Antihypertensive Arzneimittel

Zusammenfassung

Bei bestätigter Hypertonie, Blutdruck ≥140/90 mmHg, beruht die medikamentöse Therapie nach ESC 2024 auf vier Erstlinienklassen: ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB), Kalziumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ sowie Thiazide und thiazidartige Diuretika [1]. Die meisten Patienten sollten mit einer niedrig dosierten Kombination aus zwei Klassen beginnen, vorzugsweise als Fixkombination in einer Tablette, und auf drei Klassen eskalieren, bevor die Dosen bis zur maximal tolerierten Stufe gesteigert werden [1,10]. ACE-Hemmer und ARB dürfen nie kombiniert werden [1,12]. Betablocker sind keine Erstlinientherapie, werden aber bei Angina pectoris, früherem Herzinfarkt, Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion oder Bedarf an Frequenzkontrolle ergänzt.

Das Therapieziel in der ESC 2024 ist ein systolischer Blutdruck von 120–129 mmHg, wenn die Behandlung toleriert wird [1]. NICE nennt einen klinischen Blutdruck unter 140/90 mmHg für Personen unter 80 Jahren und unter 150/90 mmHg ab 80 Jahren [3], und AHA/ACC 2025 nennt unter 130/80 mmHg [2]. Das Ziel wird bei Personen im Alter von 85 Jahren oder älter, bei mäßiger bis schwerer Gebrechlichkeit oder bei symptomatischer orthostatischer Hypotonie gelockert. Der Blutdruck sollte innerhalb von drei Monaten kontrolliert sein, mit Wiedervorstellung alle 1–3 Monate, bis das Ziel erreicht ist [1].

Bei persistierender Hypertonie unter maximal tolerierter Dreifachtherapie (RAAS-Hemmer, Kalziumantagonist und Diuretikum) und gesicherter Adhärenz wird Spironolacton ergänzt, sofern die eGFR ≥30 ml/min/1,73 m² und das Kalium ≤4,5 mmol/L beträgt [1,11]. Eine therapieresistente Hypertonie sollte Anlass zur Abklärung einer sekundären Hypertonie sein, vor allem eines primären Aldosteronismus, und zur Überweisung an ein Hypertoniezentrum.

Kalium, Kreatinin und Natrium werden früh nach Beginn einer Therapie mit RAAS-Hemmern, Diuretika und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten kontrolliert. Ein Kreatininanstieg um bis zu 30 % innerhalb von vier Wochen nach Beginn ist zu erwarten und kein Grund, einen ACE-Hemmer oder ARB abzusetzen [4]. In der Schwangerschaft dürfen ACE-Hemmer und ARB nicht verwendet werden; Labetalol, retardiertes Nifedipin und Methyldopa sind Erstlinienalternativen [1].

Der Artikel beschreibt jede Arzneimittelklasse mit Wirkmechanismus, Indikationen, Kontraindikationen, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und Kontrollen, Start- und Zieldosen gemäß FASS (dem schwedischen Arzneimittelkompendium), Präparatewahl bei Komorbidität, Schwangerschaft, älteren Patienten, therapieresistenter Hypertonie sowie arzneimittelinduzierter Hypertonie. Diagnostik, Risikoabschätzung und Lebensstilbehandlung werden im Hypertonie-Artikel beschrieben, die akute Blutdrucksenkung im Artikel hypertensive Krise.

Therapieziele und Wahl der antihypertensiven Therapie

Behandlungsindikation und Blutdruckziel festlegen

Die Therapieentscheidung sollte auf wiederholten Blutdruckwerten, dem klinischen Kontext und der Komorbidität beruhen. Bei schwankendem Praxisblutdruck oder Verdacht auf Weißkittelhypertonie oder maskierte Hypertonie kann eine ambulante Blutdruckmessung eingesetzt werden, um das Blutdruckprofil zu klären. Die Methode kann auch nächtliche Hypertonie und ein fehlendes nächtliches Absinken des Blutdrucks erkennen, besonders bei Diabetes, chronischer Nierenerkrankung, Schlafapnoe, endokriner Hypertonie oder autonomer Dysfunktion. Bei Verdacht auf hypotensive Episoden, etwa orthostatische oder postprandiale Hypotonie, muss dies vor einer Therapieintensivierung berücksichtigt werden.

Die ESC 2024 teilt den Praxisblutdruck in nicht erhöht (<120/70 mmHg), erhöht (120–139/70–89 mmHg) und Hypertonie (≥140/90 mmHg) ein [1]. Eine medikamentöse Therapie wird bei bestätigter Hypertonie unabhängig vom kardiovaskulären Risiko empfohlen. Bei erhöhtem Blutdruck werden Medikamente empfohlen, wenn der bestätigte Blutdruck nach drei Monaten Lebensstilbehandlung ≥130/80 mmHg beträgt und der Patient ein ausreichend hohes Risiko hat, zum Beispiel bei etablierter kardiovaskulärer Erkrankung, Diabetes, mäßiger bis schwerer Nierenerkrankung, familiärer Hypercholesterinämie, hypertensiv bedingtem Endorganschaden oder einem 10-Jahres-Risiko von mindestens 10 % [1].

Eine Metaanalyse individueller Patientendaten aus 48 randomisierten Studien mit 344.716 Teilnehmern zeigte, dass eine Senkung des systolischen Blutdrucks um 5 mmHg das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse um etwa 10 % verringerte, unabhängig von früherer kardiovaskulärer Erkrankung und auch bei normalem oder hochnormalem Ausgangsblutdruck [6].

Ein niedrigeres Ziel sollte nur so weit verfolgt werden, wie der Patient es toleriert. Die ESC weist darauf hin, dass Beobachtungsdaten zu einer sogenannten J-Kurve wahrscheinlich auf Confounding beruhen, dass aber Belege dafür fehlen, dass ein systolischer Druck unter 90 mmHg oder ein diastolischer unter 50 mmHg sicher ist [1]. Ein asymptomatischer Blutdruck unter 120/70 mmHg unter Therapie ist kein Grund für eine Dosisreduktion.

Initialtherapie und stufenweise Kombination

Für die meisten Patienten mit bestätigter Hypertonie wird eine initiale Kombinationstherapie anstelle einer Monotherapie empfohlen (Klasse I, Evidenzgrad B). Die Erstlinienkombination besteht aus einem RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer oder ARB) zusammen mit einem Dihydropyridin-Kalziumantagonisten oder einem Thiazid bzw. thiazidartigen Diuretikum, niedrig dosiert und vorzugsweise in einer Tablette [1]. Wenn zwei Arzneimittel keine Kontrolle ergeben, wird die Dreifachkombination aus RAAS-Hemmer, Kalziumantagonist und Diuretikum empfohlen, wenn möglich als Fixkombination. Danach wird Spironolacton als viertes Arzneimittel erwogen.

Eine initiale Monotherapie ist dagegen eine Option bei erhöhtem Blutdruck mit Behandlungsindikation, bei Alter ≥85 Jahre, symptomatischer orthostatischer Hypotonie und mäßiger bis schwerer Gebrechlichkeit [1]. Betablocker können in jeder Stufe bei Angina pectoris, früherem Herzinfarkt, Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion oder zur Frequenzkontrolle ergänzt werden (Klasse I) [1].

Die Evidenz für die initiale Kombinationstherapie stammt aus Studien, die eine bessere Blutdruckkontrolle und bessere Adhärenz zeigen, während prospektive Outcome-Studien, die die initiale Kombinationstherapie mit einer Monotherapie vergleichen, fehlen [1]. In QUARTET ergab eine Tablette mit vier Arzneimitteln in Viertel-Dosierung (Irbesartan 37,5 mg, Amlodipin 1,25 mg, Indapamid 0,625 mg, Bisoprolol 2,5 mg) nach 12 Wochen einen um 6,9 mmHg niedrigeren systolischen Blutdruck als Irbesartan 150 mg, und die Kontrollrate betrug 76 % gegenüber 58 % [10]. In ACCOMPLISH verringerte ein ACE-Hemmer plus Amlodipin die kardiovaskulären Ereignisse bei Hochrisikopatienten um 20 % im Vergleich zu ACE-Hemmer plus Hydrochlorothiazid (HR 0,80) [8]. In ALLHAT unterschieden sich Chlortalidon, Amlodipin und Lisinopril nicht hinsichtlich des primären koronaren Endpunkts [7].

Fixkombinationen aus RAAS-Hemmern und Hydrochlorothiazid, zum Beispiel Candesartan, Losartan, Valsartan, Enalapril und Ramipril mit Hydrochlorothiazid, sind in Schweden laut FASS bei mehreren Herstellern erhältlich [21]. Die Arzneimittel können zu der Tageszeit eingenommen werden, die dem Patienten am besten passt, da keine Outcome-Daten für eine abendliche gegenüber einer morgendlichen Einnahme sprechen [1]. Die Behandlung sollte lebenslang fortgesetzt werden, wenn sie toleriert wird, auch jenseits des 85. Lebensjahres [1].

Präparatewahl bei Komorbidität

ACE-Hemmer

ACE-Hemmer vermindern die Bildung von Angiotensin II und senken dadurch den Blutdruck. Bei Herzinsuffizienz wirkt die Behandlung einer schädlichen neurohormonalen Aktivierung entgegen und verringert das Remodeling. Die Wirkung umfasst eine Besserung der Symptome, ein geringeres Risiko für Verschlechterung und Krankenhausaufnahme sowie eine verlängerte Überlebenszeit.

Indikationen

ACE-Hemmer sollten anhand von Blutdruck und Komorbidität erwogen werden. Sie sind besonders indiziert bei:

• Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF), unabhängig vom Symptomgrad, sofern keine Kontraindikation besteht.
• Herzinsuffizienz mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion (HFmrEF), bei der die Behandlung erwogen werden kann, um das Risiko für Krankenhausaufnahme und Tod zu verringern.
• Hypertonie in Kombination mit chronischer Nierenerkrankung, besonders bei Diabetes oder Proteinurie. ACE-Hemmer und ARB senken die Albuminurie stärker als andere Blutdruckmedikamente [1], und KDIGO empfiehlt sie bei Hypertonie, Nierenerkrankung und ausgeprägter Albuminurie [4].
• Chronischem Koronarsyndrom mit gleichzeitiger Hypertonie, linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≤40 %, Diabetes oder chronischer Nierenerkrankung.
• Hypertonie bei symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit.
• Früherem Herzinfarkt, bei dem Betablocker und RAAS-Hemmer Teil der Blutdrucktherapie sein sollen [1].

Die Kombination aus ACE-Hemmer und ARB wird weder bei chronischer Nierenerkrankung noch bei anderer Blutdrucktherapie empfohlen. In ONTARGET brachte die Kombination aus Ramipril und Telmisartan keinen Zusatznutzen für kardiovaskuläre Ereignisse, aber mehr Hypotonie (4,8 % gegenüber 1,7 %), Synkopen und Beeinträchtigung der Nierenfunktion (13,5 % gegenüber 10,2 %) als Ramipril allein [12].

Kontraindikationen und Vorsicht

ACE-Hemmer sind kontraindiziert bei:

• Früherem Angioödem im Zusammenhang mit ACE-Hemmern.
• Hereditärem oder idiopathischem Angioödem [21].
• Zweitem und drittem Schwangerschaftstrimester sowie, laut Fachinformation von Ramipril, gleichzeitiger Behandlung mit Sacubitril/Valsartan [21].

Die Risiken sollten besonders abgewogen und eine fachärztliche Konsultation erwogen werden bei stark eingeschränkter Nierenfunktion, Hyperkaliämie, systolischem Blutdruck unter 90 mmHg (vor allem bei Symptomen), Durchfall, Erbrechen oder anderem Dehydrierungsrisiko, hohen Diuretikadosen sowie gleichzeitiger Behandlung mit NSAR, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer. Eine bilaterale Nierenarterienstenose ist eine Kontraindikation für Ramipril [21].

NSAR können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu Hyperkaliämie beitragen. ACE-Hemmer erhöhen außerdem das Risiko einer Lithiumintoxikation: In einer Populationsstudie an älteren, mit Lithium behandelten Patienten war das Risiko einer Krankenhausaufnahme wegen Lithiumtoxizität innerhalb eines Monats nach Beginn eines ACE-Hemmers 7,6-fach und nach Beginn eines Schleifendiuretikums 5,5-fach erhöht [19]. Die Wirkung auf das Serum-Lithium kann sich über mehrere Wochen verzögern, weshalb die Kombination eine engmaschige Kontrolle oder die Wahl einer anderen Blutdrucktherapie erfordert. Siehe Serum-Lithium und Lithiumvergiftung.

Dosierung und Titration

Mit niedriger Dosis beginnen und bei einem stabilen Patienten in der Regel nach 1–2 Wochen steigern. Für die Hypertonie geben die Fachinformationen für Enalapril 5–10 mg einmal täglich als Anfangsdosis an, mit einer Erhaltungsdosis von 20 mg und höchstens 40 mg pro Tag, und für Ramipril 2,5 mg einmal täglich als Anfangsdosis, mit Dosissteigerung alle 2–4 Wochen bis höchstens 10 mg pro Tag [21]. Bei Herzinsuffizienz sollte die dokumentierte Zieldosis oder die höchste tolerierte Dosis angestrebt werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min beträgt die Höchstdosis von Ramipril 5 mg pro Tag, und bei 10–30 ml/min beträgt die Anfangsdosis 1,25 mg und die Höchstdosis 5 mg pro Tag [21]. Enalapril wird bei einer Clearance von 30–80 ml/min mit 5–10 mg und bei 10–30 ml/min mit 2,5 mg begonnen [21]. Blutdruck, Kreatinin und Kalium sollten während der Titration und wiederholt kontrolliert werden, bis die Werte stabil sind. Das Kreatinin ist unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Muskelmasse zu interpretieren.

Umgang mit häufigen Problemen

Asymptomatisch niedriger Blutdruck erfordert in der Regel keine Dosisänderung. Bei Schwindel, Orthostase oder Muskelermüdung sollte andere blutdrucksenkende Therapie neu bewertet werden, zum Beispiel Nitrate, Kalziumantagonisten und andere gefäßerweiternde Arzneimittel. Fehlen Zeichen einer Stauung, kann die Diuretikadosis reduziert werden. Danach wird das Titrationsintervall verlängert und die ACE-Hemmer-Dosis halbiert, wenn die Beschwerden bestehen bleiben.

Husten kann auf den ACE-Hemmer zurückgehen, aber auch auf eine Infektion oder eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz. In ONTARGET betrug der Husten 4,2 % unter Ramipril und 1,1 % unter Telmisartan [12]. Bei wahrscheinlich arzneimittelbedingtem Husten wird der Wechsel auf einen ARB oder einen Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) empfohlen.

Kreatinin und Kalium. KDIGO gibt an, dass Kreatinin, Kalium und Blutdruck 2–4 Wochen nach Beginn oder Dosissteigerung eines RAAS-Hemmers kontrolliert werden sollen und dass die Behandlung fortgesetzt werden soll, sofern das Kreatinin nicht um mehr als 30 % innerhalb von vier Wochen ansteigt [4]. Eine Hyperkaliämie lässt sich oft durch kaliumsenkende Maßnahmen statt durch Dosisreduktion oder Absetzen beheben. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen wird bei symptomatischer Hypotonie oder unkontrollierter Hyperkaliämie trotz Behandlung erwogen [4]. Bei stärkerem Anstieg werden NSAR, andere nephrotoxische Arzneimittel, kaliumsparende Präparate und Kaliumsubstitution abgesetzt und die Diuretikadosis beurteilt. Titrationsschema und Kontrollen bei Herzinsuffizienz finden sich im Artikel über die medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz.

Patienteninformation und besondere Situationen

Der Patient sollte darüber informiert werden, dass die Besserung der Symptome bei Herzinsuffizienz Wochen bis Monate dauern kann. Der Patient soll Husten, Schwindel und symptomatische Hypotonie melden und die Einnahme bei starkem Erbrechen oder Durchfall wegen des Dehydrierungsrisikos vorübergehend pausieren. Das Vorgehen vor Operationen wird im Abschnitt zum perioperativen Management beschrieben.

Angiotensin-Rezeptor-Blocker

Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) hemmen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) durch Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors vom Typ 1 (AT1-Rezeptor). Dadurch nimmt die Angiotensin-II-vermittelte Vasokonstriktion ab, und der Blutdruck sinkt. ARB sind zusammen mit ACE-Hemmern, Kalziumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ und Thiazid bzw. thiazidartigen Diuretika eine empfohlene Erstlinienoption bei Hypertonie [1].

Therapiewahl und Kombinationen

Ein ARB wird in erster Linie mit einem Kalziumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ oder einem Diuretikum kombiniert, bei unzureichender Wirkung mit allen dreien. Eine Fixkombination in einer Tablette verbessert die Adhärenz. Ausnahmen von der initialen Kombinationstherapie können Patienten sein, die ≥85 Jahre alt sind, eine symptomatische orthostatische Hypotonie oder eine mäßige bis schwere Gebrechlichkeit haben [1].

ARB nicht mit ACE-Hemmern kombinieren. Eine duale RAAS-Blockade wird nicht empfohlen (Klasse III, Evidenzgrad A) [1,4,12]. Die Kombination mit Aliskiren ist bei Diabetes oder eingeschränkter Nierenfunktion mit eGFR <60 ml/min/1,73 m² kontraindiziert [21].

Klinische Indikationen über die unkomplizierte Hypertonie hinaus

Bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) werden ARB häufig bei gleichzeitiger Hypertonie, Diabetes oder chronischer Nierenerkrankung eingesetzt. Ein einheitlicher prognostischer Effekt allein bei HFpEF ist dagegen nicht belegt. In CHARM-Preserved führte Candesartan zu keiner statistisch gesicherten Verringerung des primären kombinierten Endpunkts aus Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Tod, und es wurde kein Effekt auf die Mortalität beobachtet. I-PRESERVE zeigte ebenfalls keinen Vorteil von Irbesartan hinsichtlich Gesamtmortalität oder kardiovaskulärer Krankenhausaufnahme.

Dosierung

Laut Fachinformationen beträgt die Anfangsdosis bei Hypertonie für Candesartan 8 mg einmal täglich (höchstens 32 mg; 4 mg bei eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypovolämie), für Losartan 50 mg einmal täglich (kann auf 100 mg gesteigert werden) und für Valsartan 80 mg einmal täglich (höchstens 320 mg) [21]. Bei Herzinsuffizienz wird Candesartan mit 4 mg täglich begonnen und im Abstand von mindestens zwei Wochen bis zur Zieldosis von 32 mg verdoppelt, Valsartan mit 40 mg zweimal täglich bis 160 mg zweimal täglich und Losartan mit 12,5 mg täglich mit wöchentlicher Titration [21]. Siehe Candesartan und Losartan.

Nierenfunktion und Kalium

ARB verringern die Konstriktion der efferenten Arteriole im Glomerulus und damit den intraglomerulären Druck. Nach Beginn kann die eGFR daher sinken. Ein stabiler Kreatininanstieg von <30 % kann toleriert werden und bedeutet nicht, dass die Behandlung abgesetzt werden muss [4]. Eine Fehlinterpretation einer erwarteten Veränderung kann zum unangebrachten Absetzen einer prognostisch günstigen Therapie führen.

Kreatinin und Kalium sollten nach Beginn und nach Dosissteigerung kontrolliert werden. Bei chronischer Nierenerkrankung, Nierenarterienstenose oder gleichzeitiger Therapie, die den Kaliumspiegel erhöht, ist eine engmaschigere Kontrolle nötig. ARB können eine Hyperkaliämie und eine akute Verschlechterung der Nierenfunktion verursachen, besonders bei ischämischer renovaskulärer Erkrankung oder dualer RAAS-Blockade. Bei plötzlicher Verschlechterung der Nierenfunktion nach intensivierter Blutdrucktherapie sollte die Behandlung neu bewertet werden. Eine ausgeprägte Hyperkaliämie oder schwere Niereninsuffizienz kann eine Kontraindikation darstellen. ARB sind im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert und werden im ersten Trimester nicht empfohlen [21]. Candesartan und Lithium sollten nicht kombiniert werden [21].

Kalziumantagonisten

Kalziumantagonisten, auch Kalziumkanalblocker genannt, werden in Dihydropyridine (Amlodipin, Felodipin, Nifedipin) mit überwiegender Gefäßwirkung und Nicht-Dihydropyridine (Verapamil, Diltiazem) mit Wirkung auf Herzfrequenz und Erregungsleitung unterteilt. Dihydropyridine sind Arzneimittel der ersten Wahl bei Hypertonie [1]. Nicht-Dihydropyridine werden zur Frequenzkontrolle eingesetzt, sollten aber bei Herzinsuffizienz nicht gegeben werden, und ein Betablocker soll nicht mit ihnen kombiniert werden, weder bei Angina pectoris noch bei Hypertonie [1].

Klinische Anwendung bei Hypertonie

Amlodipin und Felodipin sind Teil der Erstlinienkombinationen und Alternativen, wenn ACE-Hemmer, ARB oder Thiaziddiuretika vermieden werden sollten. Dies ist besonders relevant bei gleichzeitiger Lithiumtherapie, da ACE-Hemmer, ARB, Thiaziddiuretika und Schleifendiuretika das Risiko einer Lithiumintoxikation erhöhen können [19,21]. Kalziumantagonisten sind auch Arzneimittel der ersten Wahl bei gebrechlichen Patienten und Personen über 85 Jahre, und NICE nennt sie als ersten Schritt ab 55 Jahren und bei afrikanischer oder afrokaribischer Herkunft [1,3].

Bei symptomatischer Hypotonie bei einem gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten sollte der Kalziumantagonist zusammen mit Nitraten und anderen gefäßerweiternden Arzneimitteln in die Medikationsüberprüfung einbezogen werden. Typische Symptome, die eine Neubewertung auslösen sollten, sind Schwindel, Orthostase und Muskelermüdung. Ein asymptomatisch niedriger Blutdruck erfordert dagegen in der Regel keine unmittelbare Änderung der Therapie. Volumenstatus und andere blutdrucksenkende Arzneimittel sind zu beurteilen, bevor die Dosierung geändert wird.

Dosierung, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Amlodipin wird mit 5 mg einmal täglich begonnen und kann auf 10 mg gesteigert werden; Felodipin wird mit 5 mg als Retardtablette einmal täglich begonnen (höchstens 10 mg, niedrigere Dosis bei älteren Patienten); Nifedipin retard (Adalat Oros) wird mit 30 mg einmal täglich begonnen und kann auf 60 mg gesteigert werden [22]. Siehe Amlodipin und Felodipin.

Häufige Nebenwirkungen sind periphere Ödeme, Kopfschmerzen, Flush, Schwindel, Palpitationen und Obstipation (Nifedipin) [22]. Das Ödem beruht auf arteriolärer Vasodilatation und spricht auf Diuretika nicht an. Amlodipin ist kontraindiziert bei schwerer Hypotonie, Schock, linksventrikulärer Ausflusstraktobstruktion und hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt. Felodipin ist unter anderem bei kardiogenem Schock, instabiler Angina pectoris, kürzlich durchgemachtem Herzinfarkt und unbehandelter Herzinsuffizienz kontraindiziert [22]. Felodipin und Nifedipin werden über CYP3A4 metabolisiert, und Grapefruitsaft sowie potente CYP3A4-Hemmer (Azol-Antimykotika, Makrolide, Proteasehemmer) erhöhen die Plasmakonzentration; Rifampicin ist mit Nifedipin kontraindiziert. Gleichzeitiges Simvastatin ist bei Behandlung mit Amlodipin auf 20 mg täglich begrenzt [22]. Adalat Oros ist laut Fachinformation vor der Schwangerschaftswoche 20 kontraindiziert (siehe Abschnitt zur Schwangerschaft) [22].

Diuretika

Diuretika sind Arzneimittel der ersten Wahl bei Hypertonie und können bei den meisten Patienten erwogen werden. Thiazide und thiazidartige Diuretika, zum Beispiel Hydrochlorothiazid, Chlortalidon, Indapamid und Bendroflumethiazid, haben eine dokumentierte Wirkung sowohl auf den Blutdruck als auch auf kardiovaskuläre Ereignisse [1]. Die initiale Blutdrucksenkung beruht auf einem verminderten intravasalen Volumen, und die Behandlung verringert auch den peripheren Gefäßwiderstand. Die Arzneimittel werden in der Regel gut vertragen und sind preiswert. Mechanismen, Pharmakokinetik und klinische Anwendungsgebiete aller Diuretikaklassen werden im Artikel über Diuretika beschrieben.

Wahl der Präparateklasse

Hydrochlorothiazid, Chlortalidon und Indapamid

Im Diuretic Comparison Project, einer pragmatischen Studie an 13.523 Veteranen über 65 Jahre, führte der Wechsel von Hydrochlorothiazid auf Chlortalidon zu keinem Unterschied bei kardiovaskulären Ereignissen (HR 1,04), aber zu mehr Fällen von Hypokaliämie (6,0 % gegenüber 4,4 %) [9]. Die ESC hebt Chlortalidon als Alternative bei therapieresistenter Hypertonie und chronischer Nierenerkrankung hervor, betont aber, dass die Studie keinen Vorteil zeigte [1]. NICE empfiehlt bei Neueinstellung ein thiazidartiges Diuretikum wie Indapamid gegenüber Hydrochlorothiazid oder Bendroflumethiazid, lässt aber zu, dass Patienten mit gut eingestelltem Blutdruck unter Hydrochlorothiazid oder Bendroflumethiazid diese weiter einnehmen [3].

Die Verfügbarkeit in Schweden ist für einige Präparate begrenzt. Hydrochlorothiazid und Bendroflumethiazid (Salures) sind als Einzelpräparate erhältlich, und Chlortalidon ist als Hygropax 25 mg erhältlich; bei Natrilix Retard (Indapamid) ist die Zulassung 2010 erloschen [23].

Dosierungen laut Fachinformationen: Hydrochlorothiazid initial 12,5–50 mg täglich (die Wirkung ist wenig dosisabhängig, und es wird die niedrigstmögliche Erhaltungsdosis angestrebt; die Wirkung ist meist schon bei 12,5–25 mg voll ausgeprägt), Chlortalidon 12,5–25 mg täglich (maximale Wirkung bei 25 mg) und Bendroflumethiazid 2,5–5 mg täglich, die gesamte Dosis morgens [23].

Resistenz und eingeschränkte Nierenfunktion

Bei persistierender Hypertonie trotz adäquater Dreifachtherapie sollte Spironolacton erwogen werden. Wenn Spironolacton nicht vertragen wird oder keine ausreichende Wirkung hat, kann stattdessen Eplerenon eingesetzt werden. Spironolacton kann Gynäkomastie (etwa 6 % in der ESC-Übersicht), Impotenz und Menstruationsstörungen verursachen. Diese Nebenwirkungen sind unter Eplerenon seltener, das allerdings im Allgemeinen eine geringere Blutdrucksenkung bewirkt und zweimal täglich dosiert werden muss [1].

Spironolacton soll laut ESC auf Patienten mit eGFR ≥30 ml/min/1,73 m² und Plasmakalium ≤4,5 mmol/L beschränkt werden, und steroidale MRA sind bei eGFR <30 kontraindiziert [1]. Die Fachinformation zu Spironolacton nennt Hypertonie als Indikation, wenn andere Therapie unzureichend oder ungeeignet ist, mit einer Anfangsdosis von 50–100 mg täglich, während ESC und PATHWAY-2 25–50 mg verwenden [1,11,23]. Kontraindikationen sind akute Niereninsuffizienz, Kreatinin-Clearance <30 ml/min und Hyperkaliämie [23]. Eplerenon (Inspra) hat in Schweden nur die Indikationen Herzinsuffizienz und Herzinfarkt mit linksventrikulärer Dysfunktion, nicht Hypertonie [23]. Siehe Spironolacton.

Bei chronischer Nierenerkrankung ist häufig eine Kombinationstherapie erforderlich, die mit einem RAAS-Hemmer plus einem Kalziumantagonisten oder einem Diuretikum begonnen werden sollte. Bei einer eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² ist ein adäquat aufdosiertes Schleifendiuretikum erforderlich, damit die Hypertonie als therapieresistent klassifiziert werden kann. Chlortalidon kann, in der Regel als Zusatz zu einem Schleifendiuretikum, bei therapieresistenter Hypertonie und chronischer Nierenerkrankung im Stadium 4, entsprechend einer eGFR von 15–30 ml/min/1,73 m², den Blutdruck senken und die Mikroalbuminurie verringern [1]. Die Fachinformation zu Chlortalidon nennt dagegen eine Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min als Kontraindikation [23], sodass eine Anwendung bei so niedriger Nierenfunktion außerhalb der zugelassenen Indikation liegt und in Absprache mit einem Nephrologen erfolgen sollte.

Sicherheitskontrollen

Elektrolyte und Nierenfunktion sollten nach Therapiebeginn und bei Dosisänderung kontrolliert werden. Thiazide können verursachen:

• Hypokaliämie (Chlortalidon 25 mg senkt das Kalium im Mittel um 0,5 mmol/L)
• Hypomagnesiämie
• Hyponatriämie, in Einzelfällen mit neurologischen Symptomen
• intravasalen Volumenmangel und Hypotonie
• Verschlechterung der Nierenfunktion
• erhöhte Harnsäure mit Gichtrisiko, verschlechterte Glukosetoleranz sowie für Hydrochlorothiazid ein dosisabhängig erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs [23]

Für Chlortalidon empfiehlt die Fachinformation eine Kaliumkontrolle zu Beginn, nach 3–4 Wochen und danach alle 4–6 Monate [23]. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten korrigiert werden, bevor eine Thiazidtherapie begonnen wird, und Thiazide sollten bei anamnestischer Hyponatriämie nicht gewählt werden. Insbesondere das Serum-Kalium ist zu überwachen. Einer Hypokaliämie kann durch Kombination mit einem RAAS-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten oder Amilorid entgegengewirkt werden. Solche Kombinationen erfordern gleichzeitig Aufmerksamkeit für eine Hyperkaliämie. Digoxin und Hypokaliämie erhöhen gemeinsam das Arrhythmierisiko, und Thiazide verringern die Lithium-Clearance [23]. Siehe Natrium, Kalium und Hyponatriämie.

Bei sehr alten, gebrechlichen oder orthostatisch symptomatischen Patienten sollen Therapie und Dosissteigerung individualisiert werden. Eine übermäßige Volumenreduktion, die zu Hypotonie, Verschlechterung der Nierenfunktion und Sturzrisiko führen kann, ist zu vermeiden. NSAR können die Wirkung der Diuretika abschwächen und zum Therapieversagen beitragen.

Betablocker

Betablocker hemmen die Wirkung von Noradrenalin und Adrenalin an beta-adrenergen Rezeptoren und verringern dadurch die Sympathikusaktivierung. Die Blockade vorwiegend der β1-Rezeptoren senkt die Herzfrequenz und verringert die Kontraktilität des Myokards, wodurch Herzarbeit und Sauerstoffbedarf abnehmen. Die verlängerte diastolische Phase gibt zugleich mehr Zeit für die Koronarperfusion. Nicht-selektive Präparate blockieren sowohl β1- als auch β2-Rezeptoren, während kardioselektive Präparate hauptsächlich an β1-Rezeptoren wirken. Bei koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz werden kardioselektive oder vasodilatierende Betablocker bevorzugt [1].

Stellenwert in der Hypertoniebehandlung

Betablocker sind bei unkomplizierter Hypertonie nicht routinemäßig Mittel der ersten Wahl. Im Vergleich zu ACE-Hemmern, ARB, Kalziumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ und Thiazid bzw. thiazidartigen Diuretika sind sie zur Schlaganfallprävention weniger wirksam und werden wegen Nebenwirkungen häufiger abgesetzt [1]. Ein Cochrane-Review fand, dass sich Betablocker als Initialtherapie hinsichtlich der Gesamtmortalität nicht von Diuretika oder RAAS-Hemmern unterschieden, aber mehr kardiovaskuläre Ereignisse und mehr Schlaganfälle als Kalziumantagonisten verursachten, und dass die meisten Studien Atenolol betrafen und ein hohes Biasrisiko hatten; Outcome-Studien zu vasodilatierenden Betablockern fehlen [13]. Der Schutz vor fortschreitendem hypertensiv bedingtem Endorganschaden erscheint schlechter als unter RAAS-Hemmern oder Kalziumantagonisten.

Betablocker sollten vorzugsweise zu anderer blutdrucksenkender Therapie ergänzt werden, wenn der Patient gleichzeitig eine besondere Indikation hat (Klasse I) [1]:

• symptomatische Angina pectoris
• früherer Herzinfarkt
• stabile HFrEF
• Bedarf an Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern oder Vorhofflattern
• andere supraventrikuläre oder ventrikuläre Tachyarrhythmie
• linksventrikuläre Dysfunktion.

Bei HFrEF sind Betablocker Teil der prognoseverbessernden Basistherapie. Dokumentierte Alternativen sind Carvedilol, Metoprololsuccinat und Bisoprolol. Die Behandlung soll auf die in Studien untersuchte oder die höchste tolerierte Dosis titriert werden. Bei koronarer Herzkrankheit mit Angina pectoris lindern Betablocker die Symptome, verringern ischämische Episoden und können die Belastbarkeit verbessern. Unter antianginöser Therapie kann eine Ruhefrequenz von 55–60 Schlägen/min angestrebt werden, sofern die Behandlung toleriert wird.

Bei therapieresistenter Hypertonie können Betablocker erwogen werden, wenn Spironolacton nicht wirksam ist oder nicht vertragen wird und eine Betablockade nicht bereits indiziert ist (Klasse IIa); ein vasodilatierender Betablocker wie Labetalol, Carvedilol oder Nebivolol wird bevorzugt [1]. In PATHWAY-2 senkte Bisoprolol den Heimblutdruck weniger als Spironolacton (Unterschied 4,5 mmHg) [11].

Dosierung und Nebenwirkungen

Laut Fachinformationen beträgt die Normaldosis von Bisoprolol bei Hypertonie 5–10 mg einmal täglich (höchstens 20 mg; höchstens 10 mg bei Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min oder schwerer Leberfunktionsstörung), von Metoprolol retard (SelokenZOC) 50–100 mg einmal täglich und von Labetalol 100 mg zweimal täglich, mit Dosissteigerung um 100 mg zweimal täglich im Abstand von 2–14 Tagen; die meisten erreichen die Kontrolle mit 200 mg zweimal täglich und bis zu 800 mg pro Tag [24]. Siehe Bisoprolol, Metoprolol und Labetalol.

Häufige Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Schwindel, Bradykardie, kalte Extremitäten und Schlafstörungen. Betablocker können bei Diabetes Symptome einer Hypoglykämie maskieren, und die Behandlung soll nicht abrupt beendet werden, da dies das Herzinfarktrisiko erhöhen kann; das Ausschleichen erfolgt über 1–2 Wochen [24].

Situationen, in denen die Therapie vermieden oder überdacht werden sollte

Betablocker sollten bei isolierter systolischer Hypertonie oder ausgeprägter Arteriensteifigkeit vermieden werden. Die gesenkte Herzfrequenz kann dann das Schlagvolumen erhöhen und zu einem höheren Schlaganfallrisiko beitragen [1]. Die Kombination aus Betablocker und Diuretikum ist zudem bei prädisponierten Patienten mit einem erhöhten Risiko für neu auftretenden Diabetes verbunden. Bei Diabetes sollten Betablocker daher vor allem bei gleichzeitiger klarer Indikation eingesetzt werden, zum Beispiel HFrEF, früherem Herzinfarkt, Angina pectoris oder Frequenzkontrolle.

Bei HFpEF fehlt eine besondere Evidenz für verbesserte klinische Outcomes. Die Behandlung kann eine chronotrope Insuffizienz und damit Belastungsdyspnoe verschlimmern. Betablocker sollten hier anderen Indikationen vorbehalten bleiben, etwa Angina pectoris oder Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern.

Vor Beginn oder Dosistitration sollte besonders Folgendes beurteilt werden:

• systolischer Blutdruck unter 90 mmHg, besonders bei Symptomen
• Herzfrequenz unter 60 Schlägen/min
• AV-Block Grad I–III
• Asthma
• schwere Herzinsuffizienz (NYHA IV)
• Verschlechterung der Herzinsuffizienz in den letzten 4 Wochen
• persistierende Stauungszeichen, wie erhöhter Jugularvenendruck, Aszites oder deutliche periphere Ödeme.

COPD ist in der Regel kein Hindernis für eine Betablockade. Verapamil oder Diltiazem sollten abgesetzt werden, da die Kombination eine schwere Hypotonie und einen AV-Block verursachen kann [1,24]. Amiodaron kann mit Betablockern kombiniert werden, doch das Bradykardierisiko steigt.

Weitere Arzneimittelklassen und ältere Arzneimittel

Die ESC platziert Alphablocker, zentral wirksame Arzneimittel, Hydralazin, Minoxidil und kaliumsparende Diuretika am Ende der Behandlungskette, da die Outcome-Daten schwächer und die Nebenwirkungen zahlreicher sind [1]. Sie können ein letzter Zusatz sein, wenn die übrigen Alternativen ausgeschöpft sind.

Atenolol sollte in der Schwangerschaft vermieden werden, da es mit fetaler Wachstumsrestriktion in Verbindung gebracht wurde [1]. Bei Personen ≥85 Jahre sind Alphablocker, vasodilatierende Betablocker und direkte Vasodilatatoren mit Orthostase und Stürzen verbunden [1].

Dosisübersicht gemäß FASS

Die Tabelle fasst die Start- und Erhaltungsdosen bei Hypertonie in den Fachinformationen für ein repräsentatives Präparat je Substanz zusammen [21–24]. Die Dosierung bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und bei Kindern geht aus der jeweiligen Fachinformation hervor.

Kontrollen: Kalium, Kreatinin und Natrium

In PATHWAY-2 überstieg das Kalium bei einer Gelegenheit 6,0 mmol/L bei 6 von 285 Patienten, die Spironolacton erhielten [11]. Das Risiko ist am größten bei gleichzeitigem ACE-Hemmer oder ARB, eingeschränkter Nierenfunktion, Diabetes und hohem Alter. Nach der Veröffentlichung von RALES stieg die Zahl der Krankenhausaufnahmen wegen Hyperkaliämie bei älteren Patienten mit Herzinsuffizienz unter ACE-Hemmern von 2,4 auf 11,0 pro 1.000 Patienten [18]. Siehe Kreatinin und Hyperkaliämie.

Hyperkaliämie bei Blutdrucktherapie

Eine Hyperkaliämie entsteht vor allem bei der Kombination aus RAAS-Hemmer, MRA oder kaliumsparendem Diuretikum bei Patienten mit eingeschränkter eGFR. Maßnahmen sind das Absetzen von NSAR, Kaliumpräparaten und kaliumhaltigen Salzersatzmitteln, die Korrektur einer Dehydrierung und die Änderung des Diuretikaregimes. Die ESC schlägt vor, dass kaliumangereichertes Salz bei hoher Natriumzufuhr bei Patienten ohne mäßige bis fortgeschrittene Nierenerkrankung erwogen werden kann, dass aber das Kalium bei Patienten, die kaliumsparende Arzneimittel einnehmen, kontrolliert werden soll [1]. NICE rät bei älteren Menschen, Personen mit Diabetes oder Nierenerkrankung und bei Patienten, die mit ACE-Hemmern oder ARB behandelt werden, von Salzersatz mit Kaliumchlorid ab [3]. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und therapieresistenter Hypertonie (eGFR 25–45) ermöglichte ein oraler Kaliumbinder, dass mehr Patienten Spironolacton weiter einnehmen konnten [1]. Eine schwere Hyperkaliämie wird gemäß Hyperkaliämie, akute Behandlung behandelt.

Angioödem

Angioödeme treten unter ACE-Hemmern auf (0,3 % in ONTARGET gegenüber 0,1 % unter Telmisartan) und sind bei Personen mit afrikanischer Herkunft häufiger [1,12]. Sie können die oberen Atemwege betreffen und lebensbedrohlich werden. Das ACE-Hemmer-induzierte Angioödem ist bradykininvermittelt und spricht daher oft schlecht oder gar nicht auf Antihistaminika, Kortison und Adrenalin an; das Management wird in Angioödem, Akutversorgung und bei der hereditären Form in hereditäres Angioödem beschrieben. Der ACE-Hemmer wird dauerhaft abgesetzt. In einer dänischen Registerstudie an 5.507 Patienten mit früherem ACE-Hemmer-induziertem Angioödem war das Risiko für ein erneutes Angioödem unter fortgesetztem ACE-Hemmer am höchsten, und ARB erhöhten das Risiko im Vergleich zu anderen Blutdruckmedikamenten nicht [16]. Ein Wechsel auf einen ARB kann daher erwogen werden, wenn die Indikation fortbesteht, mit Beobachtung zu Beginn.

Arzneimittelwahl bei Diabetes und kardiovaskulärer Komorbidität

Diabetes mit hohem kardiovaskulärem Risiko

Bei Patienten mit Diabetes sollte die Arzneimittelwahl nicht allein von der Blutdrucksenkung bestimmt werden. Das Vorliegen von Herzinsuffizienz, chronischer Nierenerkrankung und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung beeinflusst die Wahl. Die Behandlung der Hypertonie wird empfohlen, um die Entwicklung einer Herzinsuffizienz zu verhindern oder zu verzögern und das Risiko einer Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz zu verringern. Das Ziel ist ein systolischer Blutdruck von 120–129 mmHg bei Personen mit Diabetes unter blutdrucksenkender Therapie, wenn dies toleriert wird [1].

SGLT2-Hemmer werden Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und eGFR >20 ml/min/1,73 m² (Klasse I) sowie bei symptomatischer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion empfohlen und haben nur eine mäßige blutdrucksenkende Wirkung; sie sind eine das kardiovaskuläre Risiko modifizierende Therapie und ersetzen nicht die übrige indizierte antihypertensive Therapie [1].

Diabetes und Herzinsuffizienz

Bei gleichzeitiger Herzinsuffizienz soll sich die Arzneimittelwahl nach Herzinsuffizienztyp, Symptomen und LVEF richten.

SGLT2-Hemmer erhöhen die Glukoseausscheidung im Urin und bewirken über einen osmotischen Effekt auch Diurese und Natriurese. Sie können mit den meisten blutzuckersenkenden Arzneimitteln kombiniert werden, einschließlich Insulin. Bei Patienten mit weit fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes und geringer verbleibender Insulinproduktion besteht das Risiko einer normoglykämischen Ketoazidose. Die Behandlung sollte mit dem diabetesverantwortlichen Arzt besprochen und die Plasmaglukose in dieser Gruppe sorgfältig überwacht werden. Die Fachinformation zu Empagliflozin gibt an, dass das Arzneimittel nicht bei Typ-1-Diabetes angewendet werden soll und dass die Behandlung bei Aufnahme für größere chirurgische Eingriffe oder bei akuter schwerer Erkrankung unterbrochen werden soll. Das Risiko einer Ketoazidose steigt unter anderem bei Insulinmangel, Dehydrierung, Fasten, schwerer Erkrankung, Operationen und Alkoholmissbrauch [25]. Häufige Nebenwirkungen sind Pilzinfektionen und Harnwegsinfektionen. Siehe Dapagliflozin und Empagliflozin.

RAAS-Blockade und ARNI bei systolischer Herzinsuffizienz

ARB sind eine Alternative für Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz, die ACE-Hemmer wegen Husten nicht vertragen. Ein früheres Angioödem oder hereditäres Angioödem gilt als Kontraindikation für ACE-Hemmer. ARNI, die Kombination aus Sacubitril und Valsartan, gehört zur Standardtherapie der HFrEF, und die ESC 2024 gibt an, dass ARNI die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität bei Herzinsuffizienz verringern, möglicherweise teilweise durch eine stärkere Blutdrucksenkung als Enalapril [1]. Hypotonie tritt unter dem Arzneimittel etwas häufiger auf. Siehe Sacubitril/Valsartan.

Hypertonie in der Schwangerschaft

Hypertonie in der Schwangerschaft ist definiert als systolischer Blutdruck ≥140 mmHg oder diastolischer ≥90 mmHg bei wiederholten Messungen [1]. Die ESC 2024 empfiehlt eine medikamentöse Therapie bei bestätigtem Praxisblutdruck ≥140/90 mmHg sowohl bei chronischer Hypertonie als auch bei Gestationshypertonie (Klasse I), mit dem Ziel, den Blutdruck unter 140/90 mmHg zu senken, aber diastolisch nicht unter 80 mmHg [1]. In der CHAP-Studie verringerte die Behandlung einer milden chronischen Hypertonie (Ziel <140/90 mmHg) den kombinierten Endpunkt aus Präeklampsie mit Schweregradkriterien, medizinisch indizierter Frühgeburt vor der 35. Schwangerschaftswoche, vorzeitiger Plazentalösung sowie fetalem oder neonatalem Tod (30,2 % gegenüber 37,0 %; Risk Ratio (RR) 0,82) ohne erhöhten Anteil von für das Gestationsalter zu kleinen Kindern [14]. Ältere Schwellenwerte von 150/100 mmHg für den Beginn einer Erhaltungstherapie beruhen nicht auf dieser Evidenz; die lokalen Handlungsempfehlungen und die Routinen der Schwangerenvorsorge sind zu beachten. Das Management von Gestationshypertonie und Präeklampsie wird in Gestationshypertonie und Präeklampsie beschrieben.

ACE-Hemmer und ARB werden in der Schwangerschaft wegen fetaler und neonataler Schäden nicht empfohlen [1] und sind im zweiten und dritten Trimester kontraindiziert [21]. Erstlinienalternativen sind Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (vorzugsweise Nifedipin retard), Labetalol und Methyldopa (Klasse I) [1]. Metoprolol und Bisoprolol gelten ebenfalls als sicher, Atenolol sollte jedoch vermieden werden. Betablocker und Kalziumantagonisten verhindern eine schwere Hypertonie besser als Methyldopa, das wiederum mit postpartaler Depression in Verbindung gebracht wurde [1]. Für Thiazide liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor, während Furosemid nicht kontraindiziert ist [1].

Nach der Entbindung ist der Blutdruck in der ersten Woche oft hoch. Die ESC empfiehlt eine Blutdruckmessung innerhalb von sechs Stunden nach der Entbindung und, wenn möglich, täglich während mindestens einer Woche nach der Entlassung sowie Kontrollen von Blutdruck, Urin und kardiovaskulärem Risiko nach 6–12 Wochen, 6 und 12 Monaten und danach jährlich [1]. Wie lange und mit welchem Arzneimittel die Behandlung nach der Entbindung fortgesetzt wird, richtet sich nach der lokalen Handlungsempfehlung. Alle Blutdruckmedikamente gehen in die Muttermilch über, die meisten jedoch in sehr niedrigen Konzentrationen; Propranolol, Atenolol, Acebutolol und Nifedipin sind Ausnahmen [1]. NICE gibt an, dass ACE-Hemmer und ARB während der Stillzeit nicht angewendet werden sollen, sofern nicht unbedingt notwendig [3].

Ältere und gebrechliche Patienten

Die ESC 2024 empfiehlt, Personen unter 85 Jahren, die nicht mäßig bis schwer gebrechlich sind, wie jüngere zu behandeln, sofern die Behandlung toleriert wird (Klasse I). Die Behandlung kann auch nach dem 85. Lebensjahr lebenslang fortgesetzt werden, wenn sie toleriert wird [1]. Medikamente sollten erst bei einem Blutdruck ≥140/90 mmHg erwogen werden bei Patienten, die 85 Jahre oder älter sind, eine mäßige bis schwere Gebrechlichkeit, eine begrenzte Lebenserwartung (<3 Jahre) oder eine symptomatische orthostatische Hypotonie haben (Klasse IIa) [1].

Bei Therapiebeginn sollten bei diesen Patienten ein langwirksamer Dihydropyridin-Kalziumantagonist oder ein RAAS-Hemmer erwogen werden, danach bei Bedarf ein niedrig dosiertes Diuretikum, falls toleriert, aber möglichst keine Betablocker oder Alphablocker ohne zwingende Indikation (Klasse IIa) [1]. Thiazide werden bei Gicht, orthostatischer Hypotonie und Miktionsbeschwerden vermieden. Die Anfangsdosis ist niedrig, und vom Beginn mit Kombinationspräparaten wird abgeraten, wenn der Blutdruck nicht sehr hoch ist. Alphablocker wie Doxazosin neigen besonders zu Orthostase. Wenn der Blutdruck bei zunehmender Gebrechlichkeit sinkt, können blutdrucksenkende und andere den Blutdruck beeinflussende Arzneimittel (Sedativa, prostataspezifische Alphablocker) reduziert werden. NICE gibt ab 80 Jahren ein klinisches Ziel unter 150/90 mmHg an, mit klinischer Beurteilung bei Gebrechlichkeit und Multimorbidität [3]. Siehe Gebrechlichkeit, Sturzrisiko und Polypharmazie und Arzneimitteltherapie bei gebrechlichen älteren Menschen.

Bei gleichzeitiger Lithiumtherapie erfordern ACE-Hemmer, ARB, Thiazid- und Schleifendiuretika besondere Vorsicht, da sie die Lithiumkonzentration erhöhen können. Es sollte eine alternative Therapie erwogen oder das Serum-Lithium bei Dosisänderungen kontrolliert werden [19,21,23].

Perioperatives Management

Bei nicht-kardialer Chirurgie sollten große Blutdruckschwankungen vermieden werden, und es gibt keine ausreichende Grundlage für besondere perioperative Blutdruckziele [1]. Der Umgang mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln unterscheidet sich zwischen den Klassen.

Therapieresistente Hypertonie und alternative Arzneimittelklassen

Definition und Abklärung

Therapieresistente Hypertonie ist definiert als Blutdruck über dem Ziel trotz mindestens dreier blutdrucksenkender Arzneimittel unterschiedlicher Klassen in maximal tolerierten Dosen, darunter ein Diuretikum, was durch Heim- oder ambulante Messung bestätigt werden muss [1]. Bei eGFR <30 ml/min/1,73 m² ist ein adäquat aufdosiertes Schleifendiuretikum erforderlich, damit die Definition gilt. NICE definiert den Zustand als unkontrollierten Blutdruck unter optimalen tolerierten Dosen von RAAS-Hemmer, Kalziumantagonist und thiazidartigem Diuretikum und verlangt vor dem nächsten Schritt eine Bestätigung durch ambulante Messung oder Heimmessung, die Beurteilung einer orthostatischen Hypotonie und ein Gespräch über die Adhärenz [3].

Eine Pseudoresistenz muss ausgeschlossen werden. Ursachen sind mangelnde Adhärenz, Weißkitteleffekt, falsche Messmethode, verkalkte Oberarmarterie, ärztliche Trägheit mit zu niedrigen Dosen oder ungeeigneten Kombinationen sowie hoher Salzkonsum, Alkohol, Adipositas und Inaktivität. Die Abklärung umfasst, wenn Ressourcen vorhanden sind, eine objektive Beurteilung der Adhärenz. Sekundäre Hypertonie ist häufig; die Endocrine Society schlägt vor, alle Personen mit Hypertonie mit dem Aldosteron-Renin-Quotienten auf primären Aldosteronismus zu screenen [5]. Weitere Ursachen sind Schlafapnoe (siehe obstruktive Schlafapnoe), Nierenarterienstenose und Phäochromozytom. Eine Überweisung an ein Hypertoniezentrum sollte erwogen werden (Klasse IIa) [1].

Stufenweise Arzneimitteleskalation

Bei weiterhin unkontrolliertem Blutdruck trotz dreier Arzneimittel ist eine strukturierte Neubewertung erforderlich. Ausgangspunkt ist, dass die Kombination einen RAAS-Hemmer, einen Kalziumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ und ein Thiazid oder thiazidartiges Diuretikum enthält, wenn möglich als Fixkombination. Spironolacton ist der etablierte Zusatz. In PATHWAY-2 (285 Patienten mit therapieresistenter Hypertonie) senkte Spironolacton 25–50 mg den Heimblutdruck um 8,7 mmHg mehr als Placebo und um 4,3 mmHg mehr als der Mittelwert von Doxazosin und Bisoprolol und war beiden jeweils überlegen [11]. Die Behandlung erfordert eine Kontrolle von Serum-Kreatinin und Serum-Kalium früh nach Beginn und danach, bis die Werte stabil sind.

Wenn Spironolacton keine ausreichende Wirkung hat oder nicht vertragen wird, sollten Eplerenon (50–200 mg, oft zweimal täglich) oder ein Betablocker erwogen werden, danach Alphablocker, zentral wirksame Arzneimittel, Hydralazin oder ein kaliumsparendes Diuretikum [1]. Für Amilorid und Clonidin gibt es Daten, die für eine mit Spironolacton vergleichbare Wirkung sprechen, aber Outcome-Studien fehlen.

Zentral wirksame Arzneimittel und direkte Vasodilatatoren

Clonidin ist ein zentral wirksamer α2-adrenerger Agonist, der die Sympathikusaktivität verringert. Sedierung ist eine wichtige dosisabhängige Nebenwirkung. Vorsicht ist bei ausgeprägter Niereninsuffizienz und niedriger Herzfrequenz geboten. Die Behandlung soll nicht abrupt beendet werden, da eine Rebound-Hypertonie auftreten kann.

Hydralazin dilatiert periphere Widerstandsgefäße und kann erwogen werden, wenn etablierte Kombinationen nicht ausreichen oder nicht vertragen werden. Eine Reflextachykardie kann die Anwendung begrenzen. Dihydralazin ist eine nahe verwandte intravenöse Alternative für akute Situationen, sollte aber nicht als routinemäßige Erhaltungstherapie bei therapieresistenter Hypertonie betrachtet werden. Auch die Nitroprussid-Infusion ist für die akute Behandlung eines stark erhöhten Blutdrucks vorgesehen und erfordert ein überwachtes Behandlungsumfeld.

Renale Denervation

Die kathetergestützte renale Denervation kann (Klasse IIb) bei ausgewählten Patienten erwogen werden, deren Blutdruck trotz einer Kombination aus drei blutdrucksenkenden Arzneimitteln unkontrolliert bleibt [1]. Der Eingriff sollte in einem Zentrum mit mittlerem bis hohem Behandlungsvolumen durchgeführt werden und folgende Schritte voraussetzen:

• multidisziplinäre Beurteilung
• gemeinsame Besprechung von erwartetem Nutzen und Risiko
• Bestätigung, dass der Patient nach Aufklärung den Eingriff bevorzugt

Die Empfehlung ist schwächer als die für die fortgesetzte pharmakologische Optimierung, und die renale Denervation ist daher kein routinemäßiger nächster Schritt für alle Patienten.

Neue Therapie mit Endothelinrezeptor-Antagonismus

Aprocitentan ist ein dualer Antagonist der Endothelinrezeptoren A und B und wurde als Zusatz zu einer standardisierten Therapie mit drei antihypertensiven Arzneimitteln, einschließlich eines Diuretikums, untersucht. Nach vier Wochen betrug die placebokorrigierte Senkung des systolischen Praxisblutdrucks 3,8 bzw. 3,7 mmHg mit 12,5 und 25 mg täglich, und die entsprechende Senkung des systolischen 24-Stunden-Blutdrucks betrug 4,2 bzw. 5,9 mmHg. Der Effekt hielt nach 40 Wochen an: Als die Behandlung danach auf Placebo umgestellt wurde, stieg der Praxisblutdruck um 5,8 mmHg im Vergleich zu fortgesetztem Aprocitentan [15].

Leichte bis mäßige Ödeme oder Flüssigkeitsretention traten in den ersten vier Wochen bei 9 bzw. 18 % der Behandelten auf und können die Anwendung begrenzen [15]. Die ESC 2024 rechnet Aprocitentan, Aldosteronsynthase-Hemmer und Angiotensinogen-hemmende RNA-Therapeutika zu den Behandlungen, die auf Outcome-Studien warten, bevor sie routinemäßig empfohlen werden können [1].

Zu vermeidende Kombinationen

Arzneimittelinduzierte Hypertonie

Wenn der Blutdruck schwer kontrollierbar ist, sollte die Medikamentenliste durchgegangen werden, einschließlich rezeptfreier Präparate und Nahrungsergänzungsmittel.

Verlaufskontrolle und Adhärenz

Nach Therapiebeginn wird der Patient im Abstand von 1–3 Monaten gesehen, bis der Blutdruck kontrolliert ist, vorzugsweise innerhalb von drei Monaten, danach mindestens jährlich [1]. NICE empfiehlt eine jährliche Überprüfung von Blutdruck, Symptomen, Arzneimitteln und Lebensstil [3]. Die Selbstmessung des Blutdrucks zu Hause wird für eine bessere Blutdruckkontrolle empfohlen (Klasse I) [1], und der Patient sollte angeleitet werden, ein validiertes Gerät zu verwenden.

Schlechte Adhärenz ist eine häufige Ursache für unkontrollierten Blutdruck und liegt in einigen Studien bei jungen Erwachsenen unter 50 % [1]. Die Adhärenz kann verbessert werden durch eine Fixkombination in einer Tablette, einen für den Patienten passenden Einnahmezeitpunkt, motivierende Gesprächsführung (Klasse IIa), informierte Gespräche über Nutzen und Risiken sowie teambasierte Versorgung [1]. Vor einer Therapieeskalation sollte immer nach der Adhärenz gefragt werden [3]. Bei Unsicherheit kann ein Medikamentennachweis in Blut oder Urin erwogen werden.

Lebensstilmaßnahmen werden parallel fortgesetzt: Natriumrestriktion auf etwa 2 g pro Tag (etwa 5 g Salz), mindestens 150 Minuten mäßige körperliche Aktivität pro Woche, begrenzter Alkoholkonsum (unter 100 g reinen Alkohols pro Woche), Gewichtskontrolle, gesunde Ernährung und Rauchstopp [1]. Die medikamentöse Therapie kann in einigen Fällen reduziert werden, wenn die Lebensstiländerungen wirken. Siehe Hypertonie, Verlaufskontrolle.

Häufige Fragen

Mit welchem Blutdruckmedikament sollte man beginnen?

Für die meisten Patienten mit bestätigter Hypertonie (≥140/90 mmHg) wird empfohlen, mit zwei Arzneimitteln in niedriger Dosis zu beginnen, vorzugsweise in einer Tablette: ein ACE-Hemmer oder ARB zusammen mit einem Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (zum Beispiel Amlodipin) oder einem Thiaziddiuretikum [1]. Ausnahmen sind Personen, die 85 Jahre oder älter, gebrechlich sind oder eine orthostatische Hypotonie haben; sie beginnen mit einem Arzneimittel in niedriger Dosis.

Wie schnell sollte der Blutdruck kontrolliert sein?

Die ESC empfiehlt, den Zielblutdruck innerhalb von drei Monaten zu erreichen, mit Wiedervorstellung alle 1–3 Monate, bis er erreicht ist [1]. Ein nach drei Monaten unkontrollierter Blutdruck ist ein Grund, zum nächsten Schritt überzugehen, statt abzuwarten.

Was tun, wenn ein ACE-Hemmer Husten verursacht?

Trockener Husten ist eine häufige Nebenwirkung (4,2 % mit Ramipril in ONTARGET) [12]. Auf einen ARB wechseln, der keinen Husten verursacht. Bei Angioödem soll der ACE-Hemmer dauerhaft abgesetzt werden, und danach kann ein ARB mit Beobachtung angewendet werden [16].

Wann wird Spironolacton eingesetzt, und welche Laborwerte sind nötig?

Spironolacton wird als viertes Arzneimittel bei Blutdruck über dem Ziel trotz maximal tolerierter Dreifachtherapie und gesicherter Adhärenz eingesetzt. Das Kalium soll bei Beginn ≤4,5 mmol/L und die eGFR ≥30 ml/min/1,73 m² betragen, und Kalium und Kreatinin werden früh (innerhalb eines Monats) und danach wiederholt kontrolliert [1,3].

Spielt es eine Rolle, ob Blutdruckmedikamente morgens oder abends eingenommen werden?

Nein, es gibt keine Outcome-Daten, die einen Vorteil einer bestimmten Tageszeit zeigen. Das Arzneimittel sollte zu der Zeit eingenommen werden, die dem Patienten am besten passt, damit es zur Gewohnheit wird [1]. Diuretika werden jedoch zweckmäßig morgens eingenommen, um nächtliche Diurese zu vermeiden [23].

Quellen

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2. Jones DW et al. 2025 AHA/ACC/AANP/AAPA/ABC/ACCP/ACPM/AGS/AMA/ASPC/NMA/PCNA/SGIM Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation and Management of High Blood Pressure in Adults. Circulation 2025. PMID: 40811497
3. National Institute for Health and Care Excellence. Hypertension in adults: diagnosis and management (NG136). Publicerad 2019, senast uppdaterad 26 februari 2026. https://www.nice.org.uk/guidance/ng136
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9. Ishani A et al. Chlorthalidone vs. hydrochlorothiazide for hypertension-cardiovascular events. N Engl J Med 2022. PMID: 36516076
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