Multiples Myelom: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Das multiple Myelom ist eine klonale Plasmazellerkrankung, die behandelt werden soll, wenn beim Patienten eine myelomassoziierte Organschädigung gemäß den CRAB-Kriterien oder einer der Biomarker vorliegt, die nach den SLiM-Kriterien ein aktives Myelom definieren. Die Diagnose erfordert in der Regel mindestens 10 % klonale Plasmazellen im Knochenmark oder ein bioptisch gesichertes Plasmozytom sowie mindestens ein myelomdefinierendes Ereignis. Bei einem kleineren Teil der Patienten fehlt ein monoklonales Protein, sodass eine unauffällige Serumelektrophorese die Erkrankung nicht ausschließt [1].

Die Basisdiagnostik umfasst Blutbild, Kreatinin und eGFR, korrigiertes oder ionisiertes Calcium, Albumin, Laktatdehydrogenase, Beta-2-Mikroglobulin, Serumelektrophorese mit Immunfixation, Immunglobuline, freie Leichtketten (FLC) im Serum, Urinanalyse, Knochenmarkuntersuchung mit Durchflusszytometrie und Zytogenetik sowie eine moderne Ganzkörperbildgebung. Low-Dose-Ganzkörper-CT des Skeletts, FDG-PET/CT oder Ganzkörper-MRT sind sensitiver als der konventionelle Röntgen-Skelettstatus. Die Ganzkörper-MRT ist besonders wertvoll bei Verdacht auf ein asymptomatisches Myelom (Smoldering Myeloma) und bei neurologischen Symptomen [2].

Die Therapiewahl richtet sich nach Transplantationseignung, biologischem Alter und Gebrechlichkeit (Frailty), Nierenfunktion, zytogenetischem Risiko, Krankheitsdynamik sowie früherer Exposition oder Resistenz. Für transplantationsgeeignete Patienten ist eine Induktion mit einer Kombination aus Anti-CD38-Antikörper, Proteasominhibitor, immunmodulatorischem Arzneimittel und Dexamethason, gefolgt von Hochdosis-Melphalan und autologer Stammzelltransplantation, eine zentrale Strategie. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason verbesserten das progressionsfreie Überleben und den Anteil der Patienten, die negativ für messbare Resterkrankung wurden (MRD-Negativität), im Vergleich zur entsprechenden Dreifachtherapie [3]. Für ältere oder nicht transplantationsgeeignete Patienten ist Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason eine etablierte Option mit nachgewiesenem Überlebensvorteil [4]. Dosierungen und Substanzwahl müssen an Gebrechlichkeit, Zytopenien, Nierenfunktion, Neuropathie und Infektionsrisiko angepasst werden.

Rezidive werden in der Regel mit einer Kombination aus drei Arzneimitteln aus Substanzklassen behandelt, gegenüber denen die Erkrankung noch empfindlich ist. CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper sind bei therapierefraktärer Erkrankung hochwirksam, bergen jedoch besondere Risiken, vor allem Zytokin-Freisetzungssyndrom, Neurotoxizität, anhaltende Zytopenien, Hypogammaglobulinämie und schwere Infektionen.

Hintergrund und Epidemiologie

Das multiple Myelom geht von terminal differenzierten B-Zellen aus und ist durch eine klonale Plasmazellproliferation im Knochenmark gekennzeichnet. Die Plasmazellen produzieren in der Regel ein monoklonales komplettes Immunglobulin, meist IgG oder IgA, oder ausschließlich Leichtketten. Asekretorische oder oligosekretorische Myelome kommen vor; dann gewinnen Knochenmarkdiagnostik und Bildgebung an Bedeutung.

Der Erkrankung geht praktisch immer eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) voraus, mitunter auch ein klinisch erkennbares Stadium des asymptomatischen Myeloms. Eine MGUS findet sich bei etwa 5 % der Erwachsenen in gescreenten Populationen, und das Risiko einer Progression zu einer malignen Plasmazellerkrankung beträgt im Mittel etwa 0,5 bis 1 % pro Jahr. Das Risiko variiert mit der Höhe der M-Komponente, dem Immunglobulintyp und dem Quotienten der freien Leichtketten [5].

Das multiple Myelom ist überwiegend eine Erkrankung des höheren Lebensalters. Das mediane Alter bei Diagnose liegt bei etwa 70 Jahren, die Erkrankung tritt aber auch bei jüngeren Erwachsenen auf. Hohes Alter an sich darf nicht mit Gebrechlichkeit gleichgesetzt werden oder eine wirksame Therapie ausschließen. Funktionsstatus, Komorbidität, Kognition, Ernährungszustand und die Fähigkeit, eine Therapie zu bewältigen, sind oft relevanter als das chronologische Alter. Der Frailty-Score der International Myeloma Working Group (IMWG) und vereinfachte Frailty-Skalen können zur Strukturierung dieser Beurteilung herangezogen werden [6].

Das Überleben hat sich durch Proteasominhibitoren, immunmodulatorische Arzneimittel, Anti-CD38-Antikörper, autologe Stammzelltransplantation und später zelluläre Immuntherapie deutlich verbessert. Die Prognose ist dennoch sehr heterogen. Ein Teil der Patienten erreicht eine langanhaltende Krankheitskontrolle, während Plasmazellleukämie, extramedulläre Erkrankung und multiple Hochrisikoaberrationen weiterhin mit kurzem Überleben verbunden sind.

Pathophysiologie mit Bedeutung für das Management

Die Myelomzellen sind von der Mikroumgebung des Knochenmarks abhängig. Interaktionen mit Stromazellen, Osteoklasten, Osteoblasten, Zytokinen und Immunzellen tragen zu Wachstum, Arzneimittelresistenz und Osteolyse bei. Gesteigerte Osteoklastenaktivität und gehemmte Osteoblastenfunktion führen zu lytischen Läsionen, Wirbelkörperfrakturen und Hyperkalzämie. Da die Osteoblastenfunktion gehemmt bleibt, heilen lytische Myelomläsionen selten aus, selbst wenn die hämatologische Erkrankung anspricht.

Monoklonale Leichtketten werden glomerulär filtriert und können zusammen mit Tamm-Horsfall-Protein in den distalen Tubuli Zylinder bilden. Dies verursacht die Myelomniere (Cast-Nephropathie), die einen hämatologischen und nephrologischen Notfall darstellt. Hyperkalzämie, Dehydratation, Infektion, NSAR, jodhaltiges Kontrastmittel und eine Blockade des Renin-Angiotensin-Systems können die Nierenschädigung verschlimmern. Eine Albuminurie als führender Befund spricht eher für eine glomeruläre Schädigung, etwa eine AL-Amyloidose oder eine Leichtkettendepositionskrankheit (LCDD), als für eine isolierte Myelomniere.

Der Immundefekt beruht auf einer Suppression der normalen Immunglobuline, gestörter Antigenpräsentation, eingeschränkter T-Zell-Funktion, Neutropenie und der Therapie. Das Infektionsrisiko ist in den ersten Behandlungsmonaten, beim Rezidiv und unter T-Zell-gerichteter Therapie besonders hoch.

Immunmodulatorische Arzneimittel erhöhen, insbesondere in Kombination mit Dexamethason, Anthrazyklinen oder anderen Risikofaktoren, das Risiko venöser Thromboembolien. Die Prophylaxe ist daher nach Thrombose- und Blutungsrisiko auszuwählen [7].

Klinisches Bild

Häufige Symptome und Befunde

Ein Myelom kann durch Knochenschmerzen, Anämie, Nierenfunktionseinschränkung, Hyperkalzämie, rezidivierende Infektionen oder eine unerwartete M-Komponente auffallen. Typische Präsentationen sind:

• Anhaltende Rücken-, Thorax- oder Beckenschmerzen.
• Wirbelkörperfraktur oder pathologische Fraktur nach Bagatelltrauma.
• Müdigkeit, Dyspnoe und verminderte körperliche Belastbarkeit infolge Anämie.
• Polyurie, Durst, Obstipation, Verwirrtheit oder Muskelschwäche bei Hyperkalzämie.
• Akute oder subakute Verschlechterung der Nierenfunktion.
• Wiederholte Atemwegsinfektionen, Pneumonie oder Sepsis.
• Gewichtsverlust und allgemeiner Funktionsverlust.
• Periphere Neuropathie, mitunter paraproteinassoziiert, häufiger jedoch durch Komorbidität oder Therapie bedingt.
• Hyperviskosität, vor allem bei hoher IgA- oder seltener IgG-Konzentration.
• Zeichen einer AL-Amyloidose, etwa nephrotisches Syndrom, Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, Orthostase, Makroglossie oder periorbitale Blutungen.

Warnsymptome, die ein sofortiges Handeln erfordern

Neu aufgetretene Muskelschwäche, sensibles Niveau, Gangstörung, Reithosenanästhesie oder Blasenfunktionsstörung sind als drohende Rückenmarks- oder Cauda-equina-Kompression zu behandeln. Eine notfallmäßige MRT der betroffenen Wirbelsäulenregion, häufig der gesamten Wirbelsäule, muss unverzüglich erfolgen. Dexamethason, Strahlentherapie und Operation werden anhand des neurologischen Status, der spinalen Instabilität, von Knochenfragmenten im Spinalkanal und der erwarteten Überlebenszeit erwogen. Eine Strahlentherapie wird bei drohender oder symptomatischer Kompression, therapierefraktären lokalen Schmerzen und bestimmten pathologischen Frakturen empfohlen. Eine Operation ist besonders bei Instabilität, Fraktur langer Röhrenknochen oder mechanischer Kompression durch Knochenfragmente relevant [8].

Schwere Hyperkalzämie, oligurisches Nierenversagen, Sepsis, Hyperviskosität und rasch progrediente Zytopenien erfordern ebenfalls eine notfallmäßige Abklärung.

Abklärung und Diagnostik

Wann an ein Myelom gedacht werden sollte

Eine Abklärung auf monoklonale Gammopathie ist angezeigt bei unklarer Anämie, Nierenfunktionseinschränkung, Hyperkalzämie, pathologischer Fraktur, multiplen lytischen Läsionen, ausgeprägten Knochenschmerzen, hoher Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) bei normalem oder nur mäßig erhöhtem CRP, Proteinurie, Hyperproteinämie, Immunglobulinsuppression oder klinischem Verdacht auf AL-Amyloidose. Ein Bevölkerungsscreening auf MGUS wird nicht routinemäßig empfohlen [5].

Initiale Labordiagnostik

Folgendes sollte enthalten sein:

• Blutbild mit Differenzialblutbild und Retikulozyten.
• Kreatinin, eGFR, Natrium, Kalium und Harnstoff.
• Ionisiertes Calcium oder albuminkorrigiertes Calcium.
• Albumin, Gesamtprotein, Leberwerte, Laktatdehydrogenase und Harnsäure.
• Beta-2-Mikroglobulin zur Stadieneinteilung.
• Serumelektrophorese und Immunfixation.
• Quantifizierung von IgG, IgA und IgM.
• Freie Kappa- und Lambda-Leichtketten im Serum sowie Quotient.
• Urinteststreifen und Quantifizierung von Albuminurie und Gesamtproteinurie.
• Urinelektrophorese und Immunfixation, vorzugsweise im 24-Stunden-Sammelurin, wenn eine Nierenbeteiligung oder Leichtketten charakterisiert werden müssen.
• Blutgruppenbestimmung und Verträglichkeitsprobe vor einer Anti-CD38-Therapie, da eine solche Therapie den indirekten Antiglobulintest stören kann.

Freie Leichtketten sind in Relation zur Nierenfunktion zu interpretieren. Eine eingeschränkte GFR kann beide Ketten erhöhen und den Quotienten verschieben, ohne dass eine klonale Plasmazellerkrankung vorliegt. Ein unauffälliger Befund der Serumelektrophorese schließt ein Leichtkettenmyelom nicht aus.

Knochenmarkdiagnostik

Knochenmarkaspirat und -biopsie sollen beurteilen:

• Anteil der Plasmazellen.
• Klonalität mittels Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie.
• Morphologie und gegebenenfalls Fibrose.
• Zytogenetische Aberrationen mittels FISH an angereicherten Plasmazellen.

Das FISH-Panel sollte mindestens del(17p), t(4;14), t(14;16) und eine 1q-Aberration umfassen. Die Ergänzung von t(11;14) ist wichtig, da diese Aberration potenziell therapieprädiktive Bedeutung hat (Venetoclax). Eine Knochenmarkprobe kann die Tumorlast aufgrund fleckförmiger Infiltration unterschätzen. Bei starkem klinischem Verdacht sollte der Befund zusammen mit der Bildgebung bewertet und bei Bedarf wiederholt werden.

Diagnosekriterien

Die Diagnose eines aktiven multiplen Myeloms erfordert klonale Knochenmarkplasmazellen von mindestens 10 % oder ein bioptisch gesichertes ossäres oder extramedulläres Plasmozytom zusammen mit mindestens einem myelomdefinierenden Ereignis [1].

CRAB-Befunde dürfen dem Myelom nur zugeschrieben werden, wenn alternative Erklärungen nicht ausreichen. Ein Patient mit diabetischer Nephropathie und einer kleinen M-Komponente hat beispielsweise nicht automatisch eine myelomassoziierte Nierenschädigung.

Der hohe FLC-Quotient ist bei Infektion, Entzündung und Niereninsuffizienz zu verifizieren und vorsichtig zu interpretieren. Rasche Veränderungen von Biomarkern oder Bildgebung stärken die Behandlungsindikation.

MGUS, asymptomatisches Myelom und aktives Myelom

Beim asymptomatischen Myelom kann das 20/2/20-Modell zur Risikoeinschätzung verwendet werden: M-Komponente über 20 g/L, Quotient involvierte/nicht involvierte FLC über 20 und Knochenmarkplasmazellen über 20 %. Das Risiko steigt mit der Anzahl der Faktoren. Ein dynamischer Anstieg der M-Komponente oder der Leichtketten, ein sinkendes Hämoglobin und neu aufgetretene fokale MRT-Befunde sind ebenfalls besorgniserregend. Beobachtung ist für die meisten Patienten weiterhin Standard, während Hochrisikofälle vorrangig im Rahmen von Studien oder nach Fachkonferenz behandelt werden sollten.

Bildgebung

Die Low-Dose-Ganzkörper-CT des Skeletts ist eine praktikable Methode der ersten Wahl zum Nachweis osteolytischer Läsionen. Die FDG-PET/CT liefert Informationen über metabolisch aktive Erkrankung, extramedulläre Manifestationen und Therapieansprechen. Die Ganzkörper-MRT mit Diffusionssequenzen ist am sensitivsten für diffuse und fokale Knochenmarkinfiltration und besonders wichtig, wenn die CT trotz starken Verdachts negativ ist [2].

Der konventionelle Röntgen-Skelettstatus ist weniger sensitiv und sollte nicht die einzige Untersuchung sein, wenn eine moderne Ganzkörperbildgebung verfügbar ist. Eine isolierte erhöhte FDG-Aufnahme ohne Osteolyse erfüllt für sich allein nicht das CRAB-Kriterium der Knochenerkrankung, kann aber eine gezielte MRT oder Biopsie begründen.

Niereninsuffizienz

Bei Nierenbeteiligung sind Serumkreatinin, eGFR, freie Leichtketten, 24-Stunden-Urinprotein, Urinelektrophorese und Immunfixation zu bestimmen. Eine Nierenbiopsie sollte erwogen werden, wenn die Proteinurie überwiegend aus Albumin besteht, wenn die involvierte freie Leichtkette unter 500 mg/L liegt oder wenn die Ursache anderweitig unklar ist [9].

flowchart TD
A["Verdacht auf Myelom<br>Symptome oder M-Komponente"] --> B["Blutbild, Kreatinin, Calcium<br>Elektrophorese, Immunfixation und FLC"]
B --> C["Knochenmarkprobe mit<br>Durchflusszytometrie und FISH"]
C --> D["Ganzkörper-CT, PET/CT<br>oder Ganzkörper-MRT"]
D --> E["Mindestens 10 % klonale Plasmazellen<br>oder Plasmozytom"]
E -->|"Ja"| F["CRAB und SLiM<br>beurteilen"]
E -->|"Nein"| G["MGUS, andere Diagnose<br>oder gezielte Biopsie erwägen"]
F -->|"Kriterium erfüllt"| H["Aktives multiples Myelom<br>Behandlungsindikation"]
F -->|"Kein Kriterium"| I["MGUS oder asymptomatisches Myelom<br>risikoadaptierte Nachsorge"]

Stadieneinteilung und Risikobewertung

Das R2-ISS kombiniert das Stadium nach dem International Staging System (ISS), Laktatdehydrogenase, del(17p), t(4;14) und 1q-Aberration. Punkte werden wie folgt vergeben: ISS II 1 Punkt, ISS III 1,5 Punkte, del(17p) 1 Punkt, t(4;14) 1 Punkt, erhöhte Laktatdehydrogenase 1 Punkt und 1q-Aberration 0,5 Punkte [10].

In der Entwicklungskohorte war das mediane Überleben im Stadium I nicht erreicht, im Stadium II betrug es 109,2 Monate, im Stadium III 68,5 Monate und im Stadium IV 37,9 Monate [10]. Die Ergebnisse stammen überwiegend aus klinischen Studien und sollten nicht als exakte Prognose für den einzelnen Patienten verwendet werden.

Die Risikobewertung sollte außerdem extramedulläre Erkrankung, zirkulierende Plasmazellen, Plasmazellleukämie, rasch ansteigende M-Komponente, Frührezidiv und mehrere gleichzeitige zytogenetische Hochrisikoaberrationen berücksichtigen.

Differenzialdiagnosen

Eine M-Komponente zusammen mit Nieren-, Herz- oder Nervenschädigung darf nicht als MGUS abgetan werden, bevor eine monoklonale Gammopathie klinischer Signifikanz und eine AL-Amyloidose beurteilt wurden.

Therapie

Allgemeine Prinzipien

Eine Behandlung ist beim aktiven Myelom gemäß SLiM-CRAB einzuleiten. Ziel ist ein rasches und tiefes hämatologisches Ansprechen, die Erholung der Organfunktion, die Verhinderung neuer Skelettschäden und eine langanhaltende Krankheitskontrolle bei akzeptabler Lebensqualität.

Vor Therapiebeginn werden beurteilt:

• Transplantationseignung.
• Gebrechlichkeit und Komorbidität.
• Nierenfunktion und Notwendigkeit einer sofortigen Zytoreduktion.
• Zytogenetisches Risiko und extramedulläre Erkrankung.
• Neuropathie, Herz-Kreislauf-Erkrankung und Thromboserisiko.
• Infektionsstatus und Impfbedarf.
• Fertilitätsfragen bei jüngeren Patienten.
• Praktische Fähigkeit, häufige Termine und eine orale Therapie wahrzunehmen.

Verfügbarkeit, Erstattung und empfohlene Therapielinie neuer Kombinationen in Schweden können von internationalen Leitlinien abweichen und sich rasch ändern. Die Regimewahl ist daher mit dem aktuellen regionalen schwedischen Versorgungsprogramm und den Arzneimittelentscheidungen abzustimmen.

Transplantationsgeeignete Patienten

Eine moderne Therapiesequenz umfasst in der Regel:

1. Induktion über drei bis sechs Zyklen.
2. Stammzellmobilisierung und -sammlung.
3. Hochdosis-Melphalan, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation.
4. Konsolidierung in ausgewählten Protokollen.
5. Erhaltungstherapie.

Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason ist eine wichtige Option der ersten Wahl. In der PERSEUS-Studie betrug das progressionsfreie Überleben nach 48 Monaten 84,3 % mit der Daratumumab-Kombination und 67,7 % mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason. MRD-Negativität wurde bei 75,2 bzw. 47,5 % erreicht [3].

Daratumumab, Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason ist eine Alternative, wenn Lenalidomid in der Induktion nicht eingesetzt wird. In CASSIOPEIA erhöhte die Hinzunahme von Daratumumab den Anteil kompletter Remissionen und MRD-Negativität und verbesserte das progressionsfreie Überleben [11]. Die Langzeitnachbeobachtung stützt eine anhaltende Krankheitskontrolle unter daratumumabbasierter Induktion und Konsolidierung [12].

Die autologe Transplantation sollte frühzeitig geplant werden, auch wenn das klinische Ansprechen auf die Induktion sehr gut ist. Das chronologische Alter ist kein absolutes Kriterium, doch erhebliche Gebrechlichkeit, schwere Herz-, Lungen- oder Lebererkrankung und geringe physiologische Reserve können eine Hochdosistherapie ungeeignet machen.

Eine Lenalidomid-Erhaltung nach Transplantation verlängert sowohl das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben. Eine Metaanalyse auf Basis individueller Patientendaten zeigte ein medianes progressionsfreies Überleben von 52,8 Monaten mit Lenalidomid gegenüber 23,5 Monaten mit Placebo oder Beobachtung. Die Hazard Ratio für Tod betrug 0,75. Sekundäre Primärmalignome waren unter Lenalidomid etwas häufiger, das Risiko einer Myelomprogression war ohne Erhaltung jedoch größer [13].

Bei Hochrisikozytogenetik wird häufig eine intensivierte Erhaltungstherapie mit einem Proteasominhibitor oder Anti-CD38-Antikörper zusätzlich zu Lenalidomid eingesetzt, die optimale Kombination und Therapiedauer sind jedoch nicht abschließend geklärt.

Nicht transplantationsgeeignete Patienten

Die Frailty-Beurteilung soll die Therapieintensität bestimmen. Ein fitter älterer Patient kann oft eine vollwertige Dreifach- oder Vierfachkombination erhalten. Ein gebrechlicher Patient benötigt möglicherweise eine geringere Dexamethason-Exposition, eine niedrigere Startdosis von Lenalidomid, seltenere Bortezomib-Gaben und einen frühen Übergang in eine einfachere Erhaltungsphase.

Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason verbesserten in MAIA sowohl das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason. Nach 56,2 Monaten Nachbeobachtung war das mediane progressionsfreie Überleben mit der Daratumumab-Kombination nicht erreicht und betrug in der Kontrollgruppe 34,4 Monate. Die Hazard Ratio für Tod betrug 0,68 [4].

Daratumumab, Bortezomib, Melphalan und Prednison verbesserten ebenfalls das Überleben im Vergleich zu Bortezomib, Melphalan und Prednison. Das 3-Jahres-Überleben betrug 78,0 bzw. 67,9 % [14]. Melphalanbasierte Erstlinientherapie wird jedoch seltener eingesetzt, wenn lenalidomidbasierte Strategien verfügbar sind.

Dosierungsprinzipien ausgewählter Regime und Supportivtherapie

Dosierungen sind stets an Therapieprotokoll, Nierenfunktion, Alter, Gebrechlichkeit und Toxizität anzupassen. Die Tabelle gibt untersuchte Standarddosen einiger zentraler Arzneimittel wieder und ist keine vollständige Verordnungsvorlage.

Akute Nierenbeteiligung

Bei Verdacht auf Myelomniere ist die Behandlung umgehend einzuleiten, ohne die vollständige Staging-Diagnostik abzuwarten. Die Maßnahmen umfassen:

• Sofortige Optimierung des Flüssigkeitshaushalts, sofern keine Herzinsuffizienz oder andere Kontraindikation vorliegt.
• Absetzen von NSAR und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln.
• Behandlung von Hyperkalzämie und Infektion.
• Hochdosis-Dexamethason als Teil einer raschen Zytoreduktion.
• Bortezomibbasierte Kombinationstherapie, häufig zusammen mit einem Anti-CD38-Antikörper.
• Dialyse nach den üblichen nephrologischen Indikationen.

Bortezomibbasierte Regime sind der Grundpfeiler, da das Arzneimittel bei schwerer Niereninsuffizienz gegeben werden kann und häufig eine rasche Reduktion der freien Leichtketten bewirkt. Die mechanische Elimination von Leichtketten mit speziellen Dialysefiltern hat kein verbessertes Gesamtüberleben gezeigt und ersetzt keine wirksame Zytoreduktion [9].

Knochenerkrankung

Zoledronsäure wird in der Regel beim neu diagnostizierten behandlungsbedürftigen Myelom empfohlen, auch wenn eindeutige lytische Läsionen fehlen. Nach mindestens 12 Monaten monatlicher Behandlung und Erreichen einer sehr guten partiellen Remission oder besser kann das Behandlungsintervall individuell verlängert oder die Behandlung beendet werden [8].

Denosumab ist eine Alternative, insbesondere bei Nierenfunktionseinschränkung. In einer randomisierten Studie war Denosumab der Zoledronsäure hinsichtlich der Zeit bis zum ersten skelettbezogenen Ereignis gleichwertig. Nephrotoxizität war unter Denosumab seltener, 10 % gegenüber 17 %, während Hypokalzämie häufiger auftrat, 17 % gegenüber 12 % [16].

Vor Therapiebeginn ist der Zahnstatus zu kontrollieren. Invasive zahnärztliche Eingriffe während laufender Behandlung sind wegen des Risikos einer Kieferosteonekrose nach Möglichkeit zu vermeiden. Eine ausreichende Calcium- und Vitamin-D-Zufuhr ist sicherzustellen, sofern keine Hyperkalzämie vorliegt. Denosumab darf nicht abrupt abgesetzt werden, ohne einen Plan, um einem Rebound-Anstieg der Knochenresorption entgegenzuwirken.

Infektionsprophylaxe

Impfungen gegen Influenza, COVID-19 und Pneumokokken sollten angeboten werden. Lebendimpfstoffe sind bei relevanter Immunsuppression zu vermeiden. Aciclovir oder Valaciclovir werden üblicherweise unter Proteasominhibitoren, Anti-CD38-Therapie und bestimmten T-Zell-gerichteten Therapien zur Prävention eines Herpes zoster eingesetzt.

Eine Levofloxacin-Prophylaxe während der ersten 12 Behandlungswochen senkte in der TEAMM-Studie das Risiko einer ersten Fieberepisode oder des Todes von 27 auf 19 %. Die Prophylaxe sollte dennoch unter Berücksichtigung von Resistenzlage, QT-Zeit, Interaktionen, Nierenfunktion, Tendinopathie und Clostridioides difficile individualisiert werden [18].

Intravenöses oder subkutanes Immunglobulin kann bei ausgeprägter Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden schweren bakteriellen Infektionen erwogen werden, insbesondere unter Therapie mit bispezifischen Antikörpern.

Thromboseprophylaxe

Das Thromboserisiko ist vor einer immunmodulatorischen Therapie und fortlaufend bei Änderung der Erkrankung oder der Mobilität zu beurteilen. Risikofaktoren sind frühere venöse Thromboembolie, Immobilisation, Adipositas, zentraler Venenkatheter, Hochdosis-Dexamethason, erythropoesestimulierende Arzneimittel, bestehende Infektion und Kombinationstherapie.

Acetylsalicylsäure kann bei niedrigem Risiko eingesetzt werden. Niedermolekulares Heparin oder ein direktes orales Antikoagulans ist bei höherem Risiko oft besser geeignet, sofern Blutungsrisiko und Thrombozytenzahl akzeptabel sind. Die Wahl ist zu individualisieren und soll aktuellen lokalen Empfehlungen folgen [7].

Rezidiv und refraktäre Erkrankung

Eine biochemische oder klinische Progression ist zu bestätigen und zu beurteilen, ob eine sofortige Behandlung erforderlich ist. Rasch ansteigende Leichtketten, neu aufgetretene Niereninsuffizienz, Zytopenien, Hyperkalzämie, Knochenläsionen oder extramedulläre Erkrankung rechtfertigen einen raschen Therapiebeginn.

Die Regimewahl basiert auf:

• Den Substanzklassen, denen der Patient exponiert war.
• Ob die Erkrankung refraktär gegenüber Lenalidomid, Proteasominhibitoren oder Anti-CD38-Antikörpern ist.
• Zeit bis zum Rezidiv und bisheriger Remissionsdauer.
• Zytogenetik und extramedullärer Erkrankung.
• Nierenfunktion, Neuropathie, Herzerkrankung und Infektionen.
• Möglichkeit einer Therapie mit CAR-T-Zellen oder bispezifischem Antikörper.

Bei Patienten, die nicht refraktär gegenüber einer Anti-CD38-Therapie sind, kann Daratumumab, Carfilzomib und Dexamethason eingesetzt werden. In CANDOR verbesserte diese Kombination das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Carfilzomib und Dexamethason, mit einer Hazard Ratio von 0,63 [20]. Isatuximab, Carfilzomib und Dexamethason ergaben in IKEMA eine entsprechende Verbesserung gegenüber Carfilzomib und Dexamethason [21].

Weitere gängige Prinzipien sind eine pomalidomidbasierte Therapie bei Lenalidomidresistenz, eine carfilzomibbasierte Therapie nach Bortezomib und eine Anti-CD38-basierte Therapie, sofern eine solche bisher nicht gegeben wurde oder das vorherige Ansprechen langanhaltend war. Venetoclax kann bei t(11;14) besonders wirksam sein, der Einsatz erfolgt jedoch selektiv und kann in Schweden auf besondere Situationen oder klinische Studien beschränkt sein.

CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper

BCMA-gerichtete CAR-T-Zellen können nach mehreren vorangegangenen Therapielinien tiefe Remissionen erzielen. Ciltacabtagen autoleucel senkte bei lenalidomidrefraktären Patienten nach einer bis drei Vortherapielinien das Risiko für Progression oder Tod im Vergleich zur Standardtherapie. Die Hazard Ratio betrug 0,26, und eine komplette Remission oder besser wurde bei 73,1 % erreicht [22].

Idecabtagen vicleucel verbesserte das mediane progressionsfreie Überleben von 4,4 auf 13,3 Monate bei triple-class-exponierten Patienten nach zwei bis vier Vortherapien [23]. Patientenauswahl und Überweisung sollten frühzeitig erfolgen, da Herstellungszeit, Krankheitsdynamik, Infektionen und eingeschränkte Organfunktion eine spätere Behandlung verhindern können.

Teclistamab, ein bispezifischer Antikörper gegen BCMA und CD3, führte bei 63 % der stark vorbehandelten Patienten zu einem Ansprechen. Infektionen traten bei 76,4 % auf, Infektionen Grad 3 oder 4 bei 44,8 % [19]. Die Behandlung erfordert eine Step-up-Dosierung, Überwachung auf Zytokin-Freisetzungssyndrom und eine aktive Strategie für antivirale Prophylaxe, Impfung, Immunglobulinsubstitution und Pneumocystis-Prophylaxe gemäß lokalen Leitlinien.

Verlaufskontrolle und Prognose

Beurteilung des Therapieansprechens

Es ist derselbe Marker zu verfolgen, der bei Diagnose messbar war:

• M-Komponente im Serum.
• M-Komponente oder Leichtketten im Urin, sofern relevant.
• Freie Leichtketten beim Leichtketten- oder oligosekretorischen Myelom.
• Blutbild, Kreatinin, Calcium und Albumin.
• Symptome, Funktionsstatus und Toxizität.
• Bildgebung bei neuen Schmerzen, neurologischen Symptomen, extramedullärer Erkrankung oder asekretorischem Myelom.

Das Ansprechen wird nach IMWG als partielle Remission, sehr gute partielle Remission, komplette Remission und stringente komplette Remission klassifiziert. Eine komplette Remission erfordert eine negative Immunfixation in Serum und Urin sowie weniger als 5 % Plasmazellen im Knochenmark. Die MRD wird in der Regel mittels Durchflusszytometrie oder Sequenzierung mit einer Sensitivität von mindestens 10^-5 bestimmt. MRD-Negativität ist stark prognostisch, sollte außerhalb von Protokollen aber in der Regel nicht allein über die Beendigung der Therapie entscheiden.

Intervalle

Unter aktiver Therapie erfolgen Laborkontrollen in der Regel vor jedem Zyklus. Nach Stabilisierung oder unter Erhaltungstherapie kann das Intervall häufig auf alle vier bis zwölf Wochen verlängert werden. Beim asymptomatischen Myelom erfolgen die Kontrollen anfangs etwa im Abstand von zwei bis drei Monaten, danach bei stabiler Niedrigrisikokonstellation seltener. Hochrisikopatienten benötigen engmaschigere Laborkontrollen und wiederholte erweiterte Bildgebung.

Neue Knochenschmerzen dürfen nicht bis zur nächsten Routinekontrolle abgewartet werden. Sie können das erste Zeichen einer Progression trotz stabiler M-Komponente sein, insbesondere bei klonaler Evolution hin zu einer oligosekretorischen oder extramedullären Erkrankung.

Langzeitkomplikationen

Systematisch zu verfolgen sind:

• Periphere Neuropathie und autonome Dysfunktion.
• Infektionen und Immunglobulinspiegel.
• Venöse und arterielle Thromboembolie.
• Osteoporose, Wirbelkörperfrakturen und chronische Schmerzen.
• Nierenfunktion und Proteinurie.
• Katarakt, Diabetes, Muskelschwäche und Osteoporose bei langfristiger Steroidexposition.
• Sekundäre Malignome unter Langzeittherapie.
• Psychische Belastung, Fatigue, Kognition und Arbeitsfähigkeit.

Die Rehabilitation sollte individuell angepasste körperliche Aktivität, Sturzprävention, Schmerztherapie und Ernährungsunterstützung umfassen. Patienten mit ausgeprägter Osteolyse oder instabilen Läsionen sollten vor schwerer Belastung von einem Physiotherapeuten mit Erfahrung bei Myelom-Skelettbeteiligung beurteilt werden.

Prognose

Die Prognose wird durch R2-ISS, Zytogenetik, Alter, Gebrechlichkeit, Nierenfunktion, extramedulläre Erkrankung, Therapieansprechen und die Dauer der ersten Remission beeinflusst. Ein Frührezidiv nach autologer Transplantation oder unter laufender Erhaltungstherapie ist ein Hochrisikozeichen. Ein tiefes und anhaltendes MRD-negatives Ansprechen ist mit einer besseren Prognose verbunden, Rezidive können jedoch auch nach mehrjähriger Remission auftreten.

Patienten durchlaufen häufig mehrere Remissionen und Rezidive. Der Therapieplan sollte daher nicht nur das nächste Ansprechen optimieren, sondern auch künftige Optionen bewahren, irreversiblen Organschäden vorbeugen und frühzeitig Kandidaten für klinische Studien, CAR-T-Zellen oder bispezifische Antikörper identifizieren.

Quellen

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