Venöse Thromboembolie: Behandlungsdauer und verlängerte Antikoagulation

Zusammenfassung

Die venöse Thromboembolie (VTE), also tiefe Venenthrombose und Lungenembolie, wird immer mindestens 3 Monate lang mit Antikoagulanzien behandelt. Die im Alltag immer wiederkehrende Frage lautet, was danach geschehen soll: beenden, zeitlich begrenzt fortsetzen oder ohne geplantes Enddatum weiterführen. Die Entscheidung beruht auf drei Faktoren, nämlich darauf, was die Thrombose ausgelöst hat, wie groß das Rezidivrisiko ohne Behandlung ist und wie groß das Blutungsrisiko unter Behandlung ist [1–5].

Nach einer VTE, die durch einen großen vorübergehenden Risikofaktor wie Operation oder Trauma ausgelöst wurde, wird die Behandlung nach 3 Monaten beendet, und eine verlängerte Behandlung wird nicht empfohlen [1–4]. Nach einer VTE ohne identifizierbaren auslösenden Faktor ist das Rezidivrisiko hoch: etwa 10 % im ersten Jahr nach Beendigung der Behandlung und 36 % nach 10 Jahren [7]. Eine verlängerte Behandlung sollte dann angeboten werden, wenn das Blutungsrisiko niedrig oder moderat ist [2–4]. Die Zwischengruppe mit kleineren vorübergehenden oder persistierenden Risikofaktoren wird individuell gemeinsam mit dem Patienten entschieden [2,3].

Wird bei der verlängerten Behandlung ein direktes orales Antikoagulans (DOAK) gewählt, kann die Dosis nach mindestens 6 Monaten Volldosisbehandlung reduziert werden: Apixaban 2,5 mg zweimal täglich oder Rivaroxaban 10 mg einmal täglich, was zu weniger Blutungen führt als die volle Dosis [12–14,26,27]. Aktive Krebserkrankung, Antiphospholipid-Syndrom und wiederholte VTE-Episoden unterliegen eigenen Regeln, und beim Antiphospholipid-Syndrom sollten DOAK nicht eingesetzt werden [1,3]. Frauen haben nach einer unprovozierten VTE ein niedrigeres Rezidivrisiko als Männer [7,8]. Die Entscheidung über eine verlängerte Behandlung sollte mindestens einmal im Jahr überprüft werden [3,5].

flowchart TD
  A["Erste VTE, 3 Monate Behandlung abgeschlossen"] --> B["Auslösenden Faktor klassifizieren"]
  B --> C["Großer vorübergehender Faktor: Operation, größeres Trauma, Krankenhausaufenthalt mit Bettruhe"]
  B --> D["Kleinerer vorübergehender oder persistierender Faktor"]
  B --> E["Kein identifizierbarer Faktor"]
  B --> F["Aktive Krebserkrankung"]
  B --> G["Antiphospholipid-Syndrom, schwere Thrombophilie oder wiederholte VTE"]
  C --> C2["Nach 3 Monaten beenden"]
  D --> D2["Gemeinsame Entscheidung: Rezidivrisiko gegen Blutungsrisiko abwägen, halbe DOAK-Dosis, wenn verlängerte Behandlung gewählt wird"]
  E --> E2["Verlängerte Behandlung bei niedrigem oder moderatem Blutungsrisiko anbieten, halbe DOAK-Dosis nach 6 Monaten"]
  F --> F2["Fortsetzen, solange die Krebserkrankung aktiv ist, DOAK oder niedermolekulares Heparin, regelmäßige Überprüfung"]
  G --> G2["Behandlung ohne geplantes Enddatum, Warfarin beim Antiphospholipid-Syndrom"]
  C2 --> H["Überprüfung mindestens einmal im Jahr bei fortgesetzter Behandlung"]
  D2 --> H
  E2 --> H
  F2 --> H
  G2 --> H

Hintergrund und Epidemiologie

VTE ist der Sammelbegriff für tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE). Ältere Texte sprechen von provozierter und unprovozierter (idiopathischer) VTE. Die ESC-Leitlinie vermeidet diese Begriffe und beschreibt stattdessen, ob ein identifizierbarer Risikofaktor vorliegt und wie stark er ist [1]. CHEST und AHA/ACC verwenden eine Einteilung in großen vorübergehenden, kleineren vorübergehenden und persistierenden Risikofaktor, wobei die unprovozierte VTE die Gruppe ist, in der kein Faktor identifiziert werden kann [2,3].

Die Behandlung wird in Phasen eingeteilt. Die Initialphase umfasst die ersten Tage bis Wochen mit der Startdosierung. Die primäre Behandlungsphase dauert nach CHEST und NICE 3 Monate, und AHA/ACC rechnet mit 3 bis 6 Monaten [2,3,5]. Die verlängerte Behandlung (Extended Phase, Sekundärprophylaxe) ist die darüber hinausgehende fortgesetzte Antikoagulation ohne geplantes Enddatum [2].

Nach einer ersten unprovozierten VTE, die mindestens 3 Monate behandelt worden war, betrug das Risiko für eine erneute symptomatische VTE in einer Metaanalyse 10,3 pro 100 Personenjahre im ersten Jahr nach Beendigung der Behandlung, 6,3 im zweiten Jahr, 3,8 pro Jahr in den Jahren 3 bis 5 und 3,1 pro Jahr in den Jahren 6 bis 10. Das entspricht einer kumulativen Inzidenz von 16 % nach 2 Jahren, 25 % nach 5 Jahren und 36 % nach 10 Jahren. Die Letalität bei Rezidiv betrug 4 % [7]. Nach isolierter LE war die Rezidivrate niedriger als nach proximaler TVT (Ratenverhältnis 1,4) und nach LE mit TVT (Ratenverhältnis 1,5) [7]. Ein Rezidiv nach LE tritt häufiger wieder als LE auf, und die Letalität bei Rezidiv ist nach vorangegangener LE ungefähr doppelt so hoch wie nach vorangegangener TVT [1].

Antikoagulanzien senken das Rezidivrisiko deutlich, solange sie eingenommen werden, beseitigen das Risiko nach Beendigung der Behandlung jedoch nicht. Die ESC gibt an, dass eine verlängerte Behandlung das Rezidivrisiko um bis zu 90 % senken kann, dass ein Teil des Gewinns aber durch Blutungen aufgezehrt wird [1]. In den ersten 3 bis 12 Monaten ist das Risiko für schwere Blutungen mit DOAK etwa 40 % niedriger als mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) [1]. In einer Kohorte mit unprovozierter oder schwach provozierter VTE unter verlängerter Behandlung lag das jährliche Risiko für schwere Blutungen bei 1,7 % [22].

Pathophysiologie: warum sich das Rezidivrisiko unterscheidet

Das Rezidivrisiko folgt in erster Linie der Art des auslösenden Faktors. Ein vorübergehender Faktor wie eine Operation ist vorbei, wenn sich der Patient erholt hat, während persistierende Faktoren wie aktive Krebserkrankung, Autoimmunerkrankung, chronisch-entzündliche Darmerkrankung und chronische Immobilität bestehen bleiben [2]. Patienten mit Autoimmunerkrankung haben ein 1,7-fach höheres Rezidivrisiko als andere [2]. Patientenmerkmale wie Geschlecht, hereditäre Thrombophilie, Blutgruppe und Körpergröße werden in der Einteilung von CHEST nicht als persistierende Risikofaktoren gezählt [3], das Geschlecht beeinflusst das Rezidivrisiko jedoch deutlich (siehe unten).

Klassifizierung des auslösenden Faktors

Die Klassifizierung dessen, was der VTE vorausging, ist die wichtigste Einzelaufgabe bei der Entscheidung. CHEST zählt große vorübergehende Faktoren, wenn sie in den 3 Monaten vor der Diagnose vorlagen, und kleinere vorübergehende Faktoren, wenn sie in den 2 Monaten davor vorlagen [3].

Die Abgrenzung unterscheidet sich zwischen den Leitlinien etwas. Eine Unterschenkelfraktur mit eingeschränkter Beweglichkeit ist in der Tabelle von AHA/ACC ein großer Faktor, in der von CHEST jedoch ein kleinerer Faktor [2,3]. Östrogenbehandlung ist in beiden ein kleinerer vorübergehender Faktor [2,3].

Behandlungsphasen

Die Initialphase folgt dem Startschema: Apixaban 10 mg zweimal täglich über 7 Tage, Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 21 Tage oder mindestens 5 Tage parenterale Behandlung vor Edoxaban oder Dabigatran [2,26–28]. Startdosierung und Nierenanpassung finden sich in der Kurzübersicht zu Antikoagulanzien. Danach folgt die primäre Phase, in der alle mindestens 3 Monate behandelt werden sollen [1,3,5] und DOAK gegenüber VKA empfohlen werden (CHEST: starke Empfehlung) [3]. Nach 3 Monaten werden alle Patienten hinsichtlich einer verlängerten Behandlung beurteilt [3].

Provozierte VTE

Großer vorübergehender Risikofaktor

Die Behandlung wird nach 3 Monaten beendet. AHA/ACC empfiehlt, die Behandlung nach der Initialphase zu beenden (Klasse 1), CHEST rät nachdrücklich von einer verlängerten Behandlung ab, und die ESVS empfiehlt 3 Monate gegenüber 6 Monaten oder länger [2–4]. Das Rezidivrisiko ist gleich, unabhängig davon, ob der Patient 3 bis 6 Monate oder bis zu 24 Monate behandelt wurde [2]. NICE gibt an, dass die Behandlung nach 3 Monaten beendet werden kann, wenn der Auslöser beseitigt ist und der Verlauf unkompliziert war [5].

Kleinerer vorübergehender Risikofaktor

Dies ist die Gruppe, in der Nutzen und Risiko nahezu im Gleichgewicht stehen. CHEST schlägt vor, auf eine verlängerte Behandlung zu verzichten (schwache Empfehlung) [3]. AHA/ACC befürwortet eine gemeinsame Entscheidung (Klasse 2a), und die ESVS hält eine verlängerte Behandlung nach Abwägung von Thrombose- und Blutungsrisiko für erwägenswert (Klasse IIb) [2,4]. Eine gepoolte Analyse von EINSTEIN-Extension und EINSTEIN CHOICE, auf die sich die ESVS bezieht, zeigte, dass das Rezidivrisiko nach VTE mit kleineren Faktoren nicht signifikant niedriger war als nach unprovozierter VTE [4]. Das individuelle Blutungsrisiko, die Art des Auslösers und die Wünsche des Patienten sind entscheidend.

Persistierender Risikofaktor

Eine verlängerte Behandlung ist zur Verhinderung von Rezidiven vernünftig (AHA/ACC Klasse 1), und die ESVS schlägt eine verlängerte Behandlung nach Abwägung der Risiken mit regelmäßiger Überprüfung vor (Klasse IIa) [2,4]. CHEST empfiehlt DOAK bei verlängerter Behandlung nach unprovozierter VTE oder VTE mit persistierendem Faktor [3]. Da sich der Faktor ändern kann, zum Beispiel bei geheilter Krebserkrankung, muss der Bedarf regelmäßig überprüft werden [2].

Unprovozierte VTE

Ohne identifizierbaren Auslöser ist das Rezidivrisiko hoch, und eine verlängerte Behandlung sollte angeboten werden. AHA/ACC gibt Klasse 1 für die Fortsetzung nach 3 bis 6 Monaten, die ESVS Klasse I für Patienten mit niedrigem oder moderatem Blutungsrisiko und CHEST eine starke Empfehlung für DOAK [2–4]. NICE formuliert vorsichtiger: Eine verlängerte Behandlung sollte erwogen werden, und Patienten mit niedrigem Blutungsrisiko sollen darüber informiert werden, dass der Nutzen die Risiken wahrscheinlich überwiegt [5]. In einer randomisierten Studie mit 281 Patienten ergab die verlängerte Behandlung 2,75 gegenüber 13,54 Rezidive pro 100 Patientenjahre im Vergleich zum Beenden, ohne signifikante Zunahme schwerer Blutungen [2].

Die Empfehlung bedeutet nicht, dass alle für immer behandelt werden sollen. CHEST betont, dass die Wünsche des Patienten und das erwartete Rezidiv- und Blutungsrisiko die Entscheidung beeinflussen sollen, dass die Behandlung kein vorab festgelegtes Enddatum hat, dass die Studien Patienten über etwa 2 bis 4 Jahre verfolgt haben und dass der Nutzen danach unsicher ist [3]. Die ESVS weist darauf hin, dass bis zu 80 % der Patienten innerhalb von 10 Jahren ohne Behandlung kein Rezidiv bekämen, was es rechtfertigt, das Präparat und die Dosis mit dem niedrigsten Blutungsrisiko zu wählen und zu versuchen, das Rezidivrisiko des Einzelnen vorherzusagen [4].

Bei wiederholter unprovozierter VTE wird eine Behandlung ohne geplantes Enddatum empfohlen (ESVS Klasse I, ASH starke Empfehlung) [4,6].

Beurteilung des Rezidivrisikos

Geschlecht und Lokalisation

Männer haben nach unprovozierter VTE ein höheres Rezidivrisiko als Frauen. In einer Metaanalyse auf Patientenebene lag das Risikoverhältnis bei 2,2 und nach Adjustierung für hormonassoziierte VTE bei Frauen bei 1,8. Nach provozierter VTE mit großem Risikofaktor unterschied sich das Rezidivrisiko zwischen den Geschlechtern nicht [8]. In der größeren Metaanalyse zur unprovozierten VTE lag das Rezidivrisiko im ersten Jahr bei 11,9 pro 100 Personenjahre bei Männern und 8,9 bei Frauen, mit einer kumulativen Inzidenz nach 10 Jahren von 41 % beziehungsweise 29 % [7]. Frauen mit hormonassoziierter VTE ohne weitere Risikofaktoren hatten ein niedrigeres Rezidivrisiko als Frauen mit unprovozierter VTE ohne Hormoneinnahme (Risikoverhältnis 0,5) [8]. Das Risiko ist nach distaler TVT am niedrigsten, und nach isolierter LE niedriger als nach proximaler TVT [7]. D-Dimer und residuelle Venenobstruktion im Ultraschall können nach der ESVS bei der Entscheidung berücksichtigt werden (Klasse IIb) [4].

Prädiktionsmodelle

Drei Modelle werden zur Abschätzung des Rezidivrisikos nach einer ersten unprovozierten VTE verwendet. Sie sind als Hilfe zu verstehen, nicht als Entscheidungsregeln.

HERDOO2 kann nur bei Frauen angewendet werden und wertet östrogenassoziierte VTE als unprovoziert. Die ESVS beurteilt das Wiener Modell und DASH als mit guter Methodik entwickelt, während gegen HERDOO2 methodologische Einwände erhoben wurden, und alle Modelle haben mindestens ein moderates Risiko für Bias und benötigen mehr externe Validierung [4]. Die ESC formuliert, dass der Wert in der DOAK-Ära unklar ist [1], und NICE rät davon ab, sich allein auf Prädiktionsinstrumente zu verlassen [5]. AHA/ACC nennt VTE-PREDICT, das nicht prospektiv validiert ist [2].

Blutungsrisiko

Eine verlängerte Behandlung erfordert eine ausdrückliche Beurteilung des Blutungsrisikos. Die ESC nennt folgende Risikofaktoren für Blutungen: hohes Alter (besonders über 75 Jahre), frühere Blutung ohne reversible Ursache oder Anämie, aktive Krebserkrankung, früherer Schlaganfall, chronische Nieren- oder Lebererkrankung, gleichzeitige Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern oder NSAR, andere schwere Erkrankung und schlechte Antikoagulationskontrolle [1]. Modifizierbare Faktoren sollen behoben werden, und die Beurteilung soll bei Beginn erfolgen und regelmäßig wiederholt werden [1].

Drei Instrumente werden verwendet:

• HAS-BLED. NICE schlägt vor, HAS-BLED bei unprovozierter proximaler TVT oder LE zu erwägen und das Beenden der Behandlung zu diskutieren, wenn die Punktzahl mindestens 4 beträgt und nicht gesenkt werden kann [5].
• VTE-BLEED hat sechs Variablen, darunter eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR unter 60 ml/min) und unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck mindestens 140 mmHg), und mindestens 2 Punkte bedeuten ein erhöhtes Blutungsrisiko [20,21]. In einer praxisbasierten Kohorte lag das Risikoverhältnis für schwere Blutungen nach Tag 30 für die Hochrisikogruppe bei 2,6 (unadjustiert) [21].
• Modifizierte Versionen des ACCP-Scores, von VTE-BLEED und von HAS-BLED trennten Patienten mit hohem von Patienten mit niedrigerem Risiko für schwere Blutungen bei verlängerter Behandlung einer unprovozierten VTE. In dieser Studie lag das Jahresrisiko für schwere Blutungen bei 1,7 % [22].

Das Standardisierungskomitee der ISTH empfiehlt nicht, Blutungsinstrumente allein zur Bestimmung der Behandlungsdauer zu verwenden, wohl aber, sie zur Abschätzung des Blutungsrisikos bei verlängerter Behandlung und zur Planung der Nachsorgehäufigkeit einzusetzen [30]. Die ESVS weist darauf hin, dass validierte Blutungsinstrumente fehlen und dass das niedrigere Blutungsrisiko mit halber DOAK-Dosis die Vorstellung abgemildert hat, Patienten mit mehreren Risikofaktoren sollten keine verlängerte Behandlung erhalten [4]. Die gleichzeitige Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern oder NSAR sollte nach Möglichkeit vermieden werden [1]. Das Komitee der ISTH gibt an, dass das Risiko für schwere Blutungen bei Behandlung über 3 Monate hinaus 1,3 bis 2,2 pro 100 Patientenjahre mit VKA und 0,72 bis 1,6 mit DOAK beträgt [30]. Fragen zu Blutungen und Eingriffen werden im Artikel zu DOAK bei Blutungen und vor Eingriffen behandelt.

Verlängerte Behandlung: Präparate und Dosen

Evidenz für die halbe Dosis

Drei Studien sind zentral. In AMPLIFY-EXT (2.486 Patienten, 6 bis 12 Monate Vorbehandlung, Gleichgewicht hinsichtlich der Weiterbehandlung) ergaben Apixaban 2,5 mg und 5 mg zweimal täglich beide 1,7 % symptomatische Rezidive oder VTE-Tod gegenüber 8,8 % mit Placebo. Schwere Blutungen traten bei 0,2 %, 0,1 % und 0,5 % auf [12]. In EINSTEIN CHOICE (3.396 Patienten) hatten Rivaroxaban 20 mg 1,5 %, Rivaroxaban 10 mg 1,2 % und Aspirin 100 mg 4,4 % Rezidive, mit schweren Blutungen bei 0,5 %, 0,4 % und 0,3 % [13].

Die beiden Studien waren darauf ausgelegt, gegen Placebo beziehungsweise Aspirin zu vergleichen, nicht darauf, die Dosen miteinander zu vergleichen. Dies geschah in der offenen, endpunktverblindeten Studie RENOVE (2.768 Patienten mit VTE und hohem Rezidivrisiko, 6 bis 24 Monate Vorbehandlung). Die Fünfjahresinzidenz für Rezidive betrug 2,2 % mit reduzierter Dosis und 1,8 % mit voller Dosis (adjustiertes HR 1,32, 95-%-KI 0,67 bis 2,60), und das Nichtunterlegenheitskriterium wurde nicht erfüllt. Schwere oder klinisch relevante Blutungen traten bei 9,9 % gegenüber 15,2 % auf (HR 0,61, 95-%-KI 0,48 bis 0,79) [14]. Die Autoren sehen die reduzierte Dosis angesichts der niedrigen Rezidivraten und der geringeren Blutungshäufigkeit als mögliche Alternative [14].

Die Leitlinien interpretieren dies etwas unterschiedlich. AHA/ACC 2026 empfiehlt halbe Dosis Apixaban oder Rivaroxaban, um Blutungen bei denjenigen zu verringern, denen eine verlängerte Behandlung angeboten wird (Klasse 1, Evidenzgrad A) [2]. CHEST schlägt eine reduzierte Dosis vor (schwache Empfehlung, sehr niedrige Evidenzqualität) und empfiehlt ein DOAK in reduzierter Dosis gegenüber Aspirin oder keiner Behandlung [3]. Die ESVS hält es für angebracht, nach 6 Monaten eine reduzierte Dosis zu erwägen bei denjenigen, bei denen kein sehr hohes Rezidivrisiko angenommen wird (Klasse IIa), während Patienten mit aktiver Krebserkrankung oder schwerer Thrombophilie keine reduzierte Dosis erhalten sollten [4]. Die ESC gibt an, dass nach den ersten 6 Monaten eine reduzierte Dosis erwogen werden kann [1]. Für Dabigatran und Edoxaban gibt es kein untersuchtes Niedrigdosisschema für die verlängerte Behandlung, und die Dosis soll unverändert bleiben [1].

Dosierungen laut FASS, dem schwedischen Arzneimittelkompendium

FASS gibt für Apixaban und Rivaroxaban an, dass die Behandlungsdauer nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Blutungsrisiko angepasst werden soll [26,27]. Mehr zu den übrigen DOAK und zu Warfarin findet sich im Artikel zur Warfarinbehandlung.

Wahlfreiheit und Wechsel

NICE schlägt vor, dasselbe Antikoagulans fortzusetzen, wenn es vertragen wird, und einen Wechsel zu Apixaban zu erwägen, wenn ein anderes DOAK nicht vertragen wird [5]. VKA sind eine Alternative für diejenigen, die DOAK nicht einnehmen können [2,3]. Aspirin ist eine schwächere Alternative (siehe Abschnitt zur Beendigung der Behandlung).

Bei Rezidiv trotz Behandlung werden Adhärenz, Wechselwirkungen und andere Ursachen einer Hyperkoagulabilität überprüft [2,5]. Hat der Patient ein Rezidiv unter reduzierter Dosis, ist es vernünftig, innerhalb derselben Wirkstoffklasse zur vollen Dosis zurückzukehren [2]. NICE und die ESVS erwähnen auch den Wechsel auf ein anderes Präparat oder eine Dosiserhöhung [4,5].

Krebsassoziierte VTE

Aktive Krebserkrankung ist ein persistierender Risikofaktor mit hohem Risiko sowohl für Rezidive als auch für Blutungen [1,3]. Niedermolekulares Heparin (NMH) ist seit langem der Standard [1]. DOAK sind Alternativen, jedoch mit Unterschieden im Blutungsprofil.

Das erhöhte Blutungsrisiko unter Edoxaban wurde hauptsächlich durch Blutungen bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren erklärt, und die Blutungen unter Rivaroxaban waren überwiegend gastrointestinal [1]. CHEST empfiehlt orale Faktor-Xa-Inhibitoren vor NMH, weist aber darauf hin, dass Apixaban oder NMH bei luminalen gastrointestinalen Tumoren zu bevorzugen sein können [3]. Die ESC schlägt NMH für 3 bis 6 Monate besonders bei gastrointestinalen Tumoren vor und lässt die Wahl zwischen NMH, Edoxaban und Rivaroxaban in den übrigen Fällen offen [1]. NICE möchte, dass Tumorlokalisation, Wechselwirkungen und Blutungsrisiko einbezogen werden [5]. Die Dosierung von Dalteparin (Fragmin) beträgt laut FASS 200 IE/kg einmal täglich während der ersten 30 Tage (höchstens 18.000 IE pro Tag), danach etwa 150 IE/kg einmal täglich im Monat 2 bis 6 [29].

Die ESC empfiehlt nach einer ersten VTE bei Krebs eine Behandlung ohne geplantes Enddatum mit regelmäßiger Überprüfung, während NICE eine Behandlung über 3 bis 6 Monate und danach eine Überprüfung angibt [1,5]. Die ESC argumentiert, dass das Rezidivrisiko sinkt, wenn die Krebserkrankung geheilt ist, dass die Definition einer geheilten Krebserkrankung aber nicht immer eindeutig ist [1]. AHA/ACC empfiehlt DOAK oder NMH gegenüber Vitamin-K-Antagonisten bei verlängerter Behandlung (Klasse 1) [2]. API-CAT zeigte, dass reduzierte Dosis Apixaban bei der Verhinderung von Rezidiven bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung, die mindestens 6 Monate behandelt worden waren, der vollen Dosis nicht unterlegen war, mit weniger Blutungen, und AHA/ACC interpretiert das Ergebnis so, dass die halbe Dosis auch hier funktionieren kann [2,19]. Die ESVS 2021, die vor API-CAT erschien, rät bei aktiver Krebserkrankung von einer reduzierten Dosis ab [4].

Antiphospholipid-Syndrom

Bei bestätigtem Antiphospholipid-Syndrom soll Warfarin anstelle von DOAK eingesetzt werden. CHEST schlägt einen Vitamin-K-Antagonisten mit INR-Ziel 2,5 vor [3], AHA/ACC bevorzugt einen Vitamin-K-Antagonisten beim thrombotischen Syndrom [2], und NICE gibt NMH zusammen mit einem Vitamin-K-Antagonisten für Personen mit Triple-positivem Syndrom an [5]. In einer randomisierten Studie an Triple-positiven Patienten hatte Rivaroxaban mehr thromboembolische Ereignisse und schwere Blutungen als Warfarin (HR für den kombinierten Endpunkt 6,7, 95-%-KI 1,5 bis 30,5) [1]. Die ESVS zählt das Antiphospholipid-Syndrom zur schweren Thrombophilie mit hohem Rezidivrisiko, bei der die Behandlung nicht beendet werden sollte, sofern das Blutungsrisiko nicht hoch ist [4].

Thrombophilietestung

Eine routinemäßige Thrombophilietestung nach VTE liefert selten etwas, das die Behandlung ändert. Mehr zu Interpretation und Probenentnahme findet sich im Artikel zur Thrombophilie-Abklärung bei VTE.

• Nicht testen bei provozierter VTE [5].
• Nicht auf hereditäre Thrombophilie testen bei denjenigen, die die Antikoagulation ohnehin fortsetzen [5].
• Antiphospholipid-Antikörper nach unprovozierter VTE erwägen, wenn geplant ist, die Behandlung zu beenden [5]. Die Ergebnisse werden durch Antikoagulanzien beeinflusst und erfordern oft fachärztliche Unterstützung [5].
• Eine Abklärung auf hereditäre Thrombophilie nach unprovozierter VTE erwägen, wenn ein Verwandter ersten Grades eine VTE hatte und geplant ist, die Behandlung zu beenden [5].
• Die ESC gibt an, dass bei VTE vor dem 50. Lebensjahr ohne andere identifizierbare Ursache eine Testung erwogen werden kann, besonders bei starker Familienanamnese [1].
• Heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation und heterozygote Prothrombinmutation liefern keinen Beleg für einen Nutzen einer verlängerten Behandlung. Antithrombin-, Protein-C- oder Protein-S-Mangel sowie homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation oder Prothrombinmutation sprechen dagegen oft für eine Behandlung ohne geplantes Enddatum [1].

Krebsscreening bei unprovozierter VTE

NICE empfiehlt, die Anamnese zu erheben, den Patienten zu untersuchen und die Basislaboruntersuchungen durchzugehen (Blutbild, Nieren- und Leberfunktion, PT und aPTT), aber keine weiteren Krebsuntersuchungen zu veranlassen, wenn Symptome oder Befunde fehlen [5]. In der SOME-Studie (854 Patienten) wurde im ersten Jahr bei 3,9 % ein okkultes Karzinom gefunden. Ein begrenztes Screening ergab 3,2 % und ein begrenztes Screening mit Computertomographie von Abdomen und Becken 4,5 % (p = 0,28). Die Computertomographie brachte keinen klinisch bedeutsamen Nutzen [23].

Distale TVT, Muskelvenenthrombose, subsegmentale LE und oberflächliche Thrombophlebitis

Distale TVT

Ein systematischer Review, auf den sich die ESVS bezieht, schätzt, dass etwa 9 % der Unterschenkelvenenthrombosen bis zur V. poplitea oder höher fortschreiten und etwa 1,5 % eine LE verursachen [4]. CHEST schlägt serielle Ultraschalluntersuchungen über 2 Wochen vor, wenn die Symptome nicht schwer sind und Risikofaktoren für eine Ausbreitung fehlen, und eine Antikoagulation bei schweren Symptomen oder Risikofaktoren, zum Beispiel positivem D-Dimer, ausgedehnter Thrombose, Thrombose nahe den proximalen Venen, aktiver Krebserkrankung, früherer VTE oder stationärer Behandlung des Patienten [3]. Die ESVS empfiehlt, wenn behandelt wird, eine Antikoagulation über 3 Monate gegenüber einer kürzeren Dauer (Klasse I) sowie DOAK gegenüber NMH gefolgt von einem Vitamin-K-Antagonisten [4]. Bei der Behandlung wird dasselbe Schema wie bei proximaler TVT verwendet [3].

CACTUS (259 Patienten, vorzeitig abgebrochen) zeigte keinen Unterschied bei proximaler Ausbreitung oder LE zwischen Nadroparin über 6 Wochen und Placebo (3 % gegenüber 5 %), aber mehr Blutungen mit Nadroparin (4 % gegenüber 0 %) [24]. In RIDTS ergaben 12 Wochen Rivaroxaban weniger Rezidive als 6 Wochen (11 % gegenüber 19 %, relatives Risiko 0,59), hauptsächlich weniger Rezidive einer distalen TVT, ohne schwere Blutung [25]. Nach Beendigung der Behandlung lag das Rezidivrisiko im ersten Jahr bei etwa 1,9 pro 100 Personenjahre [7]. Bei aktiver Krebserkrankung sollte eine Behandlung über 3 Monate hinaus erwogen werden [4].

Isolierte Muskelvenenthrombose

Eine Thrombose, die auf die Soleus- oder Gastrocnemius-Venen begrenzt ist, spricht nach CHEST eher für serielle Ultraschalluntersuchungen als für eine Antikoagulation [3]. Eine kleine randomisierte Studie zur Muskelvenenthrombose (107 Patienten) zeigte nach 3 Monaten keinen Unterschied zwischen 10 Tagen Nadroparin und keiner Behandlung, und die Lokalisation (Muskelvene oder axiale Vene) beeinflusste das Rezidivrisiko nicht [4]. Ohne Behandlung soll der Patient klinisch kontrolliert werden und nach einer Woche einen erneuten Ultraschall des gesamten Beins erhalten [4].

Subsegmentale Lungenembolie

Eine alleinige subsegmentale LE ohne proximale TVT bei Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko kann klinisch beobachtet werden (CHEST, schwache Empfehlung, niedrige Evidenzqualität), während Patienten mit hohem Rezidivrisiko behandelt werden sollten [3]. Merkmale, die für einen echten Befund und für eine Behandlung sprechen, sind gute Kontrastierung der peripheren Lungenarterien, mehrere Defekte, Defekte in den eher proximalen subsegmentalen Arterien, Symptome, hohe klinische Wahrscheinlichkeit und erhöhtes D-Dimer. Risikofaktoren für Rezidiv oder Progression sind Krankenhausaufenthalt oder eingeschränkte Beweglichkeit, aktive Krebserkrankung, das Fehlen eines reversiblen Risikofaktors wie einer kürzlichen Operation und Schwangerschaft. Fehlen diese Merkmale, spricht das für einen falsch positiven Befund, und ein hohes Blutungsrisiko spricht gegen eine Behandlung [3]. Eine zufällig entdeckte asymptomatische LE wird wie eine symptomatische LE behandelt [3]. Die Behandlungsdauer folgt dann der allgemeinen Klassifizierung.

Oberflächliche Thrombophlebitis

Eine oberflächliche Venenthrombose, die nahe dem tiefen System sitzt oder länger als 5 cm ist, wird mit Antikoagulation behandelt, und ein Ultraschall des gesamten Beins ist erforderlich, um eine gleichzeitige tiefe Thrombose auszuschließen. Die ESVS empfiehlt Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich über 45 Tage bei einer Thrombose von mindestens 5 cm Länge und mindestens 3 cm von der Verbindung zum tiefen System entfernt, und eine therapeutische Antikoagulation, wenn sie innerhalb von 3 cm sitzt [4]. CHEST schlägt ebenfalls Fondaparinux 2,5 mg über 45 Tage vor, mit Rivaroxaban 10 mg täglich als Alternative [3]. Eine kurze, unkomplizierte Thrombose unter 5 cm ohne Hochrisikomerkmale wird nicht mit Antikoagulation behandelt [4]. Eine nähere Beschreibung findet sich im Artikel zur oberflächlichen Venenthrombose. Die TVT im Arm wird in der Armvenenthrombose behandelt.

Frauen, Hormonbehandlung und Schwangerschaft

Östrogenbehandlung, Schwangerschaft und Wochenbett sind nach CHEST und AHA/ACC kleinere vorübergehende Risikofaktoren [2,3]. Frauen mit hormonassoziierter VTE haben im Durchschnitt ein niedrigeres Rezidivrisiko als Frauen mit unprovozierter VTE, aber das absolute Risiko hängt von den übrigen Faktoren ab [8]. Die ESVS ordnet eine VTE, die durch kombinierte orale Kontrazeptiva oder eine inzwischen beendete Hormonbehandlung ausgelöst wurde, der Gruppe mit niedrigem Rezidivrisiko zu, bei der die Behandlung nach 3 Monaten beendet wird [4]. HERDOO2 behandelt dagegen östrogenassoziierte VTE als unprovoziert, und DASH berücksichtigt Hormonbehandlung [4,11]. Fragen zu fortgesetzter oder neuer Hormoneinnahme nach VTE und zur Beratung über Verhütungsmittel werden in den Artikeln zur Kontrazeption und zur menopausalen Hormontherapie behandelt.

Bei schwangerschaftsassoziierter VTE soll die Behandlung nach der ESVS 3 Monate und mindestens bis zum Ende des Wochenbetts, 6 Wochen nach der Entbindung, dauern [4]. DOAK und Vitamin-K-Antagonisten sind in der Schwangerschaft kontraindiziert [2]. Diagnostik und Behandlung werden im Artikel zur VTE in der Schwangerschaft beschrieben. NICE betont, dass Frauen im gebärfähigen Alter bei geplanter Schwangerschaft über Antikoagulanzien informiert werden sollen [5].

Nachsorge und Kontrollen

Die Behandlung wird nach 3 Monaten und danach mindestens einmal im Jahr nachverfolgt. NICE möchte, dass Allgemeinzustand, Rezidivrisiko, Blutungsrisiko und Wünsche des Patienten mindestens jährlich durchgegangen werden [5], und CHEST, dass die Entscheidung mindestens jährlich und bei wesentlicher Änderung des Gesundheitszustands überprüft wird [3]. Die ESC gibt an, dass das Blutungsrisiko zum Beispiel einmal im Jahr bei Patienten mit niedrigem Risiko und alle 3 bis 6 Monate bei Patienten mit hohem Risiko neu bewertet werden sollte [1].

Bei jeder Kontrolle werden Nierenfunktion (die Dosierung von DOAK hängt von der Kreatinin-Clearance ab, und Edoxaban wird in der Dosis 30 mg bei Clearance 15 bis 50 ml/min oder Körpergewicht höchstens 60 kg gegeben [28]), Hämoglobin, gleichzeitige Medikation mit Thrombozytenaggregationshemmern und NSAR [1], Adhärenz, Alter und Gewicht sowie Veränderungen des auslösenden Faktors wie geheilte Krebserkrankung oder beendete Hormonbehandlung beurteilt [2].

Bis zur Hälfte der Patienten hat nach 3 Monaten Behandlung einer LE persistierende Dyspnoe oder eingeschränkte Funktion [2]. Persistierende Symptome nach 3 Monaten sollten daher zu einer weiteren Abklärung führen.

Die ESVS gibt an, dass ein wiederholter Ultraschall am Ende der Behandlung erwogen werden kann, um einen neuen Ausgangsbefund zu erhalten (Klasse IIb) [4].

Patientengespräch und gemeinsame Entscheidungsfindung

NICE empfiehlt, Vorteile und Risiken des Fortsetzens, Beendens oder Wechselns des Präparats nach 3 Monaten unter Berücksichtigung der Wünsche des Patienten zu besprechen [5]. Die ESC unterstreicht, dass die Beteiligung des Patienten für die Adhärenz entscheidend ist [1].

Zahlen machen das Gespräch konkret. Nach einer ersten unprovozierten VTE beträgt das Risiko für eine erneute VTE im ersten Jahr ohne Behandlung etwa 11 bis 12 von 100 Männern und etwa 9 von 100 Frauen, und nach 10 Jahren 41 % bei Männern und 29 % bei Frauen [7]. Die Letalität bei Rezidiv betrug 4 % [7]. Unter verlängerter Behandlung beträgt das jährliche Risiko für schwere Blutungen ungefähr 1 bis 2 % [22,30]. Mit halber DOAK-Dosis lagen schwere oder klinisch relevante Blutungen in RENOVE über fünf Jahre bei 9,9 % [14].

Das Gespräch sollte auch darauf eingehen, was die Thrombose ausgelöst hat, was der Patient selbst beeinflussen kann (zum Beispiel NSAR-Gebrauch und Blutdruck), wie die Behandlung eingenommen wird und dass die Entscheidung jedes Jahr überprüft werden kann.

Beendigung der Behandlung

Wenn die Behandlung beendet wird, soll der Patient mündliche und schriftliche Informationen über Symptome erhalten, die zur Kontaktaufnahme veranlassen sollen, sowie einen direkten Kontakt zur Versorgung und Informationen über die Zeiten des Bereitschaftsdienstes [5].

Für diejenigen, die auf eine verlängerte Antikoagulation verzichten, ist Aspirin eine mögliche Alternative. NICE schlägt Aspirin 75 oder 150 mg täglich vor [5], CHEST schlägt Aspirin gegenüber keiner Aspirinbehandlung bei denjenigen vor, die die Antikoagulation nach unprovozierter proximaler TVT oder LE beenden [3], und AHA/ACC hält niedrig dosiertes Aspirin für vernünftig bei denjenigen, die auf eine Antikoagulation verzichten oder sie nicht erhalten können (Klasse 2a) [2]. Aspirin ist deutlich weniger wirksam als Antikoagulanzien, und die ESVS empfiehlt Aspirin nicht als verlängerte Behandlung [3,4]. In zwei Studien mit insgesamt 1.224 Patienten senkte Aspirin das Rezidivrisiko um 30 bis 35 % im Vergleich zu Placebo [1].

Häufige Fragen

Wie lange sollte nach einer Lungenembolie oder TVT behandelt werden?

Immer mindestens 3 Monate. Nach einem großen vorübergehenden auslösenden Faktor wie einer Operation wird die Behandlung danach beendet. Nach unprovozierter VTE sollte eine verlängerte Behandlung angeboten werden, wenn das Blutungsrisiko niedrig oder moderat ist, und die Notwendigkeit wird jedes Jahr überprüft [1–5].

Kann man die Dosis bei verlängerter Behandlung senken?

Ja. Nach mindestens 6 Monaten Behandlung kann Apixaban auf 2,5 mg zweimal täglich und Rivaroxaban auf 10 mg einmal täglich gesenkt werden. Die Dosierungen stehen in FASS [26,27]. AMPLIFY-EXT und EINSTEIN CHOICE zeigten einen guten Schutz gegen Rezidive, und in RENOVE ergab die reduzierte Dosis ein niedrigeres Blutungsrisiko (HR 0,61), ohne dass die Nichtunterlegenheit gezeigt werden konnte [12–14].

Sollte nach einer VTE eine Thrombophilie abgeklärt werden?

Selten. NICE rät von einer Testung bei provozierter VTE und bei denjenigen ab, die die Antikoagulation fortsetzen. Antiphospholipid-Antikörper und in manchen Fällen hereditäre Thrombophilie können nach unprovozierter VTE erwogen werden, wenn ein Beenden der Behandlung erwogen wird [5].

Ist nach unprovozierter VTE ein Krebsscreening nötig?

Eine Basisabklärung mit Anamnese, Status und Grundlaboruntersuchungen genügt. Weitere Untersuchungen erfolgen nur bei Symptomen oder Befunden, und die Computertomographie von Abdomen und Becken bringt als Routine keinen Nutzen [5,23].

Kann eine Person mit aktiver Krebserkrankung nach 3 Monaten aufhören?

In der Regel nicht. Die ESC empfiehlt nach einer ersten VTE bei Krebs eine Behandlung ohne geplantes Enddatum, und NICE gibt 3 bis 6 Monate mit anschließender Überprüfung an. Das Präparat wird unter Berücksichtigung von Tumorlokalisation und Blutungsrisiko gewählt [1,3,5].

Quellen

1. Konstantinides SV et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020. PMID: 31504429
2. Creager MA et al. 2026 AHA/ACC/ACCP/ACEP/CHEST/SCAI/SHM/SIR/SVM/SVN Guideline for the Evaluation and Management of Acute Pulmonary Embolism in Adults. Circulation 2026. PMID: 41712677
3. Stevens SM et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2021. PMID: 34352278
4. Kakkos SK et al. European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2021 Clinical Practice Guidelines on the Management of Venous Thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2021. PMID: 33334670
5. National Institute for Health and Care Excellence. Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombophilia testing. NICE guideline NG158, publicerad 2020-03-26, uppdaterad 2023-08-02
6. Ortel TL et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv 2020. PMID: 33007077
7. Khan F et al. Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and meta-analysis. BMJ 2019. PMID: 31340984
8. Douketis J et al. Risk of recurrence after venous thromboembolism in men and women: patient level meta-analysis. BMJ 2011. PMID: 21349898
9. Rodger MA et al. Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: multinational prospective cohort management study. BMJ 2017. PMID: 28314711
10. Eichinger S et al. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model. Circulation 2010. PMID: 20351233
11. Tosetto A et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost 2012. PMID: 22489957
12. Agnelli G et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013. PMID: 23216615
13. Weitz JI et al. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2017. PMID: 28316279
14. Couturaud F et al. Extended treatment of venous thromboembolism with reduced-dose versus full-dose direct oral anticoagulants in patients at high risk of recurrence: a non-inferiority, multicentre, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet 2025. PMID: 40023651
15. Raskob GE et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med 2018. PMID: 29231094
16. Young AM et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 2018. PMID: 29746227
17. Agnelli G et al. Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 2020. PMID: 32223112
18. McBane RD et al. Apixaban and dalteparin in active malignancy-associated venous thromboembolism: the ADAM VTE trial. J Thromb Haemost 2020. PMID: 31630479
19. Mahé I et al. Extended reduced-dose apixaban for cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med 2025. PMID: 40162636
20. Klok FA et al. Prediction of bleeding events in patients with venous thromboembolism on stable anticoagulation treatment. Eur Respir J 2016. PMID: 27471209
21. Klok FA et al. Predictive value of venous thromboembolism (VTE)-BLEED to predict major bleeding and other adverse events in a practice-based cohort of patients with VTE: results of the XALIA study. Br J Haematol 2018. PMID: 30123981
22. Wells PS et al. Predicting major bleeding during extended anticoagulation for unprovoked or weakly provoked venous thromboembolism. Blood Adv 2022. PMID: 35679460
23. Carrier M et al. Screening for occult cancer in unprovoked venous thromboembolism. N Engl J Med 2015. PMID: 26095467
24. Righini M et al. Anticoagulant therapy for symptomatic calf deep vein thrombosis (CACTUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Haematol 2016. PMID: 27836513
25. Ageno W et al. Rivaroxaban treatment for six weeks versus three months in patients with symptomatic isolated distal deep vein thrombosis: randomised controlled trial. BMJ 2022. PMID: 36520715
26. Eliquis (apixaban), Fass-text för förskrivare, baserad på produktresumé 2026-02-20. fass.se, hämtad 2026-11-04
27. Xarelto (rivaroxaban), Fass-text för förskrivare. fass.se, hämtad 2026-11-04
28. Lixiana (edoxaban), Fass-text för förskrivare. fass.se, hämtad 2026-11-04
29. Fragmin (dalteparin), Fass-text för förskrivare, baserad på produktresumé 2025-10-14. fass.se, hämtad 2026-11-04
30. den Exter PL et al. Management of bleeding risk in patients who receive anticoagulant therapy for venous thromboembolism: communication from the ISTH SSC Subcommittee on Predictive and Diagnostic Variables in Thrombotic Disease. J Thromb Haemost 2022. PMID: 35735219