Monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Die monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz, MGRS, ist ein Sammelbegriff für Nierenerkrankungen, die durch ein nephrotoxisches monoklonales Immunglobulin aus einem kleinen B-Zell- oder Plasmazellklon verursacht werden, ohne dass der Klon selbst die etablierten hämatologischen Kriterien einer behandlungsbedürftigen Malignität erfüllt. MGRS ist also keine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) mit gleichzeitiger Nierenerkrankung. Erforderlich ist ein wahrscheinlicher Kausalzusammenhang zwischen dem monoklonalen Protein und der Nierenschädigung. Die Diagnose wird in der Regel durch eine Nierenbiopsie mit Lichtmikroskopie, Immunfluoreszenz und Elektronenmikroskopie gesichert. Serum- und Urinelektrophorese mit Immunfixation sowie freie Leichtketten im Serum sind zu bestimmen, negative Befunde schließen eine MGRS jedoch nicht aus. Eine Knochenmarkuntersuchung mit Durchflusszytometrie und Zytogenetik dient der Identifizierung des Klons.

Zu den klinischen Manifestationen zählen Albuminurie oder andere Proteinurie, nephrotisches Syndrom, Hämaturie, progrediente Nierenfunktionseinschränkung, Fanconi-Syndrom und in manchen Fällen systemische Amyloidose, Kryoglobulinämie oder komplementvermittelte Erkrankung. Die Therapie richtet sich gegen den proteinproduzierenden Klon, auch wenn die Tumorlast gering ist. Eine plasmazellgetriebene Erkrankung wird üblicherweise mit Bortezomib- oder Daratumumab-basierter Therapie behandelt, ein CD20-positiver B-Zellklon üblicherweise mit Rituximab-basierter Therapie. Ziel ist ein rasches und tiefes hämatologisches Ansprechen, möglichst eine sehr gute partielle Remission oder eine komplette Remission, da dies eindeutig mit einem besseren renalen Ansprechen und einem geringeren Risiko einer terminalen Niereninsuffizienz verbunden ist. Bei klonnegativer proliferativer Glomerulonephritis mit monoklonalen Immunglobulinablagerungen (PGNMID) ist die Therapie unsicherer und muss individualisiert werden. Nierenfunktion, Proteinurie, Ausmaß der chronischen Schädigung in der Biopsie, biologisches Alter des Patienten und die Option einer späteren Nierentransplantation sind zu berücksichtigen. Eine Nierentransplantation ist möglich, das Rezidivrisiko ist jedoch hoch, wenn die hämatologische Erkrankung nicht gut kontrolliert ist.

Hintergrund und Epidemiologie

Definition

Die International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group definiert die MGRS über zwei gleichzeitig vorliegende Bedingungen:

1. Eine oder mehrere Nierenläsionen werden durch ein nephrotoxisches monoklonales Immunglobulin verursacht.
2. Der zugrunde liegende B-Zell- oder Plasmazellklon erfüllt selbst nicht die geltenden hämatologischen Kriterien für eine Behandlung eines multiplen Myeloms, eines Morbus Waldenström, einer chronischen lymphatischen Leukämie oder einer anderen lymphoproliferativen Malignität [1].

Der Begriff wurde eingeführt, um deutlich zu machen, dass ein kleiner Klon eine irreversible Nierenschädigung verursachen kann, obwohl er früher als MGUS klassifiziert und unbehandelt geblieben wäre [2]. Die MGRS ist daher eine Behandlungsindikation, die auf dem Organschaden und nicht auf der Größe des Klons beruht.

Ein Smoldering Myelom, ein Smoldering Morbus Waldenström, eine monoklonale B-Zell-Lymphozytose und niedriggradige Lymphome können unter den MGRS-Begriff fallen, sofern sie nicht anderweitig behandlungsbedürftig sind. Erfüllt der Patient dagegen die Kriterien einer behandlungsbedürftigen hämatologischen Malignität, wird der Zustand nach der Malignität klassifiziert und nicht als MGRS. Leichtkettenzylinder in den Tubuli, die sogenannte Cast-Nephropathie, gelten als myelomdefinierende Nierenmanifestation und fallen daher in der Regel nicht unter den MGRS-Begriff [1].

Die AL-Amyloidose kann eine MGRS-assoziierte Erkrankung sein, wenn ein kleiner Plasmazellklon eine renale Amyloidose ohne ein anderes myelomdefinierendes Ereignis verursacht. In der klinischen Praxis wird jedoch häufig die spezifische Diagnose AL-Amyloidose verwendet, insbesondere bei systemischer Erkrankung.

Häufigkeit

Die genaue populationsbezogene Inzidenz der MGRS ist unbekannt. Die Erkrankung ist wahrscheinlich unterdiagnostiziert, da:

• monoklonale Proteine in sehr niedriger Konzentration vorliegen können
• bei älteren Patienten mit chronischer Nierenerkrankung nicht immer eine Nierenbiopsie durchgeführt wird
• eine nachgewiesene monoklonale Komponente fälschlicherweise als bedeutungslose MGUS eingestuft werden kann
• bestimmte Läsionen, insbesondere die PGNMID, häufig keine nachweisbare zirkulierende monoklonale Komponente aufweisen.

Eine MGUS findet sich bei etwa 3 Prozent der Personen über 50 Jahre, bei rund 5 Prozent über 70 Jahre und bei bis zu 8 Prozent älterer Männer. Chronische Nierenerkrankungen sind in diesen Altersgruppen ebenfalls häufig. Das gleichzeitige Vorliegen von MGUS und Nierenerkrankung bedeutet daher nicht automatisch eine MGRS [1]. In einer Biopsiekohorte mit 280 Patienten mit monoklonaler Gammopathie und Nierenerkrankung wiesen 33 Prozent eine MGRS-Läsion auf. Am häufigsten war die AL-Amyloidose, gefolgt von PGNMID, Leichtkettenablagerungskrankheit, kryoglobulinämischer Glomerulonephritis Typ I und Leichtketten-Proximaltubulopathie [3].

Pathophysiologie und Klassifikation

Die Art der Nierenschädigung wird vor allem durch Struktur, Ladung, Löslichkeit, Neigung zur Selbstaggregation und Interaktion des monoklonalen Immunglobulins mit Matrix, Zellen oder Komplementsystem bestimmt. Die Größe des Klons spielt eine geringere Rolle. Ein sehr kleiner Klon kann somit ein stark nephrotoxisches Protein produzieren [1,4].

Die Schädigung kann entstehen durch:

• organisierte Ablagerung in Form von Fibrillen, Mikrotubuli oder Kristallen
• nicht organisierte granuläre oder lineare Ablagerung
• intrazelluläre Akkumulation in proximalen Tubuluszellen oder Histiozyten
• Komplementaktivierung ohne eindeutige Immunglobulinablagerung
• Endothelschädigung und thrombotische Mikroangiopathie.

Wichtige MGRS-assoziierte Nierenläsionen

MIDD und Amyloidose betreffen häufig mehrere Nierenkompartimente. Die PGNMID ist dagegen meist auf die Glomeruli beschränkt. Bei C3-Glomerulopathie und thrombotischer Mikroangiopathie kann eine Immunglobulinablagerung vollständig fehlen, was den Nachweis des Zusammenhangs mit der Gammopathie erschwert [1,4].

Klinisches Bild

Renale Manifestationen

An eine MGRS ist bei monoklonaler Gammopathie in Kombination mit einem der folgenden Befunde zu denken:

• neu aufgetretene oder zunehmende Albuminurie oder Proteinurie
• nephrotisches Syndrom
• glomeruläre Hämaturie
• rasch oder unerklärt abfallende eGFR
• akute Nierenschädigung ohne andere eindeutige Erklärung
• Fanconi-Syndrom oder andere proximal-tubuläre Dysfunktion
• niedriges C3 oder C4 in Kombination mit Glomerulonephritis
• Wiederauftreten einer zuvor ungeklärten Nierenerkrankung nach Nierentransplantation.

Eine albumindominante Proteinurie spricht für eine glomeruläre Schädigung, beispielsweise Amyloidose, MIDD oder PGNMID. Eine große Differenz zwischen Gesamtproteinurie und Albuminurie deutet auf eine Ausscheidung von Leichtketten oder eine andere tubuläre Proteinurie hin. Ein Urinteststreifen auf Albumin kann die Krankheitslast daher unterschätzen.

In einer großen MIDD-Kohorte hatten 69 Prozent eine eGFR unter 30 ml/min/1,73 m², und 18 Prozent benötigten bereits bei Diagnosestellung eine Nierenersatztherapie. Die mediane Verzögerung zwischen festgestellter Nierenauffälligkeit und MIDD-Diagnose betrug etwa 12 Monate [5].

Die PGNMID manifestiert sich meist als chronische glomeruläre Erkrankung. Etwa die Hälfte hat ein nephrotisches Syndrom, rund zwei Drittel eine eingeschränkte Nierenfunktion und bis zu 80 Prozent eine Hämaturie. Ein akutes nephritisches Syndrom ist seltener. Ein niedriges C3 oder C4 findet sich bei einer Minderheit [6,7].

Bei renaler Amyloidose ist die Proteinurie meist albumindominant und häufig nephrotisch. Eine isolierte Hämaturie ist ungewöhnlich. An eine AL-Amyloidose ist besonders bei gleichzeitiger Herzinsuffizienz mit verdickten Ventrikelwänden, Orthostase, autonomer oder peripherer Neuropathie, Makroglossie oder periorbitaler Purpura zu denken [8].

Extrarenale Hinweise

Abklärung und Diagnostik

Grundsätze

Die MGRS-Abklärung erfordert die Zusammenarbeit von Nephrologe, Hämatologe und Nephropathologe. Die Nierenbiopsie identifiziert die Läsion. Die hämatologische Abklärung identifiziert den produzierenden Klon und entscheidet, ob eine MGRS oder eine manifeste Malignität vorliegt.

flowchart TD
A["Monoklonale Komponente und<br>Nierenbeteiligung"] --> B["Proteinurie, Albuminurie,<br>Hämaturie und eGFR quantifizieren"]
B --> C["Serum- und Urinelektrophorese<br>mit Immunfixation sowie sFLC"]
C --> D["Prüfen, ob die Nierenerkrankung<br>eine andere sichere Ursache hat"]
D -->|"Nein oder unsicher"| E["Nierenbiopsie mit Lichtmikroskopie,<br>Immunfluoreszenz und Elektronenmikroskopie"]
D -->|"Ja"| F["Alternative Ursache behandeln<br>und Nierenverlauf verfolgen"]
E --> G["MGRS-assoziierte Läsion"]
G --> H["Knochenmarkpunktion mit Morphologie,<br>Durchflusszytometrie, FISH und Genetik"]
H --> I["Plasma- oder B-Zellklon<br>klassifizieren"]
I --> J["Klongerichtete Therapie und<br>renale supportive Therapie"]
E --> K["Keine MGRS-Läsion"]
K --> F

Initiale Labordiagnostik

Folgendes sollte enthalten sein:

• Blutbild mit Differenzialblutbild
• Kreatinin, eGFR, Harnstoff und Elektrolyte
• Kalzium, Phosphat, Bikarbonat und Harnsäure
• Albumin, Leberwerte und Laktatdehydrogenase
• Quantifizierung von Gesamtproteinurie und Albuminurie, vorzugsweise im 24-Stunden-Sammelurin oder mittels validierter Quotienten
• Urinsediment
• Serumelektrophorese und Serumimmunfixation
• Urinelektrophorese und Urinimmunfixation
• freie Leichtketten im Serum, sFLC, mit kappa/lambda-Quotient
• IgG, IgA und IgM
• C3 und C4
• Kryoglobuline bei entsprechender Klinik oder proliferativer Glomerulonephritis
• Hepatitis B, Hepatitis C und HIV bei Kryoglobulinämie oder vor immunsuppressiver Therapie.

Die Kombination aus Serumimmunfixation, Urinimmunfixation und sFLC bietet die höchste Sensitivität. Bei AL-Amyloidose lässt sich durch die gemeinsame Anwendung bei etwa 97 Prozent eine monoklonale Auffälligkeit nachweisen [8].

Beide freien Leichtketten steigen bei eingeschränkter glomerulärer Filtration an. Der Quotient ist daher aussagekräftiger als eine isolierte Konzentration. Ein häufig verwendeter Referenzbereich für den kappa/lambda-Quotienten bei einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m² ist 0,37 bis 3,10, verglichen mit etwa 0,26 bis 1,65 bei normaler Nierenfunktion [3,9]. Analysemethode und die eigenen, an die Nierenfunktion angepassten Referenzbereiche des Labors sind zu beachten. Ein normaler Quotient schließt eine Erkrankung mit Produktion intakter Immunglobuline oder eine PGNMID nicht aus.

Wann ist eine Nierenbiopsie indiziert?

Eine Nierenbiopsie wird bei monoklonaler Gammopathie empfohlen bei:

• ungeklärter Nierenfunktionseinschränkung
• Proteinurie, die nicht plausibel durch eine andere Erkrankung erklärt ist
• atypischem oder raschem Verlauf bei Diabetes oder Hypertonie
• glomerulärer Hämaturie
• Fanconi-Syndrom oder ungeklärter proximal-tubulärer Dysfunktion
• Verdacht auf C3-Glomerulopathie oder thrombotische Mikroangiopathie
• Verdacht auf Rezidiv nach Nierentransplantation.

Eine Proteinurie von mindestens 1,5 g pro Tag, Hämaturie, ein pathologischer sFLC-Quotient und monoklonales Protein im Urin erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer MGRS, eine geringere Proteinurie schließt die Diagnose jedoch nicht aus. Das Mayo-Modell berücksichtigt außerdem Diabetes, Kreatinin, C3 und systolischen Blutdruck. Bei einer berechneten Risikoschwelle von 10 Prozent betrug die Sensitivität 98,9 Prozent und die Spezifität 50,5 Prozent. Das Modell ist als Entscheidungshilfe zu verwenden, nicht als Ersatz für die klinische Beurteilung oder die Biopsie [3].

Hohes Alter ist an sich keine Kontraindikation. Das Risiko einer größeren Blutung nach Nierenbiopsie scheint bei Patienten mit MGRS nicht höher zu sein als bei anderen Biopsiepatienten und liegt im Konsensusmaterial bei etwa 4 Prozent [1]. Bei besonders hohem Blutungsrisiko kann eine transjuguläre Biopsie erwogen werden.

Auf eine Biopsie kann mitunter verzichtet werden, wenn die AL-Amyloidose bereits in einem anderen Gewebe sicher nachgewiesen, der Amyloidtyp korrekt bestimmt und die renale Manifestation typisch ist. Bei unklarem Amyloidtyp, atypischer Nierenmanifestation oder Verdacht auf eine zusätzliche Nierenläsion sollte eine Nierenbiopsie erfolgen.

Pathologische Diagnostik

Die Biopsie sollte beurteilt werden mit:

1. Lichtmikroskopie, einschließlich Kongorotfärbung bei Verdacht auf Amyloidose.
2. Immunfluoreszenz für IgG, IgA, IgM, kappa, lambda, C3, C1q und Fibrinogen.
3. IgG-Subklassen-Bestimmung bei Verdacht auf intaktes monoklonales IgG.
4. Elektronenmikroskopie zur Lokalisation und Ultrastruktur der Ablagerungen.
5. Ergänzenden Verfahren bei Bedarf.

Die Immunfluoreszenz an proteasebehandeltem, paraffineingebettetem Gewebe kann maskierte monoklonale Ablagerungen aufdecken. Etwa 5 bis 10 Prozent der Patienten mit monoklonaler Gammopathie und initialem C3-Glomerulopathie-Muster können stattdessen eine membranoproliferative Glomerulonephritis mit maskierten Immunglobulinablagerungen haben [1].

Eine Restriktion auf eine Leichtkette oder eine IgG-Subklasse allein beweist nicht immer Monoklonalität. Die fibrilläre Glomerulonephritis und bestimmte andere Immunkomplexerkrankungen können eine scheinbare Monotypie aufweisen. DNAJB9-Färbung, Paraffin-Immunfluoreszenz und mitunter Massenspektrometrie sind für eine korrekte Klassifikation erforderlich [4,10].

Bei Amyloidose muss das Amyloidprotein typisiert werden. Das Vorliegen einer MGUS ist kein Beweis für eine AL-Amyloidose, da ältere Patienten gleichzeitig eine ATTR-, AA- oder hereditäre Amyloidose haben können. Die Laser-Mikrodissektion mit Massenspektrometrie ist die Referenzmethode, wenn die Immunfärbung negativ, widersprüchlich oder unsicher ist [8].

Kryoglobulinanalyse

Bei der Probenentnahme für Kryoglobuline sind Probenröhrchen, Transport und Gerinnung bis zur Serumabtrennung bei mindestens 37 °C zu halten. Eine fehlerhafte Abkühlung vor der Abtrennung ist eine häufige Ursache falsch negativer Befunde. Das Serum wird anschließend kalt inkubiert, und ein etwaiges Präzipitat muss sich beim Erwärmen wieder lösen. Bei starkem klinischem Verdacht und negativem Befund sollte die Analyse zwei- oder dreimal wiederholt werden [11].

Hämatologische Klonabklärung

Nach Identifizierung einer MGRS-Läsion sollte in der Regel Folgendes erfolgen:

• Knochenmarkaspiration und Knochenmarkbiopsie
• Immunhistochemie und Multiparameter-Durchflusszytometrie
• FISH und relevante Molekulargenetik
• Computertomographie von Thorax, Abdomen und Becken bei Verdacht auf Lymphom
• Ganzkörper-Low-Dose-CT, MRT oder FDG-PET/CT bei Verdacht auf Plasmazellerkrankung
• Lymphknotenbiopsie bei pathologischem Lymphknoten.

Das monoklonale Protein in Blut oder Urin sollte mit der schweren und leichten Kette der Ablagerung übereinstimmen. Eine Diskordanz erfordert eine erneute Prüfung, ob die Gammopathie tatsächlich die Nierenläsion verursacht.

Der Klon ist bei PGNMID besonders schwer nachzuweisen. Nur etwa 30 Prozent haben ein nachweisbares monoklonales Protein oder einen nachweisbaren Knochenmarkklon [6,7]. Eine negative hämatologische Abklärung hebt eine gut begründete Biopsiediagnose daher nicht auf.

Differenzialdiagnosen

Nicht MGRS-bedingte Nierenerkrankung bei MGUS

Häufige alternative Diagnosen sind:

• diabetische Nephropathie
• hypertensive oder ischämische Nephropathie
• IgA-Nephropathie
• primäre membranöse Nephropathie
• ANCA-assoziierte Glomerulonephritis
• medikamenteninduzierte tubulointerstitielle Nephritis
• akute Tubulusschädigung
• infektassoziierte Glomerulonephritis.

In der Mayo-Kohorte hatten zwei Drittel der biopsierten Patienten mit monoklonaler Gammopathie eine andere Nierendiagnose als MGRS. Diabetische Nephropathie und Arteriosklerose waren am häufigsten [3].

Multiples Myelom und andere behandlungsbedürftige Malignitäten

Anämie, Hyperkalzämie, osteolytische Läsionen, ein hoher Plasmazellanteil oder ein anderes myelomdefinierendes Ereignis sprechen für ein multiples Myelom. Die Cast-Nephropathie gilt in der Regel als myelomdefinierende Nierenerkrankung. Symptomatische Lymphadenopathie, Zytopenien, Organomegalie, Hyperviskosität oder konstitutionelle Symptome können auf ein behandlungsbedürftiges Lymphom, eine chronische lymphatische Leukämie oder einen Morbus Waldenström hinweisen [1].

Andere Amyloidoseformen

AA-, ATTR-, ALECT2- und hereditäre Amyloidoseformen können mit einer MGUS koexistieren. Eine fehlerhafte Klassifikation als AL-Amyloidose birgt das Risiko einer wirkungslosen und toxischen Chemotherapie. Die Amyloidtypisierung ist daher obligatorisch [8].

PGNMID-ähnliche Erkrankungen

Die PGNMID muss abgegrenzt werden von:

• kryoglobulinämischer Glomerulonephritis Typ I
• immunotaktoider Glomerulopathie
• fibrillärer Glomerulonephritis
• MIDD
• Lupusnephritis
• infektassoziierter Glomerulonephritis
• membranöser Nephropathie mit scheinbar monotypischen Ablagerungen.

Die PGNMID ist definiert durch eine proliferative oder membranoproliferative Glomerulonephritis, glomeruläre monotypische Ablagerungen, granuläre elektronenmikroskopische Ablagerungen und das Fehlen typischer Kryoglobulinbefunde. IgG3-kappa ist am häufigsten, aber auch IgG1, IgG2, IgA, IgM und reine Leichtketten kommen vor [6,7].

Therapie

Übergeordnete Ziele

Die Therapie soll:

• die Produktion des nephrotoxischen Immunglobulins stoppen
• die Nierenfunktion erhalten oder verbessern
• Proteinurie und andere renale Manifestationen reduzieren
• eine terminale Niereninsuffizienz verhindern
• eine sichere Nierentransplantation ermöglichen
• ein Rezidiv im Nierentransplantat verhindern
• bei systemischer AL-Amyloidose das Risiko einer progredienten Herz- und sonstigen Organschädigung verringern.

Die Therapie richtet sich gegen den Klon, nicht gegen die Ablagerungen. Ausnahmen sind die akute Plasmapherese bei bestimmten zirkulierenden Kryoproteinen sowie die Komplementhemmung bei sorgfältig ausgewählten komplementvermittelten Erkrankungen.

Randomisierte Therapiestudien fehlen für die meisten MGRS-Läsionen. Die Empfehlungen beruhen daher auf kleineren Kohorten, dem MGRS-Konsens und Therapieprinzipien der entsprechenden malignen Plasmazell- oder B-Zell-Erkrankungen [12,13].

Auswahl nach Klontyp

Beispiele für Arzneimitteldosierungen

Die folgenden Dosierungen spiegeln publizierte Studienregime wider. Sie gelten nicht universell für jede MGRS. Die Dosierung ist vom Hämatologen festzulegen und an Alter, Gebrechlichkeit, kardiale Beteiligung, Neuropathie, Infektionen, Zytopenien und Nierenfunktion anzupassen.

Verfügbarkeit, Kostenübernahme und zugelassene Indikation in Schweden können von internationalen Studienregimen abweichen. Mehrere Therapien bei MGRS ohne manifeste Malignität können eine individuelle Beurteilung und eine multidisziplinäre Absicherung erfordern.

AL-Amyloidose

Bei neu diagnostizierter AL-Amyloidose ist Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason für viele Patienten die etablierte internationale Erstlinientherapie. In der ANDROMEDA-Studie führte die zusätzliche Gabe von Daratumumab bei 53,3 Prozent zu einer hämatologischen kompletten Remission, verglichen mit 18,1 Prozent unter CyBorD allein. Ein renales Ansprechen nach sechs Monaten zeigte sich bei 53,0 bzw. 23,9 Prozent [14].

Patienten mit fortgeschrittener kardialer Amyloidose sind besonders anfällig für Hypotonie, Arrhythmien, Volumenüberladung und therapiebedingte Mortalität. Dexamethason und intravenöse Flüssigkeit sind vorsichtig einzusetzen. Eine autologe Stammzelltransplantation kann bei sorgfältig selektierten Patienten mit gutem Funktionsstatus und begrenzter kardialer Beteiligung erwogen werden [16].

MIDD und Leichtketten-Proximaltubulopathie

Eine Bortezomib-basierte Therapie ist verbreitet, da das Präparat eine rasche Plasmazellreduktion bewirkt und bei stark eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden kann. Eine autologe Stammzelltransplantation kann bei geeigneten Patienten erwogen werden.

In einer Kohorte mit 88 MIDD-Patienten erreichten 42 Prozent mindestens eine sehr gute partielle hämatologische Remission. Ein solches Ansprechen war nach proteasominhibitorbasierter Therapie oder autologer Stammzelltransplantation deutlich häufiger als nach älteren Regimen. Ein renales Ansprechen zeigte sich bei 53 Prozent der Patienten mit hämatologischer kompletter Remission, verglichen mit 24 Prozent ohne komplette Remission. Das renale Fünfjahresüberleben betrug 57 Prozent [5]. Eine systematische Übersichtsarbeit stützt die Bortezomib-basierte Therapie und die autologe Stammzelltransplantation, die Datenlage besteht jedoch überwiegend aus kleinen retrospektiven Serien [17].

Bei Leichtketten-Proximaltubulopathie lassen sich eine Normalisierung der sFLC und eine Stabilisierung der eGFR erreichen, eine etablierte tubuläre Dysfunktion und ein Fanconi-Syndrom können jedoch fortbestehen. Phosphat, Bikarbonat, Kalium und Vitamin D sind nach Bedarf zu substituieren.

PGNMID

Wird ein Klon nachgewiesen, ist die Therapie gegen diesen zu richten. Bei einem Plasmazellklon wird üblicherweise eine Bortezomib- oder Daratumumab-basierte Therapie eingesetzt. Bei einem CD20-positiven B-Zellklon wird üblicherweise Rituximab eingesetzt.

Kann kein Klon identifiziert werden, ist die Therapie unsicher. Patienten mit niedriger und stabiler Proteinurie, stabiler eGFR und geringer entzündlicher Aktivität können in manchen Fällen unter renoprotektiver Therapie beobachtet werden. Nephrotische Proteinurie, abfallende eGFR, aktive Glomerulonephritis oder ein geringes Ausmaß irreversibler Fibrose sprechen dagegen für eine empirische klongerichtete Therapie.

In einer offenen Phase-2-Studie wurden zehn auswertbare Patienten mit PGNMID mit Daratumumab behandelt. Alle erreichten zu irgendeinem Zeitpunkt ein partielles oder komplettes renales Ansprechen. Die mediane Proteinurie sank nach zwölf Monaten von 4 346 mg pro Tag auf 1 264 mg pro Tag, während die Nierenfunktion stabil blieb. Drei Patienten rezidivierten nach Therapieende [15]. Die Ergebnisse sind vielversprechend, die Studie war jedoch klein und hatte keine Kontrollgruppe.

In einer Kohorte mit 29 klonnegativen MGRS-Fällen, fast ausschließlich PGNMID, erreichten 9 von 24 Patienten (38 Prozent) mit einer Proteinurie über 0,5 g/g Kreatinin bei Diagnosestellung ein komplettes und 6 (25 Prozent) ein partielles renales Ansprechen. Die Therapien variierten stark. Eine ausgeprägte interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie waren mit einer geringeren Chance auf ein komplettes Ansprechen verbunden [9]. Eine Steroidmonotherapie ist insgesamt schwach belegt und sollte bei progredienter Erkrankung keine klongerichtete Therapie ersetzen.

C3-Glomerulopathie mit monoklonaler Gammopathie

Monoklonale und polyklonale Immunglobuline können den alternativen Komplementweg aktivieren. In einer Kohorte mit 41 Patienten hatten 44 Prozent ein niedriges C3 und 78 Prozent ein erhöhtes lösliches C5b-9. Immunglobulin von 65 Prozent der getesteten Patienten konnte die C3-Konvertase-Aktivität in vitro verstärken, wobei sowohl monoklonale als auch polyklonale Mechanismen vorkamen [18].

Eine klongerichtete Therapie ist gerechtfertigt, wenn Klinik, Biopsie und Komplementdiagnostik einen Zusammenhang stützen. Nimmt die monoklonale Komponente ohne renale Besserung ab, ist die Diagnose zu überprüfen. Eine genetisch oder autoantikörpervermittelte C3-Glomerulopathie kann unabhängig von der Gammopathie vorliegen. Komplementinhibitoren können dann nach spezieller fachärztlicher Beurteilung erwogen werden.

Kryoglobulinämie

Die Kryoglobulinämie Typ I wird gegen den monoklonalen Klon behandelt. Die Plasmapherese ist eine ergänzende Maßnahme bei:

• rasch progredienter Glomerulonephritis
• Hyperviskosität
• ausgedehnter Purpura oder Hautnekrose
• digitaler Ischämie
• schwerer neurologischer oder sonstiger Organbeteiligung.

Die Plasmapherese entfernt zirkulierendes Kryoglobulin, unterbindet aber nicht dessen Produktion und ist daher mit einer klongerichteten Therapie zu kombinieren. Rituximab kann initial den IgM- oder Kryoglobulinspiegel erhöhen. Bei hoher Proteinkonzentration oder Hyperviskosität kann eine Plasmapherese vor Rituximab das Risiko eines solchen vorübergehenden Anstiegs verringern [11].

Renoprotektive und supportive Therapie

Die klongerichtete Therapie ist mit der üblichen Therapie der chronischen Nierenerkrankung zu kombinieren:

• ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker bei Albuminurie, sofern Blutdruck und Nierenfunktion dies zulassen
• individuelle Abwägung von SGLT2-Inhibitoren, da spezifische MGRS-Daten fehlen
• Schleifendiuretika bei Ödemen
• Blutdruckbehandlung
• Statin entsprechend dem kardiovaskulären Risiko
• Thromboseprophylaxe bei ausgeprägtem nephrotischem Syndrom nach individueller Risikobeurteilung
• Impfungen und Infektionsprophylaxe vor klongerichteter Therapie
• Dosisanpassung renal eliminierter Arzneimittel
• Behandlung von Anämie, Azidose sowie Mineral- und Knochenstörung nach CKD-Grundsätzen.

Bei AL-Amyloidose mit autonomer Hypotonie oder kardialer Amyloidose wird eine Blockade des Renin-Angiotensin-Systems häufig schlecht vertragen. Die Diurese ist gegen das Risiko von Hypotonie und verschlechterter Organperfusion abzuwägen.

Verlaufskontrolle und Prognose

Monitoring

Unter aktiver Therapie werden üblicherweise alle zwei bis vier Wochen kontrolliert:

• Blutbild
• Kreatinin, eGFR und Elektrolyte
• Albumin
• Leberwerte
• sFLC und Quotient
• messbare monoklonale Komponente in Serum und Urin
• therapiespezifische Toxizität.

Proteinurie, Albuminurie und Urinsediment sollten während der initialen Therapie mindestens alle drei Monate beurteilt werden. Nach stabilem Ansprechen können die Intervalle auf drei bis sechs Monate verlängert werden.

Bei AL-Amyloidose sind kardiale Marker und die Funktion der betroffenen Organe zu verfolgen. Bei Kryoglobulinämie werden Haut-, Nerven- und Gefäßmanifestationen verfolgt. Bei C3-Glomerulopathie werden C3 und, sofern verfügbar, relevante Komplementmarker verfolgt.

Beurteilung des Ansprechens

Das hämatologische Ansprechen wird nach den Kriterien für den jeweiligen Klon oder für die AL-Amyloidose beurteilt. Bei messbaren freien Leichtketten ist das Ziel mindestens eine sehr gute partielle Remission und möglichst eine komplette Remission. In einer modernen multizentrischen Kohorte erreichten 75 Prozent der Patienten mit mindestens sehr guter partieller hämatologischer Remission ein renales Ansprechen, verglichen mit keinem der Patienten mit stabiler hämatologischer Erkrankung [19].

Das renale Ansprechen wird anhand von Proteinurie und eGFR beurteilt. Ein praktikables allgemeines Maß ist eine Reduktion der Proteinurie um mindestens 30 Prozent ohne eine Verschlechterung der eGFR um mehr als 25 Prozent. Bei PGNMID wurde ein komplettes Ansprechen häufig als Proteinurie unter 0,5 g pro Tag bei stabiler Nierenfunktion definiert und ein partielles Ansprechen als Reduktion um mindestens 50 Prozent auf unter 3 g pro Tag [9,15].

Für die renale AL-Amyloidose wurde ein abgestuftes Ansprechen vorgeschlagen:

In einer Kohorte mit 732 Patienten war ein tieferes renales Ansprechen eindeutig mit einem geringeren Risiko einer Nierenersatztherapie und einem besseren Überleben verbunden. Das Fünfjahresrisiko einer Nierenersatztherapie, beurteilt nach dem Ansprechen nach sechs Monaten, betrug 11 Prozent ohne renales Ansprechen, 12 Prozent bei partiellem Ansprechen, 2,1 Prozent bei sehr gutem partiellem Ansprechen und 0 Prozent bei komplettem Ansprechen [20].

Das renale Ansprechen tritt häufig später ein als das hämatologische. Eine persistierende Proteinurie in den ersten Monaten bedeutet daher nicht automatisch ein Therapieversagen, wenn das hämatologische Ansprechen tief und die eGFR stabil ist.

Erneute Nierenbiopsie

Eine erneute Biopsie ist keine Routine. Sie kann erwogen werden bei:

• ungeklärter rascher Verschlechterung
• Verdacht auf eine neue Nierenerkrankung
• Diskrepanz zwischen hämatologischem Ansprechen und renaler Progression
• Verdacht auf Rezidiv nach Transplantation
• Unsicherheit, ob eine aktive Glomerulonephritis oder ein irreversibler chronischer Schaden vorliegt.

Bei klonnegativer MGRS lieferten wiederholte Biopsien meist begrenzte Informationen und zeigten vor allem eine zunehmende interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie [9].

Prognose

Die Prognose wird beeinflusst durch:

• die Art der MGRS-Läsion
• die eGFR bei Diagnosestellung
• das Ausmaß der Proteinurie
• den Umfang von Glomerulosklerose, interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie
• systemische Organbeteiligung, insbesondere kardiale Amyloidose
• die Geschwindigkeit, mit der ein hämatologisches Ansprechen erreicht wird
• Tiefe und Dauer des Ansprechens.

Die PGNMID führt in berichteten Kohorten bei etwa 20 bis 25 Prozent innerhalb weniger Jahre zur terminalen Niereninsuffizienz [6,7]. Bei MIDD ist eine eGFR unter 20 ml/min/1,73 m² bei Diagnosestellung ein starker negativer prognostischer Faktor [5]. Eine frühe Diagnose vor ausgedehnter chronischer Schädigung ist daher entscheidend.

Nierentransplantation

Die MGRS ist keine absolute Kontraindikation für eine Nierentransplantation, eine unbehandelte Erkrankung rezidiviert jedoch häufig. In einer Serie mit Leichtkettenablagerungskrankheit (LCDD), C3-Glomerulopathie und Leichtketten-Proximaltubulopathie waren Rezidive bei unbehandelten Patienten deutlich häufiger. Bei LCDD entwickelten 89 Prozent (8 von 9) der Unbehandelten ein histologisches Rezidiv, verglichen mit 30 Prozent (3 von 10) der Vorbehandelten. Von fünf Patienten, die vor der Transplantation eine komplette hämatologische Remission erreicht hatten, starb keiner, und nur einer verlor das Transplantat während einer langen Nachbeobachtung [21].

Vor einer Transplantation sollte ein stabiles und möglichst tiefes hämatologisches Ansprechen angestrebt werden, vorzugsweise eine komplette Remission, sofern diese messbar ist. Die klonnegative PGNMID ist schwieriger, da ein hämatologischer Biomarker fehlt. Die Entscheidung erfordert eine gemeinsame Beurteilung durch Transplantationsnephrologen, Hämatologen und Nephropathologen. Nach der Transplantation sind engmaschige Kontrollen von Proteinurie, sFLC, Immunfixation und Nierenfunktion sowie eine niedrige Schwelle für eine Transplantatbiopsie erforderlich.

Quellen

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2. Leung N et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood 2012. PMID: 23047823
3. Klomjit N et al. The Mayo MGRS Prediction Tool calculates the risk of finding monoclonal gammopathy of renal significance in a kidney biopsy in patients with monoclonal gammopathy. Kidney International 2025. PMID: 40403931
4. Sethi S et al. The Complexity and Heterogeneity of Monoclonal Immunoglobulin-Associated Renal Diseases. Journal of the American Society of Nephrology 2018. PMID: 29703839
5. Kourelis TV et al. Outcomes of patients with renal monoclonal immunoglobulin deposition disease. American Journal of Hematology 2016. PMID: 27501122
6. Bridoux F et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits: a nephrologist perspective. Nephrology Dialysis Transplantation 2021. PMID: 33494099
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