Nebenniereninzidentalom: Abklärung und Verlaufskontrolle

Zusammenfassung

Ein Nebenniereninzidentalom ist eine Nebennierenraumforderung von mindestens 1 cm, die bei einer Bildgebung entdeckt wird, die aus einem anderen Grund als dem Verdacht auf eine Nebennierenerkrankung durchgeführt wurde. Das Management muss zwei Fragen beantworten: ob die Läsion maligne oder malignitätsverdächtig ist und ob sie Hormone produziert. Alle Läsionen sollten mit einer dedizierten Nebennierenbildgebung charakterisiert werden, in erster Linie mit einer nativen Computertomographie (CT). Eine homogene Läsion mit einer Dichte von höchstens 10 Hounsfield-Einheiten (HU) gilt als benigne und erfordert unabhängig von ihrer Größe keine weitere bildgebende Verlaufskontrolle. Heterogenität, eine Dichte über 20 HU, ein Durchmesser über 4 cm, lokale Invasion oder rasches Wachstum erhöhen den Malignitätsverdacht und sollten zu einer multidisziplinären Beurteilung führen [1].

Die hormonelle Basisdiagnostik umfasst die klinische Beurteilung und einen 1-mg-Dexamethason-Hemmtest. Ein Cortisolwert nach Dexamethason von höchstens 50 nmol/L schließt eine autonome Cortisolsekretion aus. Ein Wert über 50 nmol/L ohne klinisch manifestes Cushing-Syndrom ist als milde autonome Cortisolsekretion (MACS) definiert. Metanephrine werden bestimmt bei einer Dichte über 10 HU, wenn keine native CT vorliegt oder wenn Klinik oder Bildgebung auf ein Phäochromozytom hinweisen. Der Aldosteron-Renin-Quotient wird bei arterieller Hypertonie oder ungeklärter Hypokaliämie bestimmt. Eine benigne, hormonell inaktive Läsion erfordert in der Regel weder wiederholte Hormondiagnostik noch erneute Bildgebung. Bei MACS werden stattdessen die cortisolassoziierten Komorbiditäten jährlich kontrolliert. Eine Operation ist indiziert bei klinisch relevanter Hormonüberproduktion und bei Malignitätsverdacht. Bei MACS wird die Entscheidung individuell anhand von Alter, Komorbidität, Ausmaß der Cortisolautonomie, Unilateralität, Operationsrisiko und Patientenwunsch getroffen [1].

Hintergrund und Epidemiologie

Das Nebenniereninzidentalom wird üblicherweise definiert als radiologisch entdeckte Nebennierenraumforderung mit einem größten Durchmesser von mindestens 1 cm, wobei die Untersuchung aus einem anderen Grund als dem Verdacht auf eine Nebennierenerkrankung erfolgte. Läsionen unter 1 cm müssen in der Regel nicht abgeklärt werden, sofern kein klinischer Verdacht auf eine Hormonüberproduktion oder eine hereditäre Tumorerkrankung besteht. Eine Nebennierenraumforderung, die beim Staging oder in der Nachsorge einer bekannten Krebserkrankung entdeckt wird, ist streng genommen kein Inzidentalom, da die Wahrscheinlichkeit einer Metastase höher ist; dieselben Prinzipien der radiologischen und hormonellen Sicherheitsbeurteilung sind jedoch relevant [1,2].

Die Prävalenz liegt in der erwachsenen Bevölkerung bei etwa 2 Prozent, steigt jedoch mit dem Alter stark an. Nebennierenraumforderungen sind vor dem 30. Lebensjahr selten und finden sich in manchen bildgebenden Kollektiven bei mehr als 7 Prozent der über 70-Jährigen. Bilaterale Läsionen treten bei etwa 10 bis 15 Prozent auf [2]. Der zunehmende Einsatz von CT und Magnetresonanztomographie (MRT) hat das Nebenniereninzidentalom zu einem häufigen klinischen Problem gemacht.

Die meisten Läsionen sind benigne Nebennierenrindenadenome. In einer Metaanalyse betrug die gepoolte Prävalenz hormonaktiver Inzidentalome 27,5 Prozent, wobei die Ergebnisse deutlich von der Patientenselektion und unterschiedlichen Diagnosekriterien beeinflusst waren. Eine autonome oder mögliche autonome Cortisolsekretion fand sich bei 11,7 Prozent, ein primärer Aldosteronismus bei 4,4 Prozent, ein Phäochromozytom bei 3,8 Prozent und ein manifestes Cushing-Syndrom bei 3,1 Prozent [3]. In unselektierten modernen Kollektiven liegt das Risiko für ein Nebennierenrindenkarzinom in der Regel unter 2 Prozent [2].

Häufige Ätiologien sind:

• hormonell inaktives Nebennierenrindenadenom
• cortisolproduzierendes oder aldosteronproduzierendes Adenom
• Phäochromozytom
• Myelolipom
• Zyste oder organisierte Blutung
• bilaterale makronoduläre Nebennierenhyperplasie
• Nebennierenrindenkarzinom
• Metastase, Lymphom oder andere seltene Malignome

Die klinische Bedeutung wird nicht allein durch die Größe der Läsion bestimmt. Eine große homogene, lipidreiche Läsion kann benigne sein, während eine kleinere, aber heterogene Läsion mit hoher Dichte eine weitere Abklärung erfordern kann. Die Beurteilung muss daher Morphologie, Dichte, Größe, Wachstum, hormonelle Funktion und onkologische Vorgeschichte des Patienten zusammenführen.

Klinisches Bild

Anamnese und körperliche Untersuchung

Das Inzidentalom wurde definitionsgemäß nicht aufgrund eines Verdachts auf eine Nebennierenerkrankung entdeckt, doch eine gezielte Anamnese deckt mitunter Symptome oder Begleiterkrankungen auf, die auf eine Hormonüberproduktion zurückgehen können. Zu fragen ist insbesondere nach:

• neu aufgetretener oder schwer einstellbarer Hypertonie
• spontanen oder diuretikaassoziierten Hypokaliämien
• attackenartigen Kopfschmerzen, Herzklopfen, Schwitzen, Tremor oder Blässe
• orthostatischen Beschwerden oder ungeklärten Blutdruckschwankungen
• neu aufgetretenem oder verschlechtertem Diabetes
• Gewichtszunahme mit proximaler Muskelschwäche
• Neigung zu Hämatomen, Hautatrophie oder breiten livid-roten Striae
• Osteoporose, Wirbelkörperkompressionsfrakturen oder Niedrigenergiefrakturen
• rascher Virilisierung bei Frauen
• Gynäkomastie oder Feminisierung bei Männern
• Bauchschmerzen, Flankenschmerzen oder Verdrängungssymptomen
• Gewichtsverlust, Tumorsymptomen oder früherer Malignomerkrankung
• familiärer Belastung mit Phäochromozytom, multipler endokriner Neoplasie, Von-Hippel-Lindau-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1 oder Nebennierenrindenkarzinom

Typische Zeichen eines manifesten Cushing-Syndroms sind proximale Myopathie, Hautatrophie, breite Striae, spontane Hämatome und Gesichtsplethora. Diese Befunde unterscheiden sich von unspezifischen Manifestationen wie Adipositas, Hypertonie und Typ-2-Diabetes. Bei MACS fehlen definitionsgemäß eindeutige klinische Zeichen eines manifesten Cushing-Syndroms, sie ist jedoch mit einem erhöhten kardiometabolischen Risiko assoziiert.

Ein Phäochromozytom kann völlig asymptomatisch sein. Die klassische Trias aus Kopfschmerzen, Palpitationen und Schwitzen tritt nur bei einer Minderheit auf. Das Fehlen von Hypertonie oder Attacken schließt die Diagnose daher nicht aus [4].

Warnzeichen

Eine rasche fachärztliche Beurteilung ist besonders dringlich bei:

• Läsion über 4 cm mit einer Dichte über 20 HU
• Heterogenität, Nekrose, unregelmäßiger Begrenzung oder lokaler Invasion
• neu aufgetretener Virilisierung oder kombinierter Androgen- und Cortisolüberproduktion
• Verdacht auf Phäochromozytom
• Läsion bei Kindern, Schwangeren oder Erwachsenen unter 40 Jahren
• bilateraler infiltrativer Läsion mit Verdacht auf Nebennierenrindeninsuffizienz
• akuten Flankenschmerzen, Kreislaufbeeinträchtigung oder radiologischem Verdacht auf eine Nebennierenblutung

Abklärung und Diagnostik

Übergeordnetes Vorgehen

Die Abklärung sollte mit der Durchsicht der Untersuchung beginnen, bei der die Läsion entdeckt wurde. Voraufnahmen sind stets anzufordern. Eine Größenkonstanz über mehrere Jahre spricht stark für Benignität, während Neuauftreten oder rasches Wachstum eine vertiefte Beurteilung erfordern.

flowchart TD
A["Nebennierenläsion<br>mindestens 1 cm,<br>zufällig entdeckt"] --> B["Voraufnahmen prüfen,<br>gezielte Anamnese<br>und Untersuchung"]
B --> C["Hormonelle Basisdiagnostik:<br>1-mg-Dexamethason-<br>Hemmtest bei allen,<br>Metanephrine bei über<br>10 HU, Aldosteron-<br>Renin-Quotient bei Hypertonie"]
C --> D["Dedizierte native CT:<br>homogen und höchstens 10 HU?"]
D -->|Ja| E["Radiologisch benigne"]
E --> I["Pathologischer<br>Hormonbefund?"]
I -->|Ja| J["Management als MACS,<br>Phäochromozytom oder<br>primärer Aldosteronismus"]
I -->|Nein| K["Abschluss ohne<br>routinemäßige Bild-<br>oder Hormonkontrolle"]
D -->|Nein| F["Homogen, 11 bis 20 HU<br>und unter 4 cm?"]
F -->|Ja| G["Ergänzende<br>Bildgebung oder<br>erneute native CT nach<br>12 Monaten"]
F -->|Nein| H["Unklar oder<br>malignitätsverdächtig:<br>multidisziplinäre<br>Beurteilung"]

Vorgehen beim Nebenniereninzidentalom. Bildgebende Charakterisierung und hormonelle Basisdiagnostik erfolgen parallel. Eine homogene Läsion mit höchstens 10 HU ist radiologisch benigne und erfordert keine weitere Bildgebung, während Heterogenität, eine Dichte über 20 HU oder ein Durchmesser von mindestens 4 cm zu einer multidisziplinären Beurteilung führen, bei der die Operation häufig die Option der ersten Wahl ist [1].

Bildgebung

Native CT

Die native CT ist die Methode der ersten Wahl, da die Dichte den Gehalt an intrazellulärem Fett widerspiegelt. Die Messung soll in einem repräsentativen Areal der Läsion erfolgen, ohne Nekrose, Blutung, Verkalkung oder umgebendes Fett einzubeziehen.

Eine homogene Läsion mit einer Dichte von höchstens 10 HU entspricht mit sehr hoher Spezifität einem lipidreichen Adenom. Nach der europäischen Leitlinie von 2023 ist keine weitere Bildgebung erforderlich, unabhängig von der Größe, wenn die Läsion homogen ist und höchstens 10 HU aufweist [1]. Voraussetzung ist, dass der HU-Wert zuverlässig ist und die Läsion keine invasiven oder anderweitig atypischen Merkmale zeigt.

Etwa 30 Prozent der Nebennierenrindenadenome sind lipidarm und weisen eine Dichte über 10 HU auf. Ein Wert über 10 HU bedeutet daher keine Malignität, sondern dass die Läsion allein anhand der nativen CT nicht als benigne eingestuft werden kann [5].

Die Größe ist ein Risikomarker, aber kein eigenständiges Diagnosekriterium. In der prospektiven EURINE-ACT-Studie maßen 96 von 98 Nebennierenrindenkarzinomen mindestens 4 cm. Die Anhebung des Grenzwerts für malignitätsverdächtige Dichte von über 10 auf über 20 HU steigerte die Spezifität von 64 auf 80 Prozent, bei einer Sensitivität für das Nebennierenrindenkarzinom von 99 Prozent [6].

Die Dichte in der nativen CT teilt Nebennierenläsionen in vier Bereiche ein. Eine homogene Läsion mit höchstens 10 HU ist ein lipidreiches Adenom und erfordert keine weitere Bildgebung, 11 bis 20 HU ist unklar, und über 20 HU erhöht den Malignitätsverdacht, insbesondere bei einem Durchmesser von mindestens 4 cm [1,6].

Kontrastverstärkte CT mit Washout

Lipidarme Adenome können ein rasches Auswaschen des Kontrastmittels zeigen. Absoluter und relativer Washout werden wie folgt berechnet:

• absoluter Washout: 100 × (HU nach Kontrastmittel minus HU Spätphase) / (HU nach Kontrastmittel minus HU nativ)
• relativer Washout: 100 × (HU nach Kontrastmittel minus HU Spätphase) / HU nach Kontrastmittel

Traditionell sprach ein absoluter Washout über 60 Prozent oder ein relativer Washout über 40 Prozent nach etwa 10 bis 15 Minuten für ein Adenom. Die Methode ist jedoch weniger robust als früher angenommen. Phäochromozytome und manche Metastasen können diese Grenzwerte erfüllen, während lipidarme Adenome sie mitunter nicht erreichen. Die Washout-CT sollte daher nicht isoliert zum Ausschluss einer Malignität eingesetzt werden [5].

MRT

Die MRT mit Chemical-Shift-Technik ist eine Alternative, wenn die native CT unklar ist, jodhaltiges Kontrastmittel ungeeignet ist oder die Strahlendosis begrenzt werden sollte. Intrazelluläres Fett in einem Adenom führt zu einem Signalabfall in den Opposed-Phase-Aufnahmen im Vergleich zu den In-Phase-Aufnahmen. Die Methode ist besonders hilfreich bei homogenen Läsionen mit 11 bis 20 HU.

Das Fehlen eines Signalabfalls ist unspezifisch und kommt bei Phäochromozytom, Metastase und Nebennierenrindenkarzinom, aber auch bei lipidarmen Adenomen vor. Die MRT eignet sich zudem zur Beurteilung eines Tumorthrombus in der Vena cava sowie für Verlaufskontrollen in der Schwangerschaft oder bei jüngeren Patienten.

FDG-PET/CT

Die FDG-PET/CT kann bei bekannter extraadrenaler Malignomerkrankung oder bei Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom eingesetzt werden. Eine Aufnahme gleich oder niedriger als die der Leber spricht in der Regel für Benignität, während eine deutlich höhere Aufnahme den Malignitätsverdacht erhöht. Falsch positive Befunde kommen bei Phäochromozytom, Entzündung und manchen Adenomen vor. Die Untersuchung sollte nur angefordert werden, wenn das Ergebnis voraussichtlich Staging oder Therapie verändert [7].

Radiologisch typische Sonderdiagnosen

Myelolipome enthalten makroskopisches Fett, häufig mit einer Dichte unter 0 HU und mitunter nahe dem Wert von Fettgewebe von etwa minus 100 HU. Das Bild ist in der Regel diagnostisch. Die meisten Myelolipome sind asymptomatisch und bedürfen keiner Verlaufskontrolle. Große Läsionen können Verdrängungssymptome oder Blutungen verursachen, vor allem über 8 bis 10 cm [8].

Eine einfache Zyste ist dünnwandig, flüssigkeitsisodens und zeigt kein Kontrastmittelenhancement. Komplexe Zysten, Pseudozysten und Blutungen können dagegen heterogen sein und eine Verlaufskontrolle erfordern, bis ein zugrunde liegender Tumor ausgeschlossen ist.

Hormonelle Abklärung

Cortisolsekretion

Alle Patienten sollten klinisch hinsichtlich eines Cushing-Syndroms beurteilt werden und einen 1-mg-Dexamethason-Hemmtest erhalten, es sei denn, der Patient ist sehr gebrechlich und das Ergebnis kann das Management vernünftigerweise nicht beeinflussen [1].

Dexamethason wird spätabends eingenommen und das Serumcortisol am folgenden Morgen bestimmt. Lokale Vorgaben zu Zeitpunkt und Probenhandhabung sind zu beachten.

Bei einem Cortisolwert über 50 nmol/L ist die Zuverlässigkeit des Tests zu prüfen. Es ist zu kontrollieren, ob Dexamethason korrekt eingenommen wurde, und auf Arzneimittelinteraktionen zu achten. Enzyminduktoren können den Dexamethasonabbau beschleunigen und einen falsch positiven Test verursachen. Eine Östrogentherapie erhöht das cortisolbindende Globulin und kann das Gesamtserumcortisol anheben. Akute Erkrankung, übermäßiger Alkoholkonsum, schwere Depression und ausgeprägte Schlafstörungen können das Ergebnis ebenfalls beeinflussen.

Eine MACS sollte durch einen wiederholten Dexamethason-Hemmtest und den Nachweis der ACTH-Unabhängigkeit bestätigt werden, in der Regel durch ein niedriges oder niedrig-normales morgendliches ACTH. DHEAS kann erniedrigt sein, ist jedoch nicht diagnostisch. Das freie Cortisol im 24-Stunden-Urin und das spätabendliche Speichelcortisol haben bei MACS eine begrenzte Sensitivität und werden vor allem bei Verdacht auf ein manifestes Cushing-Syndrom eingesetzt [9].

Bei Patienten mit MACS sind folgende Aspekte zu beurteilen:

• Hypertonie und Bedarf an Antihypertensiva
• Nüchternglukose oder HbA1c
• Dyslipidämie
• Adipositas und Körperzusammensetzung
• Osteoporose, Wirbelkörperfraktur und andere Niedrigenergiefrakturen
• kardiovaskuläre Erkrankung

MACS ist im Vergleich zu hormonell inaktiven Adenomen mit einer höheren Prävalenz von Diabetes, Hypertonie und Dyslipidämie assoziiert. In einer Metaanalyse war auch die adjustierte Gesamtmortalität höher (Hazard Ratio 1,54), die Datenlage war jedoch heterogen und belegt nicht sicher, dass eine Operation die Mortalität senkt [10].

Phäochromozytom

Freie Plasmametanephrine oder fraktionierte Metanephrine im 24-Stunden-Urin werden empfohlen, wenn:

• die Läsion eine Dichte über 10 HU aufweist
• keine native CT vorliegt
• die Läsion heterogen oder radiologisch verdächtig ist
• der Patient verdächtige Symptome oder eine entsprechende familiäre Belastung aufweist
• eine Biopsie oder Operation ohne gesicherte benigne Diagnose erwogen wird

Bei einer homogenen Läsion mit höchstens 10 HU ist ein Phäochromozytom sehr unwahrscheinlich, und die europäische Leitlinie von 2023 erlaubt, in diesem Fall auf die Metanephrinbestimmung zu verzichten [11]. Bei klinischem Verdacht ist die Probe jedoch unabhängig vom HU-Wert zu entnehmen.

Die Plasmaprobe sollte nach Möglichkeit nach mindestens 20 Minuten Ruhe im Liegen entnommen werden. Akute Erkrankung, Schmerzen, körperliche Aktivität, Schlafapnoe und zahlreiche Arzneimittel können falsch positive Ergebnisse verursachen. Besonders relevant sind trizyklische Antidepressiva, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und Sympathomimetika. Potenziell wichtige Arzneimittel sollten vor der ersten Probe nicht routinemäßig abgesetzt werden; bei leicht erhöhten Werten sollte die Bestimmung jedoch nach individueller Überprüfung der Medikation unter optimierten Bedingungen wiederholt werden. Im Liegen entnommene freie Plasmametanephrine haben eine berichtete Sensitivität von etwa 98 Prozent und eine Spezifität von etwa 94 Prozent [4].

Ein Wert über dem Dreifachen der oberen Referenzgrenze spricht stark für ein Phäochromozytom. Geringere Erhöhungen erfordern die Überprüfung von Abnahmebedingungen, Medikation, Nierenfunktion und klinischer Wahrscheinlichkeit.

Primärer Aldosteronismus

Der Aldosteron-Renin-Quotient ist bei Hypertonie oder ungeklärter Hypokaliämie zu bestimmen, auch wenn das Kalium zum Zeitpunkt der Blutentnahme normal ist. Eine Hypokaliämie tritt nur bei einer Minderheit der Patienten mit primärem Aldosteronismus auf [12].

Das Kalium sollte vor der Blutentnahme ausgeglichen werden. Mineralokortikoidrezeptorantagonisten und Diuretika beeinflussen den Test deutlich. Auch ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker und Betablocker können zu irreführenden Ergebnissen führen. Ist das Absetzen von Arzneimitteln problematisch, kann das Screening häufig unter laufender Therapie erfolgen, das Ergebnis muss dann jedoch unter Berücksichtigung von Renin, Aldosteron, Medikation und lokalen Analysemethoden interpretiert werden.

Numerische Grenzwerte für den Aldosteron-Renin-Quotienten sind methodenabhängig und dürfen nicht zwischen Laboren übertragen werden. Die schwedische Praxis sollte sich daher nach den Einheiten und Entscheidungsgrenzen des analysierenden Labors richten. Ein positives Screening wird durch einen Bestätigungstest gemäß lokalem Versorgungsprogramm ergänzt. Wird eine Operation erwogen, ist in der Regel eine Nebennierenvenenkatheterisierung erforderlich, da ein hormonell inaktives Inzidentalom mit einer bilateralen Aldosteronüberproduktion koexistieren kann und die CT nicht sicher anzeigt, welche Nebenniere Aldosteron produziert.

Sexualhormone und Steroidvorstufen

Eine routinemäßige Bestimmung von Androgenen oder Östrogenen ist bei einem typischen Adenom nicht erforderlich. Bei Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom sollten Steroidvorstufen und Sexualhormone bestimmt werden, insbesondere DHEAS, Androstendion, Testosteron bei Frauen sowie Östradiol bei Männern und postmenopausalen Frauen. Die Kombination aus Androgen- und Cortisolüberproduktion ist besonders verdächtig auf ein Nebennierenrindenkarzinom [13].

Die urinbasierte Steroidmetabolomik kann die Risikostratifizierung bei Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom verbessern. In EURINE-ACT ergab die Kombination aus einem Durchmesser von mindestens 4 cm, einer Dichte über 20 HU und einem Hochrisikoprofil im Urin einen positiven prädiktiven Wert von 76,4 Prozent und einen negativen prädiktiven Wert von 99,7 Prozent [6]. Die Methode ist in der schwedischen Routineversorgung noch nicht allgemein verfügbar.

Bilaterale Läsionen

Jede Seite ist getrennt zu charakterisieren, da zwei verschiedene Erkrankungen gleichzeitig vorliegen können. Die hormonelle Basisdiagnostik entspricht der bei unilateraler Läsion. Radiologisch lässt sich eine bilaterale Erkrankung einteilen in:

• bilaterale makronoduläre Hyperplasie
• bilaterale Adenome
• zwei gleichartige Läsionen, die nicht wie Adenome aussehen
• zwei morphologisch unterschiedliche Läsionen

Die bilaterale makronoduläre Hyperplasie ist häufig mit MACS oder manifester Cortisolüberproduktion assoziiert. Bei großen bilateralen Myelolipomen oder bilateraler Hyperplasie sollte ein adrenogenitales Syndrom (kongenitale Nebennierenhyperplasie) erwogen und im entsprechenden klinischen Kontext 17-Hydroxyprogesteron bestimmt werden [8].

Bilaterale Metastasen, Lymphome, Infektionen oder Blutungen können eine Nebennierenrindeninsuffizienz verursachen. Bei Gewichtsverlust, Hypotonie, Hyperkaliämie, Hyponatriämie oder infiltrativem bilateralem Bild sind Natrium, Kalium, Morgencortisol und ACTH zu kontrollieren. Bei Verdacht auf eine Nebennierenkrise darf die Behandlung nicht bis zum Abschluss der Diagnostik aufgeschoben werden.

Differenzialdiagnosen

Eine akute oder subakute Nebennierenblutung kann einen Tumor imitieren. In der nativen CT finden sich häufig 50 bis 90 HU, eine Imbibierung des umgebenden Fettgewebes und fehlendes internes Kontrastmittelenhancement. Größenabnahme und sinkende Dichte im Verlauf stützen die Diagnose. Da Blutungen in einem Phäochromozytom, einer Metastase oder einem Nebennierenrindenkarzinom auftreten können, ist eine bildgebende Verlaufskontrolle erforderlich, bis ein zugrunde liegender Tumor mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen ist [14].

Therapie

Wann eine Operation empfohlen wird

Eine Adrenalektomie wird in der Regel empfohlen bei:

• Phäochromozytom
• unilateralem primärem Aldosteronismus nach korrekter Subtypdifferenzierung
• manifestem adrenalem Cushing-Syndrom
• klinisch relevanter Androgen- oder Östrogenproduktion
• hochgradigem Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom oder ein anderes resektables Malignom
• Wachstum, das einen Malignitätsverdacht begründet
• symptomatischer großer Läsion, zum Beispiel Myelolipom mit Verdrängungssymptomen oder Blutung

Eine Operation ist dagegen nicht indiziert bei einer asymptomatischen, unilateralen, hormonell inaktiven Läsion mit sicher benignem Erscheinungsbild [1].

Läsionen über 4 cm, die heterogen sind oder eine Dichte über 20 HU aufweisen, haben ein so hohes Malignitätsrisiko, dass die Operation häufig die Option der ersten Wahl ist. Präoperativ sollten ein Staging erfolgen und eine Hormonüberproduktion erfasst werden. Ein Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom ist an einem Zentrum mit Erfahrung in der Behandlung von Nebennierentumoren zu behandeln. Bei einem potenziell resektablen Nebennierenrindenkarzinom darf der Operation keine Biopsie vorausgehen [15].

Die minimalinvasive Adrenalektomie ist Standard bei benignen hormonproduzierenden Tumoren und kann bei malignitätsverdächtigen Läsionen bis etwa 6 cm erwogen werden, sofern keine lokale Invasion vorliegt und eine vollständige Resektion ohne Tumorruptur möglich erscheint. Eine offene Operation wird bei lokaler Invasion empfohlen oder wenn eine sichere onkologische Resektion anders nicht zu erreichen ist. Die Erfahrung des Operateurs ist von zentraler Bedeutung. Europäische Leitlinien nennen mindestens 12 Adrenalektomien pro Jahr als Grenze für ein hohes Operationsvolumen und über 20 als wünschenswert [11,15].

MACS

Eine Operation bei MACS ist nicht automatisch angezeigt. Die Entscheidung sollte multidisziplinär getroffen werden und Folgendes berücksichtigen:

• ob die Läsion unilateral und technisch resektabel ist
• wiederholte und verlässliche biochemische Bestätigung
• Ausmaß der ACTH-Unabhängigkeit
• Hypertonie, Diabetes oder Osteoporose, die neu aufgetreten, progredient oder schwer behandelbar sind
• Alter und Lebenserwartung des Patienten
• Operationsrisiko
• Wahrscheinlichkeit, dass die Komorbidität tatsächlich cortisolbedingt ist
• Präferenzen des Patienten

MACS ist mit einem gehäuften Auftreten von Hypertonie, Diabetes und Dyslipidämie assoziiert [10]. In einer Metaanalyse mit 933 Patienten war die Adrenalektomie im Vergleich zur konservativen Behandlung mit besserem Blutdruck und höherer Knochendichte assoziiert, während die Effekte auf HbA1c, Gewicht und Lipide unsicher waren. Die Studien verwendeten unterschiedliche Diagnosekriterien und waren überwiegend Beobachtungsstudien [16]. Eine weitere Metaanalyse fand nach der Operation eine Verbesserung von Blutzuckereinstellung, Hypertonie und Dyslipidämie, die Zahl randomisierter Patienten war jedoch gering [10].

Die konservative Behandlung der MACS umfasst die konsequente Therapie von Hypertonie, Diabetes, Dyslipidämie und Osteoporose gemäß den regulären Leitlinien. Für eine routinemäßige medikamentöse cortisolsenkende Therapie bei MACS gibt es keine ausreichende Evidenz. Eine solche Behandlung erfolgt in der Regel off label und sollte auf ausgewählte Patienten an einem endokrinologischen Expertenzentrum beschränkt bleiben [17].

Patienten mit Cortisolüberproduktion, die adrenalektomiert werden, müssen eine perioperative Glukokortikoidtherapie erhalten und endokrinologisch betreut werden, bis sich die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse erholt hat. Auch bei MACS kann die kontralaterale Nebenniere supprimiert sein.

Phäochromozytom und primärer Aldosteronismus

Beim Phäochromozytom sind eine präoperative Alpha-Rezeptorblockade, eine Volumenexpansion und ein abgestimmtes anästhesiologisches Management erforderlich. Eine Betablockade darf bei Bedarf erst nach etablierter Alpha-Blockade ergänzt werden. Eine unbeabsichtigte Biopsie oder Operation eines Phäochromozytoms kann eine hypertensive Krise auslösen [18].

Beim unilateralen primären Aldosteronismus ist die Adrenalektomie die Therapie der ersten Wahl für Patienten, die eine Operation wünschen und tolerieren. Bei bilateraler Erkrankung oder Verzicht auf eine Operation wird ein Mineralokortikoidrezeptorantagonist eingesetzt. Die radiologische Seitenlokalisation allein ist bei den meisten Erwachsenen unzureichend, weshalb vor einer Operation in der Regel eine Nebennierenvenenkatheterisierung erforderlich ist [12].

Nebennierenbiopsie

Die Biopsie hat keinen routinemäßigen Stellenwert und kann ein Nebennierenrindenadenom nicht zuverlässig von einem Nebennierenrindenkarzinom unterscheiden. Sie kann nur erwogen werden, wenn sämtliche der folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:

1. die Läsion ist hormonell inaktiv, insbesondere ist ein Phäochromozytom ausgeschlossen
2. die Bildgebung hat nicht bereits eine sichere benigne Diagnose ergeben
3. der histologische Befund lässt eine Änderung der Therapie erwarten
4. die Fragestellung betrifft beispielsweise Metastase, Lymphom oder Infektion

Die Nadelbiopsie hat für Nebennierenmetastasen eine berichtete Sensitivität von etwa 87 bis 89 Prozent und eine Spezifität von etwa 94 bis 96 Prozent, die Sensitivität für das Nebennierenrindenkarzinom beträgt jedoch nur etwa 70 Prozent. Bis zu 28 Prozent der Biopsien können nicht diagnostisch sein, und die Gesamtkomplikationsrate wurde auf 2,5 Prozent geschätzt [5].

Verlaufskontrolle und Prognose

Radiologisch benigne und hormonell inaktive Läsionen

Für eine homogene Läsion mit höchstens 10 HU wird keine weitere Bildgebung empfohlen. Auch wiederholte Hormonbestimmungen werden bei unauffälliger Erstabklärung nicht empfohlen, es sei denn, der Patient entwickelt neue endokrine Symptome oder eine Verschlechterung potenziell cortisolassoziierter Erkrankungen [1].

Die restriktive Strategie wird durch Daten zum natürlichen Verlauf gestützt. In einer Metaanalyse mit 4 121 Patienten betrug die mittlere Größenzunahme 2 mm über etwa 53 Monate. Nur 2,5 Prozent wuchsen um mindestens 10 mm, keine Läsion entwickelte sich zu einem Nebennierenkarzinom, und eine klinisch manifeste Hormonüberproduktion trat bei weniger als 0,1 Prozent auf. Von den initial hormonell inaktiven Läsionen entwickelten 4,3 Prozent eine milde autonome Cortisolsekretion [19].

Dies bedeutet, dass wiederholte jährliche CT-Untersuchungen und breite Hormondiagnostik bei allen Patienten mehr falsch positive Befunde, mehr Strahlenbelastung und mehr unnötige Operationen als klinischen Nutzen verursachen. Ältere Leitlinien empfahlen längere Verlaufskontrollen, die moderne europäische Praxis ist jedoch zu einer sorgfältigen initialen Charakterisierung mit anschließender Beendigung der Kontrollen bei sicher benignen Läsionen übergegangen [20].

Unklare Läsionen

Bei einer Läsion, die nicht operiert wird, aber nicht sicher als benigne eingestuft werden kann, wird eine erneute native CT oder MRT nach 6 bis 12 Monaten empfohlen. Ein malignitätsverdächtiges Wachstum ist definiert als Zunahme des größten Durchmessers um mehr als 20 Prozent bei gleichzeitig mindestens 5 mm absoluter Zunahme [1].

Liegt das Wachstum unterhalb dieser Grenze, kann eine weitere Kontrolle nach 6 bis 12 Monaten erwogen werden. Die Entscheidung erfolgt individuell anhand von Ausgangsgröße, HU-Wert, Morphologie, Alter und Operationsrisiko. Größenkonstanz wiegt eindeutige initiale Malignitätszeichen nicht auf. Eine große, heterogene oder invasive Läsion darf daher nicht allein zum Abwarten eines Wachstums einer langfristigen Verlaufskontrolle überlassen werden.

MACS

Nicht operierte Patienten mit MACS sollten jährlich kontrolliert werden, mit Schwerpunkt auf:

• Blutdruck und Medikamentenbedarf
• HbA1c oder Nüchternglukose
• Gewicht und metabolischem Risikoprofil
• Frakturen und Osteoporose
• kardiovaskulären Ereignissen
• neu aufgetretenen spezifischen Zeichen eines Cushing-Syndroms

Ein routinemäßig jährlich wiederholter Dexamethason-Hemmtest ist nicht erforderlich, wenn die Diagnose bereits gesichert und die klinische Situation stabil ist. Eine erneute biochemische Beurteilung ist gerechtfertigt, wenn sich die Komorbiditäten verschlechtern, neue Cushing-Zeichen auftreten oder eine Operation erwogen wird.

Eine Progression von MACS zu einem manifesten Cushing-Syndrom ist sehr selten. In Studien zum natürlichen Verlauf entwickelten weniger als 1 Prozent eine manifeste Erkrankung [11,19]. Die zentrale Frage der Verlaufskontrolle ist daher nicht in erster Linie die hormonelle Progression, sondern die Entwicklung und Therapiekontrolle kardiometabolischer und skelettaler Komplikationen.

Besondere Patientengruppen

Bei Schwangeren, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen unter 40 Jahren sollte die Abklärung zügig erfolgen. Inzidentalome sind in diesen Gruppen seltener, was mit einer höheren relativen Wahrscheinlichkeit einer klinisch relevanten Erkrankung einhergeht. Die MRT ist zu bevorzugen, wenn sie diagnostisch ausreicht und eine Strahlenexposition vermieden werden sollte. Eine Operation wird bei einer unklaren Läsion bei jüngeren Patienten und in der Schwangerschaft eher erwogen [11].

Bei älteren oder gebrechlichen Patienten ist der Umfang der Abklärung daran auszurichten, ob ein Befund Therapie und Prognose realistischerweise beeinflussen kann. Bei einem sehr gebrechlichen Patienten mit begrenzter Lebenserwartung kann auf den Dexamethason-Hemmtest verzichtet werden, insbesondere wenn die Läsion radiologisch benigne ist und keine behandelbare cortisolassoziierte Komorbidität vorliegt [1].

Nach einer Operation wegen eines Nebennierenrindenkarzinoms oder Phäochromozytoms erfolgt die Nachsorge gemäß dem jeweiligen tumorspezifischen Programm. Nach Resektion eines Phäochromozytoms wird eine Nachsorge über mindestens zehn Jahre empfohlen, bei hereditärer Erkrankung, jungem Alter, großem Tumor oder anderweitig erhöhtem Rezidivrisiko lebenslang [18].

Quellen

1. Fassnacht M et al. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. European Journal of Endocrinology 2023. PMID: 37318239
2. Sherlock M et al. Adrenal Incidentaloma. Endocrine Reviews 2020. PMID: 32266384
3. Sconfienza E et al. Prevalence of Functioning Adrenal Incidentalomas: A Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2023. PMID: 36718682
4. Boot CS. A Laboratory Medicine Perspective on the Investigation of Phaeochromocytoma and Paraganglioma. Diagnostics 2023. PMID: 37761307
5. Okroj D et al. Review of Diagnostic Modalities for Adrenal Incidentaloma. Journal of Clinical Medicine 2023. PMID: 37297933
6. Bancos I et al. Urine steroid metabolomics for the differential diagnosis of adrenal incidentalomas in the EURINE-ACT study: a prospective test validation study. Lancet Diabetes and Endocrinology 2020. PMID: 32711725
7. Sahdev A. Imaging incidental adrenal lesions. British Journal of Radiology 2023. PMID: 35543634
8. Calissendorff J et al. Adrenal myelolipomas. Lancet Diabetes and Endocrinology 2021. PMID: 34450092
9. Ceccato F et al. Frequently asked questions and answers, if any, in patients with adrenal incidentaloma. Journal of Endocrinological Investigation 2021. PMID: 34160793
10. Pelsma ICM et al. Comorbidities in mild autonomous cortisol secretion and the effect of treatment: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology 2023. PMID: 37801655
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