Kontraindikationen der i.v. Thrombolyse beim ischämischen Schlaganfall

Klinischer Hintergrund

Die intravenöse Thrombolyse mit Alteplase oder Tenecteplase ist die einzige zugelassene systemische Reperfusionstherapie beim akuten ischämischen Schlaganfall innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptombeginn. Die Entscheidung für die Behandlung ist zeitkritisch und muss unter Druck getroffen werden: Jede Minute vom Symptombeginn bis zur Nadel ("time is brain") bedeutet den Verlust von Neuronen, während eine fehlerhafte Gabe bei einem Patienten mit unbekannter Blutungsquelle katastrophale Folgen haben kann. Die Checkliste der absoluten Kontraindikationen dient als Schleuse, die rasch diejenigen Patienten ausschließen soll, bei denen das Blutungsrisiko der Thrombolyse ihren Nutzen überwiegt. Sie ersetzt nicht die klinische Gesamtbeurteilung, stellt aber sicher, dass in der Akutsituation keine Einzelerkrankung mit inakzeptablem Risiko für eine symptomatische intrakranielle Blutung übersehen wird.

Berechnung der Kontraindikationen gegen die i.v.-Thrombolyse

Anders als bei einer Punkteskala handelt es sich um eine binäre Checkliste: Jedes einzelne Feld wird mit Ja oder Nein beantwortet, und wenn auch nur ein einziges Feld mit Ja beantwortet wird, ist die Thrombolyse kontraindiziert. Es gibt keinen Punktebereich und keine Abwägung zwischen mehreren Faktoren. Die Logik lautet:

$$\text{Thrombolyse kontraindiziert} = \bigvee_{i=1}^{9} C_i$$

wobei $C_i$ die $i$-te Kontraindikation ist und $\bigvee$ das logische "oder" bezeichnet. Neun Felder gehören dazu:

1. Bestehende intrakranielle Blutung oder frühere ICB
2. Ischämischer Schlaganfall oder schweres Schädel-Hirn-Trauma in den letzten 3 Monaten
3. Intrakranielle oder intraspinale Operation in den letzten 3 Monaten
4. Intrakranielle Neoplasie, AVM oder Aneurysma
5. Aktive innere Blutung oder gastrointestinale Malignität/Blutungsrisiko
6. Thrombozyten <100.000, INR >1,7, verlängerte aPTT oder DOAK in den letzten 48 h
7. Blutdruck >185/110 mmHg trotz Behandlung
8. Plasmaglukose <50 mg/dL (2,7 mmol/L) und Symptome, die sich nach Korrektur zurückbilden
9. CT mit ausgedehnter Hypodensität (>1/3 des Mediastromgebiets)

Die Checkliste spiegelt die absoluten Kontraindikationen wider, die in den Leitlinien der AHA/ASA von 2019 genannt werden [1]. Diese Leitlinien sind eine Aktualisierung der Fassung von 2018 und fassen die Evidenz zusammen, die den Zulassungen von Alteplase durch FDA und EMA zugrunde lag. Die Leitlinien richten sich an erwachsene Patienten mit akutem arteriellem ischämischem Schlaganfall und umfassen sowohl die prähospitale als auch die hospitale Phase. Die ESO-Leitlinien von 2021 [2] bieten eine europäische Entsprechung, empfehlen Alteplase innerhalb von 4,5 Stunden mit hoher Evidenzqualität und nennen Tenecteplase 0,25 mg/kg als Alternative.

Interpretation in der Praxis

Da die Checkliste binär ist, gibt es nur zwei Ergebnisse:

Einige Felder erfordern einen Kommentar:

Blutdruck >185/110 mmHg: Der Schwellenwert gilt nach dem Versuch, den Blutdruck zu senken, nicht bei Aufnahme. Lässt sich der Blutdruck mit intravenösem Labetalol oder Urapidil auf ≤185/110 senken, ist die Thrombolyse nicht kontraindiziert. Erst wenn der Blutdruck trotz Behandlung über dem Grenzwert bleibt, ist das Feld mit Ja zu beantworten.

Plasmaglukose <2,7 mmol/L: Dieses Feld ist insofern einzigartig, als es zwei Bedingungen gleichzeitig verlangt: niedrige Glukose und Symptome, die sich nach Glukosekorrektur zurückbilden. Ein Patient mit Hypoglykämie, dessen Symptome sich nach Korrektur nicht bessern, kann dennoch einen echten ischämischen Schlaganfall haben und darf durch dieses Feld nicht automatisch ausgeschlossen werden.

CT mit ausgedehnter Hypodensität (>1/3 des Mediastromgebiets): Das Kriterium stammt aus den ECASS-Studien, in denen eine ausgedehnte frühe Hypodensität im CT mit einem erhöhten Blutungsrisiko nach Thrombolyse korrelierte. Die Beurteilung ist untersucherabhängig und erfordert neuroradiologische Expertise. Eine diskrete Hypodensität oder ein isolierter Verlust der Mark-Rinden-Differenzierung stellt keine Kontraindikation dar.

Thrombozyten, INR, aPTT, DOAK: Dieses Feld fasst mehrere Laborkriterien zusammen. Bei bekannter Warfarin-Behandlung muss der INR ≤1,7 betragen. Bei Patienten, die in den letzten 48 Stunden direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) eingenommen haben, gilt die Thrombolyse als kontraindiziert, sofern nicht spezifische Labortests eine normale Gerinnungslage belegen, was in der Akutsituation praktisch selten abgewartet werden kann.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die Checkliste ist kein Vorhersagemodell und besitzt daher keine herkömmlichen Validierungsmaße wie C-Statistik oder Kalibrierung. Ihre "Leistung" liegt in der Fähigkeit, Patienten zu identifizieren, bei denen das Blutungsrisiko der Thrombolyse inakzeptabel ist, und diejenigen rasch auszuschließen, bei denen keine absoluten Hindernisse bestehen.

Die Evidenz hinter den einzelnen Feldern ist unterschiedlich stark. Manche beruhen auf Beobachtungsdaten aus den entscheidenden RCT (NINDS, ECASS III), andere auf Expertenkonsens. Ein Feld, das neu bewertet wurde, ist die frühere ICB. In den AHA/ASA-Leitlinien von 2019 wurde eine frühere (zurückliegende) intrakranielle Blutung von einer absoluten zu einer relativen Kontraindikation herabgestuft, mit der Begründung, dass die verfügbaren Daten kein deutlich erhöhtes Blutungsrisiko zeigen [1]. Ein systematischer Review mit Metaanalyse aus dem Jahr 2022, der Patienten mit zurückliegender ICB in der Anamnese einschloss, die dennoch eine i.v.-Thrombolyse erhielten, fand ein verbessertes funktionelles Ergebnis ohne signifikante Zunahme symptomatischer intrakranieller Blutungen oder der Mortalität [3]. Trotzdem bleibt "bestehende intrakranielle Blutung oder frühere ICB" ein Feld der Checkliste, was eine Vorsicht widerspiegelt, die viele Kliniker in der Praxis anwenden, besonders wenn die Anamnese unsicher ist oder die Blutung erst kurz zurückliegt.

Bei der Wahl des Thrombolytikums erwies sich Tenecteplase 0,25 mg/kg in einer Metaanalyse von 13 RCT mit insgesamt 9.053 Patienten als überlegen gegenüber Alteplase hinsichtlich eines ausgezeichneten funktionellen Ergebnisses (mRS 0-1 nach 90 Tagen; RR 1,06, 95 %-KI 1,01-1,10), ohne Unterschied in der Mortalität [4]. Die Kontraindikationen sind dieselben, unabhängig davon, ob Alteplase oder Tenecteplase gewählt wird, da beide Fibrinolytika mit demselben grundlegenden Blutungsprofil sind.

Einschränkungen

Die Checkliste deckt absolute Kontraindikationen ab und nichts anderes. Eine Reihe von Zuständen, die nicht absolut sind, aber dennoch eine individuelle Abwägung erfordern, beispielsweise ein epileptischer Anfall zu Beginn mit postiktaler Parese, Schwangerschaft, aktive Endokarditis oder kürzlich erfolgte nichtintrakranielle chirurgische Eingriffe, werden hier nicht behandelt. Diese relativen Vorsichtsfaktoren müssen gesondert beurteilt werden.

Das Feld, das "bestehende intrakranielle Blutung oder frühere ICB" kombiniert, ist insofern problematisch, als eine bestehende Blutung eine unbestrittene absolute Kontraindikation ist, während eine frühere ICB nach AHA/ASA 2019 dies nicht mehr ist [1]. Der Rechner markiert beide gleich, was dazu führen kann, dass Patienten mit lange zurückliegender ICB in der Anamnese fälschlich die Thrombolyse verwehrt wird. Behandelnde sollten sich dessen bewusst sein und eine individuelle Beurteilung erwägen, wenn die ICB lange zurückliegt.

Das Zeitfenster ist nicht Teil der Checkliste. Es ist eine Voraussetzung, keine Kontraindikation: Die Thrombolyse wird nicht außerhalb von 4,5 Stunden gegeben (oder außerhalb des erweiterten Fensters, das eine MRT-basierte Mismatch-Strategie nach ESO rechtfertigen kann [2]), selbst wenn alle Felder mit Nein beantwortet werden.

Das CT-Kriterium (>1/3 Hypodensität) ist subjektiv, und die Interrater-Variabilität ist erheblich. In modernen Schlaganfallzentren wird das CT häufig durch CT-Perfusion oder MRT ergänzt, um Infarktkern und Penumbra besser zu charakterisieren, doch das in der Checkliste verbliebene CT-Kriterium spiegelt die klassische Beurteilung aus einer Zeit wider, in der die erweiterte Perfusionsbildgebung nicht allgemein verfügbar war.

Einordnung in Leitlinien und Versorgung

Nationale Leitlinien zur Schlaganfallversorgung beruhen auf derselben Evidenzgrundlage wie AHA/ASA und ESO. Daten des schwedischen Schlaganfallregisters Riksstroke zeigen beispielhaft, wie selten eine Reperfusionstherapie tatsächlich zum Einsatz kommt: Etwa 16 % der Schlaganfallpatienten erhalten eine Reperfusionstherapie, davon entfallen ungefähr 10-11 Prozentpunkte auf die i.v.-Thrombolyse [5]. Als nationales Ziel ist dort festgelegt, dass mindestens 20 % eine Reperfusionstherapie erhalten. Die häufigsten Gründe, weshalb keine Thrombolyse gegeben wird, sind laut diesen Registerdaten der Zeitfaktor (33 %), zu milde Symptome (19 %) und andere Kontraindikationen (15 %) [5]. Die Checkliste betrifft die letzte Gruppe, kann aber den dominierenden Faktor, nämlich die verspätete Ankunft, nicht beeinflussen.

Der Einsatz von Tenecteplase hat sich noch nicht überall durchgesetzt und unterscheidet sich zwischen Ländern und Zentren, im Einklang mit der Empfehlung der ESO [2] und der kumulierten Evidenz für die Dosierung 0,25 mg/kg [4].

Quellen

1. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2019;50(12):e344-e418. PMID: 31662037
2. Berge E, Whiteley W, Audebert H, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. European Stroke Journal. 2021;6(1):I-LXII. PMID: 33817340
3. Gajurel BP, Nepal G, Kharel S, et al. Safety and efficacy of intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke patients with a history of intracranial hemorrhage: A systematic review and meta-analysis. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2022;215:107205. PMID: 35306446
4. Hagag AM, Kormod ME, Ads ME, et al. Tenecteplase versus alteplase in patients with acute ischemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. European Journal of Medical Research. 2025;30:478. PMID: 40775658
5. Ronne Engström E, Nyberg C, von Euler M. Acute treatment of ischemic stroke in 19 Sámi language administrative municipalities in the rural inland of Northern Sweden. Frontiers in Stroke. 2026;5:507733. PMID: 42453864