Diuretika

Diuretika verändern die renale Handhabung von Natrium, Kalium, Chlorid und Wasser durch segmentspezifische Transporthemmung oder osmotische Wirkung. Die klinische Wirkung und die Toxizität der Präparate werden von den Kompensationsmechanismen des Nephrons, der tubulären Wirkstoffzufuhr, der Nierenfunktion sowie dem aktuellen Volumen-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Status des Patienten bestimmt.

Definition, Klassifikation und therapeutische Ziele

Diurese bedeutet vermehrte Urinproduktion, Natriurese bezeichnet die vermehrte renale Natriumausscheidung. Aquarese ist die selektive Ausscheidung elektrolytarmen Wassers, beispielsweise nach Vasopressinrezeptorblockade. Die Begriffe sind nicht austauschbar: Ein großes Urinvolumen kann durch Wasserausscheidung ohne proportionalen Natriumverlust entstehen, während eine klinisch bedeutsame Natriurese bei begrenzter Wasseraufnahme bisweilen nur ein mäßiges Urinvolumen ergibt.

Die traditionellen Diuretikagruppen werden nach dem hauptsächlichen Wirkort und dem molekularen Ziel klassifiziert:

Das therapeutische Ziel muss ausdrücklich benannt werden. Bei Lungenödem, peripheren Ödemen oder Aszites werden Diuretika vor allem zur symptomatischen Entlastung und Dekongestion eingesetzt. Schleifendiuretika bessern dabei Dyspnoe und Ödeme, sind aber bei chronischer Herzinsuffizienz an sich keine etablierte prognosemodifizierende Behandlung. Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten und SGLT2-Inhibitoren können dagegen die Prognose in definierten Herzinsuffizienzpopulationen verbessern, über Mechanismen, die über ihre begrenzte diuretische Wirkung hinausgehen.

Eine erhöhte Urinmenge bedeutet nicht automatisch, dass die gesamte Natriummenge des Körpers im Verlauf des Tages abnimmt. Nach dem Abklingen der Medikamentenwirkung kann die Niere Natrium durch postdiuretische Natriumretention zurückhalten, insbesondere bei hoher Salzzufuhr. Der Nettoeffekt wird daher von der Summe der Natriumausscheidung während der Wirkphase, der Retention zwischen den Dosen und der gleichzeitigen Natriumzufuhr bestimmt.

Normale Nephronphysiologie als Grundlage der Diuretikatherapie

Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) beträgt bei jüngeren Erwachsenen üblicherweise etwa 90–120 ml/min/1,73 m². Die sehr große filtrierte Natrium- und Wassermenge muss nahezu vollständig rückresorbiert werden; normalerweise wird nur ein kleiner Teil der filtrierten Natriummenge ausgeschieden. Die Potenz eines Diuretikums hängt deshalb davon ab, welcher Anteil der Natriumrückresorption im blockierten Segment stattfindet und wie effektiv nachfolgende Segmente dies kompensieren können.

Die basolaterale Na⁺/K⁺-ATPase treibt den größten Teil des transepithelialen Natriumtransports an. Die Pumpe befördert drei Na⁺ aus der Tubuluszelle hinaus und nimmt zwei K⁺ auf, wodurch das intrazelluläre Natrium niedrig gehalten wird. Dadurch kann Na⁺ aus dem Tubuluslumen unter anderem über NKCC2, NCC und ENaC einströmen. Diuretika blockieren in der Regel den apikalen Transporter, während die Energie für die normale Rückresorption letztlich von der Na⁺/K⁺-ATPase stammt.

Im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife transportiert NKCC2 Na⁺, K⁺ und zwei Cl⁻ in die Zelle. K⁺ rezirkuliert über ROMK ins Lumen, was ein lumenpositives Potenzial erzeugt, das die parazelluläre Rückresorption von unter anderem Ca²⁺ und Mg²⁺ antreibt. Das Segment ist weitgehend wasserundurchlässig und baut durch Gegenstrommultiplikation den hyperosmolaren medullären Gradienten auf, der für konzentrierten Urin erforderlich ist.

Im distalen Tubulus rückresorbiert NCC NaCl ohne direkten Wassernachstrom. In den Hauptzellen des Sammelrohrs stimuliert Aldosteron den Mineralokortikoidrezeptor und erhöht die Expression und Aktivität von ENaC und Na⁺/K⁺-ATPase. Die Na⁺-Aufnahme über ENaC macht das Lumen negativer, was die K⁺-Sekretion über ROMK begünstigt. Gleichzeitig wird die H⁺-Sekretion in den Schaltzellen erleichtert. Eine erhöhte distale Natriumzufuhr zusammen mit einem Aldosteronanstieg ist daher zentral für Hypokaliämie und metabolische Alkalose unter Schleifen- und Thiazidbehandlung.

ADH, oder Vasopressin, bindet an V2-Rezeptoren und bringt Aquaporin-2 in die apikale Membran des Sammelrohrs. Wasser kann dann entlang des medullären osmotischen Gradienten rückresorbiert werden. Wird der Gradient ausgewaschen, wie bei kräftiger Schleifen- oder osmotischer Diurese, können selbst hohe ADH-Spiegel keinen normal konzentrierten Urin bewirken.

Pharmakodynamik, tubuläre Wirkstoffzufuhr und Dosis-Wirkungs-Beziehung

Schleifen- und Thiaziddiuretika wirken vom Tubuluslumen aus. Sie sind stark proteingebundene organische Anionen und werden deshalb nur in begrenztem Umfang durch das Glomerulus filtriert. Um NKCC2 bzw. NCC zu erreichen, müssen sie überwiegend über OAT1/OAT3 aus dem Blut in die proximalen Tubuluszellen aufgenommen und anschließend ins Lumen sezerniert werden.

Eine geringe Nierenperfusion, fortgeschrittene Niereninsuffizienz und konkurrierende urämische organische Anionen verringern die Menge des Arzneimittels, die den Tubulus erreicht. Eine Hypoalbuminämie kann sowohl die Verteilung verändern als auch die effektive Zufuhr zur Niere verringern. NSAR beeinträchtigen die Wirkung durch Prostaglandinhemmung, verminderte renale Vasodilatation und teils eine gesenkte GFR; sie können außerdem bei gleichzeitiger RAAS-Blockade und Diuretikatherapie zu einem akuten Nierenschaden beitragen.

Schleifendiuretika haben eine Schwellendosis [3]: Unterhalb einer bestimmten intratubulären Konzentration ist die Wirkung gering. Oberhalb der Schwelle verläuft die Dosis-Wirkungs-Kurve steil, weshalb die Dosis häufig verdoppelt statt nur marginal erhöht werden muss. Wenn bereits genügend Transporter blockiert sind, wird eine Ceiling-Dosis erreicht, bei der eine weitere Dosissteigerung vor allem die Expositionsdauer verlängert oder die Toxizität erhöht, ohne dass die maximale Natriurese proportional zunimmt.

Nach jeder kurz wirksamen Dosis folgt eine Phase kompensatorischer Natriumretention. Bei Langzeitbehandlung kommt das Bremsphänomen [3] hinzu: Die Volumenkontraktion aktiviert Sympathikus und RAAS, gleichzeitig hypertrophieren distale Nephronsegmente und steigern ihre Transportkapazität. Kürzere Dosisintervalle, eine ausreichend niedrige Natriumzufuhr und bei Bedarf die Blockade eines distalen Segments können daher wichtiger sein als eine einzelne sehr hohe Dosis [3].

Schleifendiuretika

Schleifendiuretika blockieren NKCC2 im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife. Dadurch wird die direkte Rückresorption eines großen Teils der filtrierten NaCl-Menge gehemmt. Der Wegfall des ROMK-abhängigen lumenpositiven Potenzials verringert die parazelluläre Rückresorption von Ca²⁺ und Mg²⁺, während die erhöhte distale Natriumzufuhr die K⁺- und H⁺-Sekretion stimuliert.

Gleichzeitig wird der Aufbau des medullären Konzentrationsgradienten beeinträchtigt. Der Patient erhält daher sowohl eine kräftige Natriurese als auch eine verminderte Urinkonzentrationsfähigkeit. Klinische Folgen sind das Risiko von Hypovolämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie und hypochlorämischer metabolischer Alkalose.

Intravenös verabreichtes Furosemid wirkt innerhalb von Minuten und wird bei akutem Lungenödem oder unsicherer Darmresorption eingesetzt. Da die orale Bioverfügbarkeit häufig etwa 50 % beträgt, entspricht eine intravenöse Furosemiddosis grob etwa der halben oralen Dosis, doch die individuelle Resorption variiert erheblich. Bumetanid und Torasemid zeigen eine ähnlichere orale und intravenöse Exposition [3]. Eine Umstellung ist stets anhand der tatsächlichen Urin-, Gewichts- und Natriumantwort zu überprüfen.

Bei eingeschränkter GFR muss häufig eine größere Gesamtdosis gegeben werden, damit eine ausreichende Menge in den Tubulus sezerniert wird. Das ist nicht dasselbe wie eine „Unempfindlichkeit“ der Niere; die Schwelle ist zu einer höheren Dosis verschoben. Etacrynsäure besitzt keine Sulfonamidstruktur und kann bei schwerer, dokumentierter Reaktion auf Sulfonamiddiuretika erwogen werden, birgt aber ebenfalls ein erhebliches Risiko unter anderem für Ototoxizität.

Thiazide und thiazidartige Diuretika

Thiazide hemmen NCC im frühen distalen Tubulus. Das Segment rückresorbiert einen geringeren Anteil des filtrierten Natriums als die Henle-Schleife, weshalb die maximale Natriurese moderater ausfällt. Die erhöhte Na⁺-Zufuhr zum Sammelrohr treibt die ENaC-vermittelte Natriumaufnahme sowie die ROMK-vermittelte K⁺-Sekretion an, mit dem Risiko einer hypokaliämischen metabolischen Alkalose.

Die NCC-Blockade senkt das intrazelluläre Na⁺ in den distalen Tubuluszellen. Dies begünstigt den basolateralen Na⁺/Ca²⁺-Austausch, sodass Ca²⁺ die Zelle ins Blut verlässt und mehr luminales Ca²⁺ aufgenommen werden kann. Thiazide verringern damit im Gegensatz zu Schleifendiuretika die Kalziumausscheidung im Urin.

Die traditionelle Faustregel, dass Thiazide bei einer eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² wirkungslos sind, ist zu kategorisch. Die natriuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid lässt bei fortgeschrittener CKD oft nach, doch vor allem Metolazon und auch Chlortalidon können weiterhin eine klinisch relevante Wirkung entfalten. Die Kombination mit einem Schleifendiuretikum kann sehr kräftig wirken und erfordert engmaschige Kontrollen von Na⁺, K⁺, Volumenstatus und Kreatinin. Die Fachinformation zu Hydrochlorothiazid und Chlortalidon nennt eine Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min als Kontraindikation [9], sodass eine Anwendung bei so niedriger Nierenfunktion außerhalb der zugelassenen Indikation liegt.

Kaliumsparende Diuretika

Zu den kaliumsparenden Diuretika zählen einerseits Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten, vor allem Spironolacton und Eplerenon, andererseits direkte ENaC-Hemmer, vor allem Amilorid und Triamteren. Beide Gruppen wirken im späten distalen Nephron, aber auf unterschiedlichen molekularen Ebenen.

Spironolacton und Eplerenon blockieren den intrazellulären Aldosteronrezeptor. Die Transkription von unter anderem ENaC und Na⁺/K⁺-ATPase nimmt ab, was einen verzögerten Wirkbeginn zur Folge hat, da bereits gebildete Transportproteine zunächst umgesetzt werden müssen. Die aktiven Metaboliten von Spironolacton verlängern die biologische Wirkung. Eplerenon ist rezeptorselektiver und verursacht weniger antiandrogene und gestagene Nebenwirkungen.

Amilorid und Triamteren blockieren ENaC direkt von der Lumenseite und wirken daher, ohne dass die Aldosteronsignalübertragung verändert sein muss. Weniger Na⁺ wird aufgenommen, das lumennegative Potenzial nimmt ab und die Triebkraft für die ROMK-vermittelte K⁺-Sekretion sinkt. Auch die H⁺-Sekretion nimmt ab, was das Risiko einer hyperkaliämischen metabolischen Azidose erklärt.

Die eigene natriuretische Kapazität der Gruppe ist gering, da am Wirkort nur ein kleiner Teil des filtrierten Natriums verbleibt. Der klinische Nutzen liegt stattdessen in der Kaliumerhaltung, der Behandlung eines Aldosteronüberschusses und, für Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten, in einem Prognosegewinn in bestimmten Herzinsuffizienzpopulationen. Das Risiko einer Hyperkaliämie steigt deutlich bei CKD, Diabetes, hohem Alter, gleichzeitiger RAAS-Blockade oder Kaliumzufuhr.

Osmotische Diuretika

Mannitol ist ein intravenös verabreichter Zuckeralkohol, der frei filtriert, praktisch aber nicht rückresorbiert wird. Es erhöht die Osmolalität der Tubulusflüssigkeit und hält Wasser vor allem im proximalen Tubulus und im wasserdurchlässigen absteigenden Teil der Henle-Schleife zurück. Der erhöhte Fluss kann gleichzeitig den medullären Konzentrationsgradienten auswaschen.

Die Wirkung ist biphasisch. Vor der Diurese erhöht Mannitol die extrazelluläre Osmolalität und zieht Wasser aus dem Intrazellulärraum in Plasma und Interstitium. Das Plasmavolumen expandiert daher zunächst. Bei einem Patienten mit unkontrollierter Herzinsuffizienz kann dies ein Lungenödem auslösen oder verschlimmern, bevor die Niere Mannitol und Wasser ausscheiden konnte.

Die Dosierung richtet sich nach der Indikation; übliche intravenöse Dosierungsprinzipien liegen bei etwa 0,25–1 g/kg. Die Behandlung ist mit Diurese, Flüssigkeitsbilanz, Na⁺, K⁺, Kreatinin und wiederholten Messungen der Serumosmolalität oder der Osmolalitätslücke zu überwachen, wenn Dosen wiederholt werden. Früh kann die Wasserverschiebung eine Verdünnungshyponatriämie verursachen, während der nachfolgende hypotone Wasserverlust eine Hypernatriämie und Dehydratation hervorrufen kann.

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion akkumuliert Mannitol, die Osmolalitätslücke steigt und die Volumenexpansion bleibt ohne effektive Diurese bestehen. Anurie ist eine Kontraindikation. Mannitol soll nicht als Routinebehandlung des Nierenversagens oder der gewöhnlichen peripheren Flüssigkeitsretention eingesetzt werden.

Verwandte diuretische Mechanismen und Abgrenzungen

Acetazolamid hemmt die Carboanhydrase im proximalen Tubulus. Die verminderte Umwandlung zwischen CO₂, H₂O und Kohlensäure verschlechtert die H⁺-Verfügbarkeit für den Na⁺/H⁺-Austauscher und verringert die Rückresorption von NaHCO₃. Das Ergebnis sind Bikarbonaturie, alkalischer Urin und eine gesenkte Bikarbonatkonzentration im Plasma, also eine hyperchlorämische metabolische Azidose.

Die natriuretische Wirkung wird selbstlimitierend, wenn das systemische Bikarbonat gesunken ist. Acetazolamid wird daher vor allem bei metabolischer Alkalose, Glaukom und Höhenkrankheit eingesetzt, gelegentlich auch als Zusatz zu Schleifendiuretika bei Kongestion. Bei Höhenkrankheit stimuliert die induzierte Azidose die Ventilation; beim Glaukom verringert sie die Kammerwasserproduktion.

SGLT2-Inhibitoren blockieren die proximale Rückresorption von Glukose und Natrium und bewirken Glukosurie, osmotische Diurese und eine mäßige Natriurese. Ihre kardio- und nephroprotektiven Wirkungen lassen sich nicht auf „Entwässerung“ reduzieren. Vasopressinantagonisten bewirken hauptsächlich eine Aquarese durch V2-Rezeptorblockade und können das Serum-Na erhöhen, ohne dass ein entsprechender Natriumverlust auftritt.

Koffein hat eine schwache diuretische und natriuretische Wirkung, unter anderem durch Adenosinrezeptorantagonismus, doch bei regelmäßigem Konsum entwickelt sich eine Toleranz. Niedrig dosiertes Dopamin kann den renalen Blutfluss und die Urinproduktion steigern, führte in ROSE-AHF jedoch weder zu einer Zunahme des Urinvolumens noch zu einer Verbesserung des Nierenfunktionsmarkers und ist keine etablierte nephroprotektive Diuretikabehandlung [3]. Pflanzliche Präparate haben unsicheren Wirkstoffgehalt, schwache Dokumentation und potenzielle Wechselwirkungen und sollten weder die Diagnostik noch eine evidenzbasierte Behandlung ersetzen.

Klinische Anwendung bei Ödemen und Kongestion

Bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz und Lungenödem ist ein intravenöses Schleifendiuretikum die Erstwahl, wenn eine Kongestion vorliegt. Die intravenöse Gabe bewirkt einen raschen Wirkbeginn und umgeht Darmwandödem und variable Resorption. Das Behandlungsziel sind ein verminderter Füllungsdruck und gebesserte Symptome, nicht isoliert ein bestimmtes Urinvolumen.

Das Ansprechen wird anhand von Dyspnoe, Atemfrequenz, Sauerstoffbedarf, Halsvenenstauung, Rasselgeräuschen, peripheren Ödemen, Aszites, Gewicht und Flüssigkeitsbilanz verfolgt. Ein üblicher initialer Zielwert ist etwa 0,5–1 kg Gewichtsabnahme pro Tag, doch bei ausgeprägtem Lungenödem kann eine schnellere Entlastung gerechtfertigt sein, bei Hypotonie, Rechtsherzinsuffizienz oder Gebrechlichkeit eine langsamere. Das Kreatinin kann unter effektiver Entlastung ansteigen, ohne dass dies stets einen strukturellen Nierenschaden bedeutet; der Befund muss gegen die verbleibende Kongestion und Perfusion abgewogen werden.

Bei chronischer Herzinsuffizienz wird die Schleifendiuretikadosis auf die niedrigste Stufe titriert, die die Euvolämie aufrechterhält. Das Präparat wirkt überwiegend symptomlindernd. Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten können dagegen Morbidität und Mortalität bei ausgewählten Patienten mit Herzinsuffizienz senken, erfordern aber eine akzeptable Nierenfunktion und Kaliumkontrolle.

Beim nephrotischen Syndrom können Hypoalbuminämie, niedriges effektives zirkulierendes Volumen und verminderte tubuläre Wirkstoffzufuhr zu einer Resistenz führen. Eine CKD erfordert oft eine höhere Schleifendiuretikadosis. Albumin in Kombination mit einem Schleifendiuretikum sollte nicht routinemäßig eingesetzt, sondern sorgfältig ausgewählten Situationen vorbehalten werden.

Bei Aszites infolge einer Leberzirrhose steht der Aldosteronanstieg im Zentrum, weshalb Spironolacton häufig mit Furosemid in einem ungefähren Dosisverhältnis von 100:40 mg kombiniert wird, um die Kaliumeffekte auszugleichen. Bei peripheren Ödemen wird in der Regel eine Gewichtsabnahme von bis zu etwa 1 kg/Tag toleriert; ohne periphere Ödeme sollte die Gewichtsabnahme normalerweise auf etwa 0,5 kg/Tag begrenzt werden, um das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einer Hyponatriämie und einer hepatischen Enzephalopathie zu verringern.

Hypertonie und weitere spezielle Indikationen

Thiazide senken den Blutdruck zunächst durch Natriumverlust, vermindertes Extrazellulärvolumen und ein gesenktes Herzzeitvolumen. Unter chronischer Behandlung normalisiert sich das Herzzeitvolumen teilweise, während der periphere Gefäßwiderstand sinkt. Die langfristige blutdrucksenkende Wirkung ist daher nicht proportional zur sichtbaren Diurese.

Hydrochlorothiazid in niedriger Dosis ist verbreitet, hat aber eine kürzere und variablere Abdeckung über den Tag als Chlortalidon und Indapamid. Die Halbwertszeit von Chlortalidon von etwa 40–60 Stunden sorgt für eine gleichmäßige Wirkung, kann aber auch langwierigere Elektrolytstörungen nach sich ziehen. Thiazide und thiazidartige Diuretika sind zusammen mit ACE-Hemmern, ARB und Dihydropyridin-Kalziumantagonisten Mittel der ersten Wahl bei Hypertonie [1]. Im Diuretic Comparison Project, einer pragmatischen Studie an 13.523 Patienten über 65 Jahre, ergab der Wechsel von Hydrochlorothiazid zu Chlortalidon keinen Unterschied bei kardiovaskulären Ereignissen (HR 1,04), aber mehr Hypokaliämie (6,0 % gegenüber 4,4 %) [2]. Die Wahl des Präparats muss daher gegen Komorbidität, Verträglichkeit und Verfügbarkeit abgewogen werden, siehe antihypertensive Arzneimittel.

Spironolacton ist bei primärem Aldosteronismus zentral und die wirksamste Zusatzmedikation bei resistenter Hypertonie; in PATHWAY-2 senkte es den Heimblutdruck stärker als sowohl Placebo als auch Bisoprolol und Doxazosin [5]. ESC 2024 beschränkt die Anwendung auf eine eGFR ≥30 ml/min/1,73 m² und Kalium ≤4,5 mmol/l [1]. Amilorid kann eingesetzt werden, wenn eine ENaC-Blockade besonders erwünscht ist oder Spironolacton nicht vertragen wird. Beim nephrogenen Diabetes insipidus vermindern Thiazide paradoxerweise die Polyurie durch eine milde Volumenkontraktion, eine erhöhte proximale Na⁺- und Wasserrückresorption und damit eine verminderte distale Flüssigkeitszufuhr.

Thiazide verringern die Kalziurie und können bei idiopathischer Hyperkalziurie und rezidivierenden Kalziumsteinen eingesetzt werden, auch wenn die moderne Datenlage zur Rezidivprävention weniger eindeutig ist, als ältere Studien nahelegten. Schleifendiuretika können bei Hyperkaliämie die Kaliumausscheidung steigern, wenn der Patient funktionierende Nieren und gleichzeitig eine Volumenüberlastung hat. Bei Hyperkalzämie spielen Schleifendiuretika eine begrenzte Rolle und dürfen erst nach adäquater Rehydrierung gegeben werden; andernfalls verschlimmert sich der Volumenmangel und die GFR kann sinken.

Diuretikaresistenz und sequenzielle Nephronblockade

Diuretikaresistenz bedeutet ein unzureichendes natriuretisches oder dekongestives Ansprechen trotz einer Dosis, die eine therapeutische tubuläre Exposition ergeben sollte. Sie ist von einem bloß niedrigen Urinvolumen zu unterscheiden: Der Natriumgehalt des Urins und die Veränderung der Kongestion sind aussagekräftiger als das Volumen allein.

Häufige Ursachen sind:

• mangelnde Adhärenz oder hohe Natriumzufuhr,
• Darmwandödem und unzureichende orale Resorption,
• niedrige Nierenperfusion oder Hypotonie,
• CKD und Konkurrenz durch urämische Anionen,
• Hypoalbuminämie,
• gleichzeitige NSAR-Behandlung,
• verminderte proximale tubuläre Sekretion,
• distale Hypertrophie und erhöhte kompensatorische Na⁺-Rückresorption.

Eine praktische Strategie besteht zunächst darin, Indikation, Adhärenz, Natriumzufuhr und Medikationsliste zu überprüfen. Bei akuter Kongestion wird häufig auf ein intravenöses Schleifendiuretikum umgestellt. Die Dosis wird über die Schwelle angehoben, meist durch Dosisverdopplung, und das Ansprechen wird früh anhand der Urinproduktion und möglichst des Urin-Na nach der Dosis beurteilt. Kürzere Dosisintervalle oder eine kontinuierliche Infusion können die Dauer der postdiuretischen Retention verringern, auch wenn die kontinuierliche Infusion in der DOSE-Studie Bolusgaben nicht überlegen war [4].

Reicht die Schleifendiuretikabehandlung nicht aus, kann eine sequenzielle Nephronblockade eingesetzt werden: Metolazon, Chlortalidon oder ein anderes Thiazidpräparat blockiert die distale Kompensation. Acetazolamid kann die proximale Bikarbonat- und Natriumrückresorption verringern, insbesondere bei gleichzeitiger metabolischer Alkalose. Die Methode ist in adäquat dimensionierten Studien nicht evaluiert [3]. Die Kombinationen können eine abrupte und sehr kräftige Diurese hervorrufen, weshalb aktiv nach Hypovolämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Verschlechterung der Nierenfunktion gesucht werden muss.

Störungen des Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts

Schleifen- und Thiaziddiuretika erhöhen die distale Na⁺-Zufuhr. Die Volumenkontraktion aktiviert das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, die ENaC-Aufnahme nimmt zu und das Lumen wird negativer. Dadurch werden die K⁺-Sekretion über ROMK und die H⁺-Sekretion in den Schaltzellen stimuliert. Chloridverlust, Kontraktion und erhöhte Bikarbonatrückresorption tragen zur hypokaliämischen, hypochlorämischen metabolischen Alkalose bei.

Kaliumsparende Präparate bewirken das umgekehrte Muster: Eine verminderte ENaC-Aufnahme oder Aldosteronwirkung reduziert die K⁺- und H⁺-Ausscheidung. Die Folge kann eine hyperkaliämische metabolische Azidose sein, insbesondere bei CKD oder gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern, ARB, ARNI oder Trimethoprim. Acetazolamid verursacht stattdessen Bikarbonatverlust und eine hyperchlorämische metabolische Azidose.

Die thiazidassoziierte Hyponatriämie beruht auf einer verminderten Verdünnungsfähigkeit im distalen Tubulus in Kombination mit fortbestehendem medullärem Gradienten, ADH-Wirkung und Wasserzufuhr. Hohes Alter, weibliches Geschlecht, niedrige Körpermasse und gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die die ADH-Wirkung fördern, erhöhen das Risiko. Die Symptome reichen von Müdigkeit und Gangunsicherheit bis zu Verwirrtheit, Krampfanfällen und Bewusstseinstrübung.

Schleifendiuretika erhöhen die Mg²⁺- und Ca²⁺-Ausscheidung; Thiazide erhöhen den Mg²⁺-Verlust, verringern aber die Kalziurie. Schleifen- und Thiaziddiuretika können durch Volumenkontraktion und veränderten proximalen Transport die Harnsäure erhöhen und damit Gicht auslösen; Diuretika waren in einer britischen Registerstudie bei Hypertoniepatienten mit einem mehr als verdoppelten Gichtrisiko verbunden (RR 2,36) [8]. Thiazide können die Glukosetoleranz verschlechtern, teilweise über eine hypokaliämiebedingte Beeinflussung der Insulinfreisetzung.

Organspezifische Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und Kontraindikationen

Eine Übertherapie führt zu Durst, Orthostase, Schwindel, Sturzrisiko, Tachykardie und prärenaler Verschlechterung der Nierenfunktion. Photosensibilität, Hautausschlag und seltene Überempfindlichkeitsreaktionen kommen bei sulfonamidbasierten Schleifen- und Thiazidpräparaten vor. Die immunologische Kreuzreaktivität zwischen antibiotischen Sulfonamiden und nichtantibiotischen Sulfonamiddiuretika ist jedoch unsicher und meist begrenzt; Art und Schweregrad der Reaktion sind abzuklären.

Schleifendiuretika können Ototoxizität verursachen, insbesondere bei hohen Plasmakonzentrationen, rascher intravenöser Gabe, Nierenversagen oder gleichzeitiger Aminoglykosidbehandlung. Die Bindung von Spironolacton an Androgen- und Progesteronrezeptoren kann Gynäkomastie, verminderte Libido, erektile Dysfunktion und Menstruationsstörungen hervorrufen. Eplerenon verursacht weniger solche endokrinen Effekte. Triamteren kann selten zu Kristall- oder Steinbildung beitragen.

Wichtige Wechselwirkungen umfassen:

• NSAR: verminderte diuretische Wirkung und erhöhtes Risiko eines akuten Nierenschadens.
• ACE-Hemmer, ARB und ARNI: erhöhtes Hyperkaliämie- und Nierenfunktionsrisiko mit kaliumsparenden Präparaten. Nach der Publikation von RALES stiegen die Krankenhausaufnahmen wegen Hyperkaliämie bei älteren Patienten mit Herzinsuffizienz unter ACE-Hemmern von 2,4 auf 11,0 pro 1.000 Patienten [7].
• Kaliumpräparate und kaliumhaltiger Salzersatz: Risiko einer ausgeprägten Hyperkaliämie.
• Trimethoprim: ENaC-ähnliche Wirkung und erhöhtes Hyperkaliämierisiko.
• Lithium: Thiazide und Volumenkontraktion verringern die Lithium-Clearance und können eine Toxizität auslösen [9]; in einer Populationsstudie an älteren Patienten war das Risiko einer Krankenhausbehandlung wegen Lithiumtoxizität innerhalb eines Monats nach Beginn eines Schleifendiuretikums 5,5-mal so hoch [6].
• Digoxin: diuretikainduzierte Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Arrhythmierisiko.

Anurie macht natriuretische Diuretika in der Regel wirkungslos und kontraindiziert Mannitol, da die Substanz akkumuliert. Mannitol ist außerdem wegen der initialen Plasmavolumenexpansion bei Lungenödem oder unkontrollierter Herzinsuffizienz ungeeignet. Ausgeprägte Hypovolämie und schwere unkorrigierte Elektrolytstörungen müssen behandelt werden, bevor eine weitere Diurese erzwungen wird.

Verordnung, Monitoring, besondere Populationen und Missbrauch

Vor Beginn werden Indikation, Zielgewicht oder Zielblutdruck, Kongestion, Flüssigkeitszufuhr, andere Arzneimittel und die aktuelle Nierenfunktion dokumentiert. Die Basislabore sollten normalerweise Na⁺, K⁺, Kreatinin/eGFR und Harnstoff umfassen; Mg²⁺ ist besonders wichtig bei Schleifendiuretikabehandlung oder Arrhythmierisiko. Bei relevanter Komorbidität werden auch Bikarbonat, Harnsäure und Glukose kontrolliert.

Bei hohem Risiko sollte die Blutentnahme innerhalb weniger Tage statt nach 1–2 Wochen erfolgen. Das gilt unter anderem bei fortgeschrittener CKD, hohem Alter, gleichzeitiger RAAS-Blockade, neu begonnenem Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten, früherer Hyperkaliämie, Leberversagen oder sequenzieller Nephronblockade. Interkurrente Infektion, Fieber, Durchfall, Erbrechen oder geringe Flüssigkeitsaufnahme erfordern eine rasche Neubewertung der Dosis.

In der Schwangerschaft sollen Diuretika nicht bei physiologischen Schwangerschaftsödemen eingesetzt werden. Sie können beispielsweise bei Herzinsuffizienz nach fachärztlicher Beurteilung gerechtfertigt sein, doch eine übermäßige Volumenreduktion kann die uteroplazentare Perfusion verschlechtern. Bei älteren Patienten sind Orthostase, Hyponatriämie und Stürze besonders wichtig. Bei Zirrhose müssen zudem Enzephalopathie und zirkulatorische Verschlechterung der Nierenfunktion überwacht werden.

Ein mäßiger Kreatininanstieg unter erfolgreicher Dekongestion sollte nicht automatisch dazu führen, dass die gesamte Diuretikabehandlung abgebrochen wird; verbleibende Kongestion ist an sich prognostisch ungünstig. Gleichzeitig darf ein Kreatininanstieg nicht bagatellisiert werden, wenn er mit Hypotonie, Oligurie, kalter Peripherie oder anderen Zeichen einer niedrigen Perfusion einhergeht. Die Medikationsüberprüfung soll stets rezeptfreie NSAR, Kaliumpräparate, Salzersatz und Naturheilmittel umfassen.

Diuretika bewirken einen raschen Verlust von Wasser, nicht von Fett, und sind für die Gewichtsabnahme ungeeignet. Missbrauch kann schwere Dehydratation, Hypokaliämie, Alkalose, Arrhythmie, Nierenschaden und Rebound-Retention verursachen. Im Sport sind Diuretika als gewichtsregulierende und maskierende Substanzen verboten, da sie den Urin verdünnen und den Nachweis anderer Dopingmittel erschweren können.

Quellen

1. McEvoy JW et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J 2024. PMID: 39210715
2. Ishani A et al. Chlorthalidone vs. hydrochlorothiazide for hypertension-cardiovascular events. N Engl J Med 2022. PMID: 36516076
3. Ellison DH, Felker GM. Diuretic treatment in heart failure. N Engl J Med 2017. PMID: 29141174
4. Felker GM et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure (DOSE). N Engl J Med 2011. PMID: 21366472
5. Williams B et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2). Lancet 2015. PMID: 26414968
6. Juurlink DN et al. Drug-induced lithium toxicity in the elderly: a population-based study. J Am Geriatr Soc 2004. PMID: 15086664
7. Juurlink DN et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 2004. PMID: 15295047
8. Choi HK et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case-control study. BMJ 2012. PMID: 22240117
9. Läkemedelsverket/FASS, produktresuméer och substanssidor, hämtade 2026-11-04: Hydrochlorothiazide Orifarm, Hygropax (klortalidon), Salures (bendroflumetiazid), Spironolakton Pfizer, Inspra (eplerenon), Natrilix Retard. https://fass.se

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