Chronisch thromboembolische Erkrankung und CTEPH: Nachsorge nach Lungenembolie und Diagnostik

Zusammenfassung

Die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH, chronic thromboembolic pulmonary hypertension) ist eine späte Folge der Lungenembolie, bei der sich der Thrombus nicht auflöst, sondern zu fibrotischem Material umgebaut wird, das die Pulmonalarterien verlegt. Die Folgen sind ein erhöhter Widerstand im Lungenkreislauf, eine Rechtsherzinsuffizienz und ein vorzeitiger Tod, wenn die Erkrankung unbehandelt bleibt [1,5]. Die CTEPH ist selten, gehört aber zu den wenigen Formen der pulmonalen Hypertonie, die sich durch eine Operation heilen lassen und die sich zudem durch Ballonangioplastie der Pulmonalarterien und Medikamente deutlich bessern können [13]. Nach einer Lungenembolie (LE) entwickeln etwa 3 Prozent der Patienten, die die Akutphase überleben, eine CTEPH, während es 0,56 Prozent aller an einer LE Erkrankten sind [7,8]. Die Diagnose verzögert sich häufig; in einem internationalen Register betrug die mediane Zeit vom ersten Symptom bis zur Diagnose gut 14 Monate [12].

Beschwerden nach einer LE sind deutlich häufiger als eine CTEPH. Etwa die Hälfte der Patienten hat Monate bis Jahre nach dem Ereignis anhaltende Atemnot, eine eingeschränkte Leistungsfähigkeit oder eine verminderte Lebensqualität; diese Gesamtheit von Folgen wird als Post-LE-Syndrom (Post-PE-Syndrom) bezeichnet [6,10]. Die CTEPH ist die schwerste Form. Der Begriff chronisch thromboembolische Lungenerkrankung (CTEPD, chronic thromboembolic pulmonary disease) umfasst sowohl die CTEPH als auch Patienten, die dieselbe Art persistierender Gefäßveränderungen und Symptome, aber in Ruhe einen normalen Druck im Lungenkreislauf haben [1,4].

Die Nachsorge folgt einer einfachen Regel: Alle Patienten mit LE werden nach 3 bis 6 Monaten klinisch beurteilt, und wer dann anhaltende oder neue Atemnot, eine eingeschränkte Arbeitsfähigkeit oder Zeichen einer Rechtsherzinsuffizienz hat, wird weiter abgeklärt, in erster Linie mit Echokardiografie und, bei Verdacht auf pulmonale Hypertonie, mit Ventilations-Perfusions-Szintigrafie (V/Q) [2,5,9]. Eine normale Perfusionsszintigrafie schließt eine CTEPH aus. Ein auffälliger Befund führt zur Überweisung an ein CTEPH-Zentrum für Rechtsherzkatheter, Pulmonalisangiografie und eine multidisziplinäre Entscheidung über die Operabilität [3,4]. Die CT-Pulmonalisangiografie nach dem Protokoll für die akute LE ist kein zuverlässiger Screeningtest für die chronische Erkrankung [14].

Die Behandlung der CTEPH beruht auf lebenslanger Antikoagulation, pulmonaler Endarteriektomie (PEA) als Erstwahl bei operabler Erkrankung, Ballonangioplastie der Pulmonalarterien (BPA, balloon pulmonary angioplasty) und Riociguat bei inoperabler oder persistierender Erkrankung, oft in Kombination [1,4]. Mit der heutigen mehrstufigen Behandlung an Expertenzentren liegt das Dreijahresüberleben über 90 Prozent [4]. Primärversorgung und Akutmedizin können dazu beitragen, indem sie die Nachkontrolle nicht vergessen, anhaltende Atemnot nach LE nicht mit der Erklärung Untrainiertheit abtun und rechtzeitig überweisen. Anhaltende Dyspnoe nach mindestens drei Monaten Antikoagulation ist der typische Ausgangspunkt der Abklärung.

Begriffe und Definitionen

Drei Begriffe werden manchmal austauschbar verwendet, beschreiben aber unterschiedliche Ebenen desselben Prozesses.

Die Forderung nach drei Monaten Behandlung vor der Diagnose dient dazu, die chronische Erkrankung von einer akuten LE zu unterscheiden, die sich noch nicht erholt hat. Hämodynamische Grenzwerte der pulmonalen Hypertonie, die echokardiografische Wahrscheinlichkeitsbeurteilung und die Einteilung in fünf Gruppen sind im Artikel über pulmonale Hypertonie beschrieben. Die CTEPH gehört zur Gruppe 4.

Hintergrund und Epidemiologie

Mechanismus

Nach einer LE löst sich der Blutpfropf normalerweise innerhalb von Wochen bis Monaten auf. Bei einem kleinen Teil wird er stattdessen zu fibrotischem Material umgebaut, das in der Gefäßwand festwächst und die Pulmonalarterien einengt oder verschließt. Parallel entwickelt sich eine sekundäre Erkrankung der kleinen Gefäße (Mikrovaskulopathie), auch in Bereichen, die nicht verlegt sind. Beide Komponenten erhöhen den pulmonalen Gefäßwiderstand. Warum manche Thromben fibrotisch werden, ist weiterhin nicht geklärt [5]. Der Unterschied zur pulmonal arteriellen Hypertonie besteht darin, dass bei der CTEPH eine mechanische, mitunter operable Obstruktion im Vordergrund steht, was erklärt, warum Operation und Katheterbehandlung möglich sind.

Wie häufig ist die CTEPH nach einer Lungenembolie?

Die Zahl hängt davon ab, wen man einbezieht und wie die Diagnose gestellt wird. In einer Metaanalyse von 16 Studien (4 047 Patienten) betrug die gepoolte Inzidenz 0,56 Prozent (95-%-Konfidenzintervall 0,1 bis 1,0) bei allen an einer LE Erkrankten, 3,2 Prozent (2,0 bis 4,4) bei den Überlebenden der Akutphase und 2,8 Prozent (1,5 bis 4,1) bei Überlebenden ohne wesentliche Komorbidität [7]. Die 12 Studien, die den Rechtsherzkatheter nicht als diagnostischen Standard verwendeten, ergaben 6,3 Prozent, was zeigt, dass andere Methoden zu Überdiagnosen führen [7]. Eine separate Metaanalyse von 15 Kohortenstudien mit katheterverifizierter Diagnose fand 3,13 Prozent (2,11 bis 4,63) [8]. In der prospektiven Studie InShape II, in der 424 Patienten systematisch nachverfolgt wurden, entwickelten 3,1 Prozent eine CTEPH, und zehn der dreizehn Fälle wurden innerhalb von vier Monaten nach der LE diagnostiziert [9].

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Abbildung 1. Gepoolte Inzidenz der CTEPH nach akuter Lungenembolie (Punkt) mit 95-%-Konfidenzintervall (Linie) in zwei Metaanalysen [7,8].

Die jährliche Inzidenz in der Bevölkerung wurde früher mit 5 bis 6 Fällen pro Million Einwohner angegeben, beträgt aber etwa 13 Fälle pro Million, wenn eine strukturierte Nachsorge nach LE betrieben wird. Das zeigt, dass sich die Diagnose häufiger finden lässt, als es die Routineversorgung tut [4]. Etwa drei Viertel der Patienten (74,8 Prozent) haben eine bekannte frühere LE [12], und die CTEPH kann sowohl auf eine symptomatische als auch auf eine symptomfreie LE folgen [5].

Risikofaktoren

Das Risiko für eine CTEPH wird mit Faktoren verknüpft, die zeigen, dass die erste Embolie groß, langwierig oder rezidivierend war.

Klassische Risikofaktoren für eine venöse Thromboembolie scheinen das Risiko für eine CTEPH nicht nennenswert zu erhöhen [3]. Eine Abklärung auf hereditäre Thrombophilie trägt daher wenig zur CTEPH-Beurteilung bei, während Antiphospholipid-Antikörper praktische Bedeutung haben, weil sie die Wahl des Antikoagulans beeinflussen; siehe Thrombophiliediagnostik bei venöser Thromboembolie.

Klinisches Bild

Die Symptome der CTEPH sind unspezifisch und ähneln denen der persistierenden Folgen einer LE: progrediente belastungsabhängige Atemnot und eingeschränkte Arbeitsfähigkeit. Bei fortgeschrittener Erkrankung kommen Zeichen einer Rechtsherzinsuffizienz hinzu, wie geschwollene Beine, Bauchschwellung und Synkope. Blutiger Auswurf kann von hypertrophierten Bronchialarterien stammen, und ein Strömungsgeräusch über den Lungenfeldern, das durch den Fluss in verengten Gefäßen entsteht, kommt bei etwa einem Drittel vor [14]. Die Symptome entsprechen denen anderer Formen der pulmonalen Hypertonie [14]. Siehe auch Rechtsherzinsuffizienz und Dyspnoe.

Die häufigste Ursache für eine Verzögerung ist, dass die Atemnot als normale Erholung nach einer schweren Erkrankung oder als Folge von Bewegungsmangel gedeutet wird. In Registerdaten vergingen im Median 14 Monate vom ersten Symptom bis zur Diagnose, und Patienten, die als operabel bzw. inoperabel beurteilt wurden, unterschieden sich bei der Diagnose nicht in Symptomen, Funktionsklasse oder Hämodynamik [12]. Es gibt kein Symptombild, das die CTEPH von anderen Ursachen anhaltender Dyspnoe unterscheidet, und deshalb braucht es eine strukturierte Nachsorge und keinen klinischen Blick.

Nachsorge nach Lungenembolie

Wer soll nachverfolgt werden und wann

ESC 2019 und ESC/ERS 2022 empfehlen eine klinische Kontrolle 3 bis 6 Monate nach akuter LE [1,2]. Die Kontrolle umfasst die Beurteilung anhaltender Symptome und des Funktionsniveaus. Der Zeitpunkt liegt nach der ersten Behandlungsperiode, wenn ohnehin über die Fortsetzung der Antikoagulation entschieden werden muss (siehe Behandlungsdauer und verlängerte Antikoagulation bei VTE). Eine kombinierte Kontrolle von Symptomen und Antikoagulationsentscheidung ist daher sinnvoll.

Eine Echokardiografie bei allen LE-Überlebenden wird nicht empfohlen, da sie zu Überdiagnostik führt und nicht kosteneffektiv ist [9]. Die Strategie besteht stattdessen darin, diejenigen auszuwählen, die untersucht werden sollen.

Was eine weitere Abklärung auslöst

Folgendes soll Anlass zu einer Echokardiografie und Beurteilung der Wahrscheinlichkeit einer pulmonalen Hypertonie sein:

• Anhaltende oder neu aufgetretene Atemnot, eingeschränkte Belastbarkeit oder Müdigkeit nach mindestens drei Monaten Antikoagulation.
• Zeichen einer Rechtsherzinsuffizienz, Synkope oder Brustschmerzen bei Belastung.
• Hohe klinische Wahrscheinlichkeit für eine CTEPH trotz weniger Symptome, z. B. unprovozierte oder rezidivierende LE oder Zeichen einer Rechtsherzbelastung beim akuten Ereignis.

Bei asymptomatischen Patienten mit Risikofaktoren kann eine Wiedervorstellung mit Echokardiografie erwogen werden [2]. Die Studie InShape II prüfte eine Lösung, die Untersuchungen einspart: Ein klinisches Punktesystem (CTEPH prediction score) oder passende Symptome entscheiden, ob man weitergeht, danach werden EKG und NT-proBNP als Ausschlusskriterien verwendet (CTEPH rule-out criteria), und eine Echokardiografie erfolgt nur, wenn diese eine pulmonale Hypertonie nicht ausschließen. Bei 343 von 424 Patienten (81 Prozent) konnte eine CTEPH ohne Echokardiografie als ausgeschlossen betrachtet werden, und die Fehlerrate des Algorithmus betrug 0,29 Prozent (95-%-Konfidenzintervall 0 bis 1,6) während zwei Jahren Nachbeobachtung [9]. Der Algorithmus ist in einer einzelnen prospektiven Studie validiert.

Nach der Echokardiografie

Bei hoher oder intermediärer echokardiografischer Wahrscheinlichkeit einer pulmonalen Hypertonie wird eine V/Q-Szintigrafie, vorzugsweise mit SPECT, durchgeführt, und der Patient wird bei auffälligem Befund an ein CTEPH-Zentrum überwiesen [2,4]. Die echokardiografische Beurteilung folgt demselben Wahrscheinlichkeitsprinzip, das in pulmonale Hypertonie und in der echokardiografischen Standarduntersuchung beschrieben ist. Die Echokardiografie übersieht eine pulmonale Hypertonie bei etwa 30 Prozent [14], sodass eine normale Echokardiografie bei einem Patienten mit deutlicher Funktionseinschränkung und persistierendem Perfusionsdefekt die weitere Abklärung nicht verhindert.

Ist die V/Q normal, die Beschwerden bestehen aber fort, ist eine CTEPH ausgeschlossen, und der nächste Schritt ist die Suche nach anderen Ursachen, z. B. mit Spiroergometrie (cardiopulmonary exercise testing, CPET), Lungenfunktion und kardialer Abklärung [2]. Siehe Arbeitsphysiologie und Spiroergometrie.

flowchart TD
A["Klinische Kontrolle nach 3 bis 6 Monaten<br>nach akuter Lungenembolie<br>(Symptome, Funktion, Blutung,<br>Entscheidung über Dauer der Antikoagulation)"] --> B["Anhaltende oder neue Dyspnoe,<br>eingeschränkte Belastbarkeit,<br>Zeichen einer Rechtsherzinsuffizienz?"]
B -->|Nein, keine Risikofaktoren| C["Kontrolle beenden.<br>Über Symptome informieren, die<br>eine erneute Vorstellung auslösen sollen"]
B -->|Nein, aber Risikofaktoren<br>für CTEPH| D["Wiedervorstellung<br>oder Echokardiografie erwägen"]
B -->|Ja| E["Echokardiografie,<br>EKG und NT-proBNP"]
D --> E
E --> F["Hohe oder intermediäre Wahrscheinlichkeit<br>für pulmonale Hypertonie<br>oder fortbestehender Verdacht"]
E --> G["Niedrige Wahrscheinlichkeit<br>und andere Erklärung"]
F --> H["V/Q-Szintigrafie (vorzugsweise SPECT)"]
H --> I["Mismatch-Perfusionsdefekte:<br>Überweisung an CTEPH-Zentrum"]
H --> J["Normale V/Q: CTEPH ausgeschlossen.<br>Spiroergometrie, Lungenfunktion<br>und kardiale Abklärung"]
G --> J

Abbildung 2. Nachsorge nach akuter Lungenembolie und Abklärung bei anhaltenden Symptomen, nach ESC 2019, ESC/ERS 2022 und InShape II [2,4,9].

Diagnostik bei Verdacht auf CTEPH

Die Diagnostik erfolgt in zwei Schritten: Screening und Bestätigung der Obstruktion, danach hämodynamische und anatomische Kartierung für die Therapieentscheidung. Der zweite Schritt wird an einem CTEPH-Zentrum durchgeführt.

Die Szintigrafie wird also mit der Fragestellung chronische thromboembolische Erkrankung und nicht akute Lungenembolie angefordert, und die Zuweisung sollte dies angeben. Mismatch-Perfusionsdefekte auf segmentaler oder größerer Ebene bei einem Patienten mit anhaltenden Symptomen sind ein Befund, der weiterführen soll, und ein Normalbefund ist ebenso informativ.

Die Interpretation des Mismatch soll im Licht früherer Bildgebung erfolgen. Hat der Patient eine akute LE durchgemacht und bestehen nach mindestens drei Monaten weiterhin Defekte, sind diese eine starke Indikation zur weiteren Abklärung. Gleichzeitig zeigt eine Metaanalyse, dass 34 Prozent der LE-Patienten bei einer medianen Nachbeobachtung von sechs Monaten Perfusionsdefekte oder eine persistierende Gefäßobstruktion hatten und dass 37 Prozent anhaltende Symptome hatten. Die Perfusionsdefekte hingen mit Symptomen zusammen (Odds Ratio 2,15), nicht aber mit Lebensqualität oder spiroergometrischen Werten. Defekte erklären also nicht alles, und viele Patienten mit Defekten sind symptomfrei [11].

Differenzialdiagnosen bei anhaltender Dyspnoe nach Lungenembolie

Dekonditionierung ist die häufigste Erklärung. In der kanadischen ELOPE-Studie hatten 40 von 86 Patienten (46,5 Prozent) ein Jahr nach der LE bei der Spiroergometrie eine verminderte maximale Sauerstoffaufnahme (unter 80 Prozent des Sollwerts). Die Mittelwerte für Lungenfunktion und Echokardiografie waren normal, auch bei denen mit verminderter Leistungsfähigkeit, und die Autoren hielten eine Dekonditionierung für eine mögliche Ursache [10]. Ein normales Untersuchungsergebnis bei einem eingeschränkten Patienten spricht also gegen eine CTEPH, ist aber mit einem Post-LE-Syndrom vereinbar.

Behandlung

Lebenslange Antikoagulation

Alle Patienten mit CTEPH werden lebenslang mit Antikoagulanzien behandelt, da das Risiko für ein Rezidiv der LE und für eine In-situ-Thrombusbildung in den verengten Gefäßen hoch ist [1,4,14]. Vitamin-K-Antagonisten (VKA, Warfarin) sind die etablierte Behandlung und werden beim Antiphospholipid-Syndrom bevorzugt, das bei etwa 10 Prozent der Patienten vorliegt [4].

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) werden zunehmend eingesetzt, aber es fehlen aussagekräftige randomisierte Vergleiche. Mehrere systematische Übersichtsarbeiten beruhen auf Beobachtungsstudien. In einer Metaanalyse von 10 Studien waren DOAK mit VKA vergleichbar hinsichtlich Gesamtmortalität (Odds Ratio 0,88; 95-%-Konfidenzintervall 0,48 bis 1,61), venöser Thromboembolie (1,00) und schwerer Blutung (0,78) [15]. In einer anderen Metaanalyse (eine randomisierte Studie und sechs Beobachtungsstudien, 2 969 Patienten) waren DOAK mit niedrigerer Mortalität (relatives Risiko 0,54), aber mit einem höheren Risiko für ein Rezidiv der LE (relatives Risiko 3,80; 1,93 bis 7,50) verbunden, ohne Unterschied bei schwerer Blutung [16]. Übersichtsarbeiten weisen auch darauf hin, dass mit DOAK behandelte Patienten bei der PEA häufiger frische Thromben und nach der Operation ein höheres Rezidivrisiko hatten [4,14]. Die Befunde sind observationell und werden wahrscheinlich durch Störfaktoren (Confounder) beeinflusst, aber die Datenlage ist unsicher, und die Wahl eines DOAK bei CTEPH erfolgt daher zweckmäßigerweise in Absprache mit dem CTEPH-Zentrum. Allgemeine Grundsätze zu Dosierung und Monitoring finden sich unter orale Antikoagulanzien.

Pulmonale Endarteriektomie (PEA)

Die PEA ist eine offene Herzoperation mit Herz-Lungen-Maschine und Phasen des Kreislaufstillstands, bei der fibrotisches Material aus den Pulmonalarterien entfernt wird. Sie ist die Erstwahl bei operabler Erkrankung und die einzige Behandlung, die eine Heilung bewirken kann [1,4]. An Expertenzentren beträgt die operative Mortalität etwa 2 Prozent, und der Pulmonalarteriendruck normalisiert sich bei 70 bis 75 Prozent [4,14]. Im internationalen Register mit Einschluss 2007 bis 2009 betrug die dokumentierte operative Mortalität 4,7 Prozent [12]. Das Überleben nach PEA liegt nach drei Jahren über 90 Prozent, nach fünf Jahren bei 87 Prozent und nach zehn Jahren bei 78 Prozent [4]. Häufige Komplikationen sind Reperfusionsödem, Atemwegsblutung und persistierende pulmonale Hypertonie, die die Prognose verschlechtert [3,14].

Der Anteil der als operabel beurteilten Patienten variiert zwischen Zentren und Registern. Im europäischen Register wurden 63 Prozent als operabel beurteilt und 56,8 Prozent operiert, mit einer Streuung von 12 bis 61 Prozent zwischen den Ländern [12]. In einem amerikanischen Register waren 87 Prozent operabel [14]. Die Beurteilung der Operabilität soll durch ein multidisziplinäres Team an einem CTEPH-Zentrum mit erfahrenem PEA-Chirurgen, PH-Spezialisten, BPA-Operateur und Radiologen mit Erfahrung in Lungengefäßerkrankungen erfolgen und ist eine Empfehlung der Klasse I, Evidenzgrad C [4]. Eine medikamentöse Vorbehandlung vor der PEA hat keinen klar belegten Nutzen und wurde mit verzögerter Überweisung in Verbindung gebracht [14].

Ballonangioplastie der Pulmonalarterien (BPA)

Bei der BPA werden verengte oder verschlossene Lungengefäße in mehreren Sitzungen mit einem Ballonkatheter aufgeweitet (in einem Register im Median fünf Sitzungen pro Patient) [24]. Die Methode wird bei inoperabler CTEPH oder persistierender pulmonaler Hypertonie nach PEA empfohlen (Klasse I, Evidenzgrad B) [4]. Mindestens 40 Prozent der Patienten kommen für eine PEA nicht in Frage [24], und die BPA hat die Behandlung dieser Patienten verändert.

Zwei randomisierte Studien haben BPA mit Riociguat als Erstbehandlung bei inoperabler Erkrankung verglichen. In der französischen RACE-Studie (105 Patienten) sank der pulmonale Gefäßwiderstand nach 26 Wochen auf 39,9 Prozent des Ausgangswerts nach BPA und auf 66,7 Prozent nach Riociguat (Verhältnis 0,60), aber behandlungsbedingte schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 42 Prozent bzw. 9 Prozent auf, vor allem Lungenschädigung (35 Prozent) nach BPA. Patienten, die vor der BPA Riociguat erhalten hatten, hatten weniger BPA-bedingte schwere unerwünschte Ereignisse (14 Prozent gegenüber 42 Prozent) [22]. In der japanischen MR-BPA-Studie (61 Patienten) sank der mittlere Pulmonalarteriendruck nach 12 Monaten um 16,3 mmHg nach BPA und um 7,0 mmHg nach Riociguat. Blutiger Auswurf oder Lungenblutung betraf 44 Prozent nach BPA gegenüber 4 Prozent nach Riociguat, und Komplikationen wurden bei 12 Prozent der Prozeduren beobachtet [23].

Ein internationales Register mit 484 Patienten zeigte, dass der mittlere Druck um 38 Prozent und der Widerstand um 57 Prozent nach im Median fünf Sitzungen sanken. Komplikationen, meist blutiger Auswurf, traten bei 11,3 Prozent der Sitzungen und bei 33,9 Prozent der Patienten auf, und niemand starb innerhalb von 30 Tagen [24]. Zentren mit größerer Erfahrung erzielten eine größere Widerstandsreduktion [24]. Die BPA ist eine Technik für Zentren mit großer Erfahrung, und die ESC hat ein Konsensusdokument veröffentlicht, das Indikation, Technik, Komplikationsdefinitionen und Nachsorge standardisiert [3,25].

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Abbildung 3. Widerstand im Lungenkreislauf in Prozent des Ausgangswerts in zwei randomisierten Studien: RACE (BPA gegenüber Riociguat, 26 Wochen) und MERIT-1 (Macitentan gegenüber Placebo, 16 Wochen). Die Studien hatten unterschiedliche Populationen und Designs und können nicht direkt verglichen werden [19,22].

Medikamentöse Behandlung

Die pulmonale vasodilatierende Behandlung bei CTEPH greift an der Komponente der kleinen Gefäße an und wird bei inoperabler Erkrankung oder persistierender pulmonaler Hypertonie nach PEA eingesetzt. Riociguat hat in der schwedischen Fachinformation eine CTEPH-Indikation [26] und ist die Substanz mit der besten randomisierten Evidenz [4,17].

Dosierung von Riociguat laut FASS: Anfangsdosis 1 mg dreimal täglich über zwei Wochen, danach Steigerung um 0,5 mg alle zwei Wochen bis höchstens 2,5 mg dreimal täglich (höchstens 7,5 mg pro Tag), sofern der systolische Blutdruck mindestens 95 mmHg beträgt. Raucher können ein schlechteres Ansprechen haben und eine Dosissteigerung bis zur Höchstdosis benötigen. Kontraindikationen sind die gleichzeitige Behandlung mit PDE5-Hemmern (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), alle Formen von Nitraten und Stickstoffmonoxid-Donatoren, Schwangerschaft und schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C). Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine sichere Verhütungsmethode anwenden und monatliche Schwangerschaftstests durchführen. Das Hypotonierisiko ist bei Patienten über 65 Jahren größer, und schwere Hämoptysen traten in den Studien bei 1 Prozent auf, weshalb Riociguat bei schwerer Hämoptyse oder früherer Bronchialarterienembolisation vermieden wird [26].

Eine medikamentöse Behandlung vor der BPA kann laut RACE das Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse der BPA senken [22]. Bei Patienten, die für eine BPA in Frage kommen und einen pulmonalen Gefäßwiderstand über 4 Wood-Einheiten haben, sollte eine medikamentöse Behandlung vor dem Eingriff erwogen werden, aber die Evidenz ist begrenzt [4].

Gesamtes Behandlungskonzept

flowchart TD
A["Bestätigte oder vermutete CTEPH"] --> B["Lebenslange Antikoagulation von Anfang an.<br>Überweisung an CTEPH-Zentrum"]
B --> C["Multidisziplinäre Beurteilung der Operabilität<br>(PEA-Chirurg, PH-Spezialist,<br>BPA-Operateur, Radiologe)"]
C -->|Operabel| D["Pulmonale Endarteriektomie (PEA)"]
C -->|Inoperabel| E["Riociguat und/oder BPA<br>an einem erfahrenen Zentrum"]
D --> F["Kontrolle 3 bis 6 Monate nach Operation<br>mit Echokardiografie und Beurteilung der<br>persistierenden pulmonalen Hypertonie"]
F -->|Persistierende PH| E
F -->|Normalisierte Hämodynamik| G["Lebenslange Nachsorge<br>und Antikoagulation"]
E --> H["Neubewertung nach Behandlung.<br>Kombination aus BPA und Riociguat bei Bedarf"]
H --> G

Abbildung 4. Behandlungsablauf bei CTEPH, nach ESC/ERS 2022 und siebtem Weltsymposium [1,4].

Besondere Situationen

Antiphospholipid-Syndrom. Das Vorliegen von Antiphospholipid-Antikörpern sollte bei allen Patienten mit CTEPH erfragt werden, da VKA beim Antiphospholipid-Syndrom die Erstwahl sind. Siehe Antiphospholipid-Syndrom [4,14].

CTEPD ohne pulmonale Hypertonie. Auch symptomatische Patienten mit Mismatch-Perfusionsdefekten, aber normaler Hämodynamik in Ruhe sollen an einem CTEPH-Zentrum beurteilt werden. Der Spontanverlauf ist unklar, und das optimale Vorgehen ist nicht definiert [14]. Ausgewählte Patienten können eine Symptomlinderung durch PEA oder BPA erfahren [4]. Bei CTEPD ohne pulmonale Hypertonie in Ruhe kann der Druck unter Belastung abnorm ansteigen [3].

Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangerschaft. Riociguat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert [26]. Eine geplante oder bestehende Schwangerschaft bei einer Frau mit CTEPH sollte in Absprache mit dem CTEPH-Zentrum geplant werden. Zu den allgemeinen Grundsätzen der Antikoagulation in der Schwangerschaft siehe venöse Thromboembolie in der Schwangerschaft.

Krebs. Eine frühere Krebserkrankung war im europäischen Register sowohl bei operierten (Hazard Ratio 3,02) als auch bei nicht operierten (2,15) Patienten mit höherer Mortalität assoziiert [13]. Eine Krebsanamnese ist also ein prognostischer Faktor.

Rezidiv der Lungenembolie unter Behandlung. Eine erneute LE bei einem Patienten mit CTEPH sollte zu einer Überprüfung der Qualität der Antikoagulation (VKA-Spiegel, Adhärenz, DOAK-Dosis, Wechselwirkungen), einer Tumorerkrankung und von Antiphospholipid-Antikörpern führen. Siehe Lungenembolie und Risikostratifizierung und Behandlung.

Nachsorge und Prognose

Eine unbehandelte CTEPH führt zu progredienter Rechtsherzinsuffizienz und vorzeitigem Tod [4]. Die Prognose hängt davon ab, ob der Patient operiert wird. Im europäischen Register betrug das Überleben nach 1, 2 und 3 Jahren 93, 91 und 89 Prozent bei operierten Patienten (n=404) und 88, 79 und 70 Prozent bei nicht operierten (n=275). Bei operierten Patienten waren die Funktionsklasse IV und eine frühere Krebserkrankung mit höherer Sterblichkeit verbunden. Bei nicht operierten galt dasselbe, zusammen mit hohem rechtsatrialem Druck und Komorbidität wie koronarer Herzkrankheit, linksseitiger Herzinsuffizienz und COPD. Eine auf die pulmonale Hypertonie gerichtete medikamentöse Behandlung beeinflusste die Überlebensschätzungen im Register nicht signifikant [13]. Das Register spiegelt eine Zeit vor BPA und Riociguat wider; mit mehrstufiger Behandlung an Expertenzentren liegt das Dreijahresüberleben heute über 90 Prozent bei Patienten, die eine mehrstufige Behandlung erhalten [4].

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Abbildung 5. Geschätztes Überleben nach 1, 2 und 3 Jahren bei Patienten mit CTEPH, die in einem internationalen europäischen Register operiert bzw. nicht operiert wurden (Einschluss 2007 bis 2009) [12,13].

Die Nachsorge nach einer Intervention sollte nach 3 bis 6 Monaten mit klinischer Beurteilung, Echokardiografie und bei Bedarf Herzkatheter erfolgen, danach regelmäßig am CTEPH-Zentrum. Der Patient erhält eine lebenslange Antikoagulation [4]. Eine persistierende pulmonale Hypertonie nach PEA ist der wichtigste prognostische Faktor nach der Operation und ein Grund, BPA oder Medikamente hinzuzufügen [3,13].

Wann überweisen

• Anhaltende oder neue Atemnot nach mindestens drei Monaten Antikoagulation in Kombination mit erhöhter Wahrscheinlichkeit für eine pulmonale Hypertonie in der Echokardiografie oder mit V/Q-Befunden, die für eine chronische thromboembolische Erkrankung sprechen.
• Mismatch-Perfusionsdefekte in der V/Q-Szintigrafie nach LE, auch wenn die Echokardiografie normal und der Patient eingeschränkt ist.
• Bestätigte oder vermutete CTEPH: Überweisung an ein CTEPH-Zentrum (PEA, BPA und PH-Kompetenz) zur multidisziplinären Beurteilung. Die Operabilität wird nicht in der Primärversorgung oder an der lokalen Klinik entschieden.
• Zeichen einer Rechtsherzinsuffizienz, Synkope oder Hämoptyse bei bekannter CTEPH: akute Kontaktaufnahme mit dem Zentrum.
• Schwierigkeiten mit der Antikoagulation (Rezidiv, Blutung, Antiphospholipid-Syndrom): Diskussion mit einem Gerinnungsspezialisten und dem CTEPH-Zentrum.

Häufig gestellte Fragen

Wie oft entsteht eine CTEPH nach einer Lungenembolie?

Bei rund 3 Prozent derjenigen, die die Akutphase überleben, und bei 0,56 Prozent aller an einer LE Erkrankten [7,8]. Das Risiko ist nach unprovozierter oder rezidivierender LE höher [7].

Sollen alle Patienten nach Lungenembolie eine Echokardiografie erhalten?

Nein. Alle sollen nach 3 bis 6 Monaten klinisch beurteilt werden, aber eine Echokardiografie erfolgt bei denjenigen mit anhaltenden Symptomen oder hohem klinischem Verdacht. Eine Routine-Echokardiografie bei allen führt zu Überdiagnostik [2,9].

Warum V/Q-Szintigrafie und nicht CT-Pulmonalisangiografie?

Die V/Q-Szintigrafie hat die höchste Sensitivität für die chronische thromboembolische Erkrankung (90 bis 100 Prozent), und eine normale Untersuchung schließt eine CTEPH aus [3]. Die CT-Pulmonalisangiografie nach Akutprotokoll kann chronische Veränderungen übersehen, und ihre Sensitivität variiert [3,14]. Die CT wird dagegen später zur Therapieplanung benötigt.

Kann man bei CTEPH ein DOAK nehmen?

Die Evidenz ist observationell, und Übersichtsarbeiten weisen auf mehr Rezidive der LE unter DOAK hin. VKA sind beim Antiphospholipid-Syndrom die Erstwahl. Die Wahl erfolgt zweckmäßigerweise am CTEPH-Zentrum [4,15,16].

Kann die CTEPH geheilt werden?

Ja, durch PEA bei operabler Erkrankung, wobei sich der Druck bei 70 bis 75 Prozent normalisiert [4,14]. Inoperable Patienten können sich durch BPA und Riociguat deutlich bessern.

Ist jede anhaltende Atemnot nach Lungenembolie eine CTEPH?

Nein. Dekonditionierung ist am häufigsten, und eine CTEPH soll ausgeschlossen werden, wird aber nicht bei allen vermutet [10,11].

Quellen

1. Humbert M et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2022. PMID: 36017548
2. Konstantinides SV et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020. PMID: 31504429
3. Kim NH et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019. PMID: 30545969
4. Kim NH et al. Chronic thromboembolic pulmonary disease. Eur Respir J 2024. PMID: 39209473
5. Delcroix M et al. ERS statement on chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2021. PMID: 33334946
6. Klok FA et al. The post-PE syndrome: a new concept for chronic complications of pulmonary embolism. Blood Rev 2014. PMID: 25168205
7. Ende-Verhaar YM et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: a contemporary view of the published literature. Eur Respir J 2017. PMID: 28232411
8. Zhang M et al. Incidence and risk factors of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. J Thorac Dis 2018. PMID: 30233847
9. Boon GJAM et al. Non-invasive early exclusion of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: the InShape II study. Thorax 2021. PMID: 33758073
10. Kahn SR et al. Functional and Exercise Limitations After a First Episode of Pulmonary Embolism: Results of the ELOPE Prospective Cohort Study. Chest 2017. PMID: 27932051
11. Cimini LA et al. Pulmonary perfusion defects or residual vascular obstruction and persistent symptoms after pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. ERJ Open Res 2024. PMID: 39076522
12. Pepke-Zaba J et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation 2011. PMID: 21969018
13. Delcroix M et al. Long-Term Outcome of Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results From an International Prospective Registry. Circulation 2016. PMID: 26826181
14. Yang J et al. Evaluation and Management of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Chest 2023. PMID: 36990148
15. Salazar AM et al. Clinical outcomes between direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A systematic review and meta-analysis. Curr Probl Cardiol 2024. PMID: 38184126
16. Ishisaka Y et al. Anticoagulation in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2023. PMID: 37839150
17. Ghofrani HA et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013. PMID: 23883377
18. Simonneau G et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J 2015. PMID: 25395036
19. Ghofrani HA et al. Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 2024. PMID: 38548406
20. Ogo T et al. Selexipag for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2022. PMID: 34824052
21. Kim NH et al. Efficacy and safety of selexipag in patients with inoperable or persistent/recurrent CTEPH (SELECT randomised trial). Eur Respir J 2024. PMID: 39326918
22. Jaïs X et al. Balloon pulmonary angioplasty versus riociguat for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (RACE): a multicentre, phase 3, open-label, randomised controlled trial and ancillary follow-up study. Lancet Respir Med 2022. PMID: 35926542
23. Kawakami T et al. Balloon pulmonary angioplasty versus riociguat in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MR BPA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2022. PMID: 35926544
24. Lang IM et al. Balloon Pulmonary Angioplasty for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results of an International Multicenter Prospective Registry. J Am Coll Cardiol 2025. PMID: 40499982
25. Lang IM et al. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a clinical consensus statement of the ESC working group on pulmonary circulation and right ventricular function. Eur Heart J 2023. PMID: 37470202
26. FASS. Adempas (riociguat) filmdragerad tablett, produktresumé. https://fass.se/health/product/20130314000053/smpc