablen) das Überleben beeinflussen.
- Ein Prädiktionsmodell erstellen, das das Überleben vorhersagt.
Zur Untersuchung des Überlebensprozesses können deskriptive Methoden verwendet werden, von denen der Kaplan-Meier-Schätzer die wichtigste ist. Mit der Kaplan-Meier-Methode erhält man eine grafische (und mathematische) Beschreibung des Überlebens. Mit der Methode lässt sich außerdem das Überleben zwischen zwei oder mehr Gruppen vergleichen. Die Methode liefert jedoch eine rein deskriptive Beschreibung des Überlebens und erlaubt daher keine Analyse dessen, wie verschiedene Prädiktoren das Überleben beeinflussen.
Um zu untersuchen, wie verschiedene Prädiktoren das Überleben beeinflussen, ist eine Regressionsanalyse erforderlich. Gegenwärtig wird die Überlebenszeitanalyse von der Cox-Regression (Cox Proportional Hazards Model) dominiert, mit der sich ein Regressionsmodell für das Überleben erstellen lässt. Die Cox-Regression ist ein außerordentlich leistungsfähiges Werkzeug, und täglich werden Tausende von Artikeln veröffentlicht, in denen die Cox-Regression die Hauptmethode der Studie darstellt.
Der Kaplan-Meier-Schätzer und die Cox-Regression sind die wichtigsten Werkzeuge, die man beherrschen sollte, und deshalb dreht sich die weitere Diskussion um diese beiden Methoden.
Überlebenszeitanalyse vs. logistische Regression
Mit der Überlebenszeitanalyse werden also dichotome (binäre) Ereignisse (Events) untersucht. Ziel ist es zu untersuchen, ob ein Ereignis eintritt oder ausbleibt. In dieser Hinsicht weist die Überlebenszeitanalyse Ähnlichkeiten mit der logistischen Regression auf (siehe Logistische Regression). Tatsächlich wird auch die logistische Regression zur Untersuchung binärer Ereignisse eingesetzt, einschließlich des Überlebens. Die logistische Regression ist jedoch (im Prinzip) immer die schlechtere Wahl gegenüber der Überlebenszeitanalyse, wenn das Überleben untersucht werden soll und Informationen über die Beobachtungszeit vorliegen. Das liegt daran, dass die logistische Regression die Beobachtungszeit nicht berücksichtigen kann. Die Beobachtungszeit selbst ist der Schlüssel zur Überlebenszeitanalyse (in der Überlebenszeitanalyse wird tatsächlich die Verteilung der Survival Time untersucht), und sie kann in einer logistischen Regression nicht berücksichtigt werden. Veranschaulichen wir dies an einem überspitzten Beispiel:
Wir untersuchen die Wirkung der Medikamente A und B, die 10 Patienten mit Lungenkrebs verabreicht wurden. Diese Patienten wurden ab dem Einschluss bis zu 10 Jahre nachbeobachtet. Am Ende der Nachbeobachtung waren sämtliche Patienten verstorben (siehe Abbildung oben). Das bedeutet, dass am Ende der Nachbeobachtung in beiden Gruppen gleich viele Patienten verstorben waren. Wir führen eine logistische Regression durch, in der das Überleben (als binärer Endpunkt) zu folgenden Zeitpunkten untersucht wird:
- Zeitpunkt 2,5: Zu diesem Zeitpunkt besteht kein Unterschied zwischen den Gruppen.
- Zeitpunkt 3,5: Zu diesem Zeitpunkt beträgt das Überleben 5 von 5 in Gruppe B und 3 von 5 in Gruppe A. Das Sterberisiko ist in Gruppe A höher.
- Zeitpunkt 5: Alle in Gruppe A sind verstorben, während in Gruppe B niemand verstorben ist. Das Sterberisiko in Gruppe A ist unendlich viel höher als in Gruppe B.
- Zeitpunkt 10: In beiden Gruppen sind alle verstorben. Es besteht kein Unterschied zwischen Medikament A und B.
Das bedeutet, dass die logistische Regression für einen Überlebensprozess sehr unzuverlässige Ergebnisse liefern kann. Die Abbildung oben zeigt, dass Medikament B wahrscheinlich besser ist als A. Mit einer Überlebenszeitanalyse könnten wir dies bestätigen, da die Überlebenszeitanalyse die Überlebenszeit selbst (Survival Time) einbezieht, die sich zwischen den Gruppen unterscheidet. Mit der Überlebenszeitanalyse haben wir eine größere Chance, Unterschiede im Überleben zu finden. Zur Untersuchung des Überlebens sollte man die Überlebenszeitanalyse stets der logistischen Regression vorziehen. (Es sei jedoch erwähnt, dass die logistische Regression unter besonderen Umständen der Cox-Regression äquivalent sein kann, dies wird in diesem Kapitel jedoch nicht behandelt.)
Event (Outcome, Endpunkt, Ereignis) in der Überlebenszeitanalyse
Der Endpunkt einer Überlebenszeitanalyse ist ein Ereignis (engl. event). Dieses Ereignis kann im Prinzip von beliebiger Art sein. Beispiele für Prozesse, die mit der Überlebenszeitanalyse untersucht werden können, sind folgende:
- Zeit bis zum Tod
- Zeit bis zur Krebsdiagnose
- Zeit bis zur Genesung
- Zeit bis zur Krankenhausaufnahme
- Zeit bis zum Eintritt der Arbeitslosigkeit
- Zeit, bis ein Computer repariert werden muss
- Zeit, bis ein Lebensmittel nicht mehr verzehrt werden kann
Man kann also alle Arten von Ereignissen mit der Überlebenszeitanalyse untersuchen. Die Natur des Ereignisses selbst ist also von untergeordneter Bedeutung. Es liegt jedoch in der Verantwortung des Untersuchers, ein klares und sinnvolles Ereignis zu definieren. Alle Personen oder Einheiten, die zur Population gehören, sollen ab dem Zeitpunkt ihres Einschlusses in die Studie (wenn die Beobachtungszeit beginnt) bis zum Ende der Nachbeobachtung verfolgt werden. Es ist wichtig, den Zeitpunkt des Ereignisses (so genau wie möglich) datieren zu können, damit die Beobachtungszeit mit hoher Genauigkeit berechnet werden kann. So ist es beispielsweise besser, die Survival Time in Tagen statt in Monaten zu erfassen. Je gröber das Maß der Survival Time, desto geringer die Präzision der Analyse.
Prädiktoren, Kovariaten & unabhängige Variablen
Wenn mit der Überlebenszeitanalyse untersucht wird, wie verschiedene Variablen den Endpunkt beeinflussen, geschieht dies in der Regel mit der Cox-Regression (Cox Proportional Hazards Model). Die untersuchten Variablen werden als Prädiktoren bezeichnet (alternativ , Kovariaten oder unabhängige Variablen). Alle drei Bezeichnungen können verwendet werden und meinen also dasselbe.
Censoring (Zensierung)
Die Überlebenszeit (engl. survival time) ist eine stetige Variable, und es kann daher verlockend sein, das Überleben mit einer linearen Regression zu untersuchen. Eine lineare Regression ist jedoch nicht anwendbar, und das liegt an der *Zensierung (*engl. censoring). Mit hoher Wahrscheinlichkeit werden nicht alle Personen das untersuchte Ereignis erleiden. Die Personen, die die gesamte Nachbeobachtung überleben (d. h. diejenigen, bei denen das Ereignis während der Beobachtungszeit der Studie nicht eintritt), stellen ein mathematisches Problem dar, da wir nicht sagen können, ob oder wann das Ereignis bei ihnen eintreten wird. Diese Personen werden zensiert (engl. censored), wenn die Nachbeobachtung der Studie endet (engl. end of follow-up). Dasselbe Problem tritt auf, wenn Studienteilnehmer aus der Studie ausscheiden oder aus einem anderen Grund nicht mehr nachbeobachtet werden können. Auch diese Personen werden zensiert (da wir nicht wissen, ob oder wann das Ereignis bei ihnen eintreten wird).
Zensierung (Censoring) bedeutet, dass die Nachbeobachtung beendet ist und das Ereignis noch nicht eingetreten ist.
Man unterscheidet drei Arten der Zensierung:
- Right Censoring: Wenn eine Person die Studie abschließt, ohne dass das Ereignis eintritt, ist die Person right censored (rechtszensiert). Das bedeutet, dass wir nur über das Schicksal der Person bis zu dem Moment Aussagen treffen können, in dem die Nachbeobachtung endet. Personen, die aus der Studie ausscheiden (unabhängig vom Grund), werden ebenfalls right censored.
- Left Censoring: Wir interessieren uns häufig dafür, wie eine bestimmte Exposition, z. B. eine Krankheit, das Überleben beeinflusst. Oft ist jedoch unbekannt, wann die Krankheit begonnen hat (aufgetreten ist). Es ist sehr häufig, dass Krankheiten viele Jahre lang bestanden haben, bevor sie entdeckt werden. Ist unbekannt, wann eine Exposition begonnen hat, so ist die Person in dieser Hinsicht left censored (linkszensiert). Left Censoring bedeutet also, dass unklar ist, wann das Risiko der Person begonnen hat. Dies stellt jedoch in der Regel kein größeres Problem dar.
- Interval Censoring: Ist eine Person sowohl left als auch right censored, so ist sie interval censored (intervallzensiert).
Kodierung von Überlebensvariablen
Zur Analyse des Überlebens werden mindestens die folgenden zwei Variablen benötigt:
- Ereignisvariable: Sie wird meist als 0 oder 1 kodiert und gibt an, ob das Ereignis eingetreten (1) oder ausgeblieben (0) ist.
- Survival Time: Die Survival Time ist die Beobachtungszeit (stetige Variable).
Die Abbildung oben zeigt, wie diese Variablen für die 10 Personen kodiert würden, die in der Grafik verfolgt werden.
Informative vs. nicht-informative Zensierung
Die Zensierung muss unabhängig sein von (1) den Kovariaten (Prädiktoren) der Person für das Überleben und (2) davon, wie lange die Person in der Studie bereits überlebt hat. Eine Zensierung im Verlauf der Studie (vor Abschluss der Nachbeobachtung) muss zufällig erfolgen, andernfalls liegt in der Studie ein Bias vor. Angenommen, wir untersuchen, wie ein Medikament das Sterberisiko beeinflusst. Das Medikament erweist sich als mit schweren Nebenwirkungen behaftet, sodass viele Personen, die das Medikament erhalten, gezwungen sind, aus der Studie auszuscheiden. In diesem Fall wird die Zensierung durch einen Prädiktor beeinflusst, nämlich das Medikament, und dann entsteht ein Bias, weil die Patienten aus der Studie ausscheiden, bevor sie Komplikationen entwickeln können. Dies führt zu einer Unterschätzung der Anzahl der Ereignisse (Todesfälle) und damit zu einer Überschätzung des Überlebens. Diese Art der Zensierung wird als informative Zensierung bezeichnet, was bedeutet, dass die Zensierung nicht zufällig war. Ist die Zensierung nicht-informativ, so ist die Verteilung der Survival Time unter den zensierten Fällen zwischen den verglichenen Gruppen ähnlich.
Die Zensierung muss nicht-informativ sein, das heißt, die Zensierung muss zufällig erfolgen. Es darf keinen Mechanismus geben, der die Wahrscheinlichkeit einer Zensierung beeinflusst.
Im nächsten Kapitel werden die beiden gebräuchlichsten Methoden zur Untersuchung des Überlebens besprochen, nämlich die Kaplan-Meier-Methode und die Cox-Regression.